Endoglin
Arka Plan
endoglin (gen sembolü: ENG), hücresel sinyalleşmede, özellikle de dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) süperailesi yolunda kritik bir rol oynayan bir transmembran glikoproteindir. Çeşitli fizyolojik süreçlerde, özellikle de vasküler sistemle ilgili olanlarda yer alması, onu önemli bir araştırma konusu haline getirmektedir.
Biyolojik Temel
endoglin vasküler düz kas hücreleri, renal mezangiyal hücreler ve trombositler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde eksprese edilir.[1] Ayrıca, TGF-β ligandları için bir ko-reseptör olarak görev yaptığı endotel hücrelerinde belirgin bir şekilde eksprese edilir. Bu etkileşim, anjiyogenezin—yeni kan damarlarının oluşumu—düzenlenmesinin yanı sıra vasküler bütünlüğün ve kardiyovasküler gelişimin sürdürülmesi için de hayati öneme sahiptir. Araştırmalar, endoglin'in trombosit biyolojisinde rol oynadığını ve spesifik genetik varyasyonların trombosit agregasyonu fenotipleriyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Örneğin, endoglin genindeki bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP), epinefrin kaynaklı trombosit agregasyonu ile ve nominal olarak ADP kaynaklı ve kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu ile ilişkili bulunmuştur.[1]
Klinik Önemi
Endoglin'in biyolojik işlevleri doğrudan klinik öneme sahiptir. ENG genindeki genetik mutasyonlar, anormal kan damarı gelişimi ile karakterize, tekrarlayan burun kanamaları, gastrointestinal kanama ve akciğer, karaciğer ve beyin gibi organlarda arteriyovenöz malformasyonlara yol açan, dominant bir genetik bozukluk olan Herediter Hemorajik Telanjiektazi tip 1 (HHT1)'in başlıca nedenidir. HHT1 dışında, değişmiş endoglin ekspresyonu ve işlevi, preeklampsi, bazı kanserler ve çeşitli kardiyovasküler hastalıklar dahil olmak üzere bir dizi başka durumda rol oynamaktadır. Endoglin SNP'leri ile trombosit agregasyonu arasında gözlemlenen ilişkiler, trombotik bozukluklarda potansiyel bir rol düşündürmekte ve daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.[1]
Sosyal Önem
Endoglin'in rolünü anlamak, vasküler sistemi etkileyen hastalıklar için hedefe yönelik tedaviler ve tanı araçları geliştirmek açısından hayati önem taşımaktadır. HHT1 gibi durumlardaki dahil oluşu, genetik araştırmaların nadir hastalıkların altta yatan nedenlerini belirlemede ve hasta bakımını yönlendirmede oynadığı önemi vurgulamaktadır. Ayrıca, trombosit agregasyonu gibi yaygın özelliklerle olan ilişkileri, kardiyovasküler sağlık ve hastalık riski hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunarak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına potansiyel olarak yardımcı olabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Potansiyel olarak endoglin'i içerenler de dahil olmak üzere genetik ilişkilendirmelerin yorumlanabilirliği, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)'na özgü birçok metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Örneğin, birçok çalışma, fenotipik varyasyonun küçük bir bölümünü açıklayan genetik etkileri saptamak için sınırlı istatistiksel güçle yürütülür ve çoğu zaman ince, ancak kümülatif olarak önemli etkilere sahip çok sayıda yaygın varyantı gözden kaçırır.[2] Dahası, etki büyüklüklerini öncelikli olarak replikasyon aşamalarından tahmin etme uygulaması, gerçek genetik etkilerin abartılmasına yol açabilir; bu, Winner's Curse olarak bilinen bir fenomendir ve bildirilen büyüklüklerin dikkatli yorumlanmasını gerektirir.[3] Önceki GWAS'larda önemli bir kısıtlama, genetik varyasyonun eksik kapsamıydı; zira çalışmalar genellikle mevcut SNP'lerin bir alt kümesini kullanır, test kısıtlamaları nedeniyle nedensel varyantları veya endoglin gibi tüm genleri potansiyel olarak gözden kaçırırdı.[1] Bu kısmi kapsam, aynı zamanda aday genlerin kapsamlı çalışmasını ve daha önce bildirilen bulguların replikasyonunu da engellemektedir.[1] Ek olarak, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemine güvenmek, faydalı olmakla birlikte, istatistiksel gücü bir miktar azaltabilen veya analizlere gürültü katabilen küçük bir hata yüzdesi ortaya çıkarır.[3] Genetik analizlerdeki additif kalıtım modelinin yaygın varsayımı, fenotip varyabilitesine katkıda bulunan karmaşık non-additif genetik etkileri de gözden kaçırabilir.[4]
Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik
Fenotip ölçümündeki zorluklar ve bulguların genellenebilirliği, genetik etkileri anlamak için ek sınırlamalar oluşturmaktadır. Ekokardiyografik özellikler gibi fenotipler, uzun süreleri (örn. yirmi yıl) kapsayan ve farklı ekipmanlar içeren birden fazla incelemede ortalaması alındığında, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[2] Ölçümdeki bu değişkenlik, gerçek genetik mimariyi ve gelişmeyle olan dinamik etkileşimini gizleyebilir. Dahası, yalnızca cinsiyet-havuzlu analizler yapan çalışma tasarımları, erkeklere veya kadınlara özgü olan genetik ilişkilendirmeleri tespit edemeyebilir ve cinsiyete bağlı genetik mekanizmaların eksik anlaşılmasına yol açabilir.[1] Araştırma bulgularının daha geniş uygulanabilirliği için kritik bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının kısıtlı soy kökenidir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, tarihsel olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır; bu da keşiflerinin diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[2] Temel bileşen analizi veya genomik kontrol gibi yöntemlerle popülasyon stratifikasyonunu düzeltmek için çabalar gösterilse de, bu temel demografik yanlılık, genetik varyantların ve etkilerinin farklı popülasyonlar arasında doğrudan aktarılabilir olmayabileceği anlamına gelir.[5] Ayrıca, birçok GWAS'ta nadir varyantların (örn. minör allel frekansı %1'den az olanlar) dışlanması, bu potansiyel olarak etkili varyantların fenotiplere olan katkısının büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelir.[6]
Ele Alınmamış Karıştırıcı Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Ele alınmamış karıştırıcı faktörler ve genetik etkilerin karmaşık doğası nedeniyle önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Önemli bir sınırlama, genetik varyantların belirli çevresel bağlamlarda etkilerini nasıl gösterdiğini anlamak için kritik öneme sahip olan gen-çevre (GxE) etkileşimlerine yönelik araştırmaların tipik olarak bulunmamasıdır.[2] Örneğin, bir genin bir özellik üzerindeki etkisi diyet alımı gibi faktörler tarafından modüle edilebilir ve bu tür analizler olmadan, genetik etiyolojinin kapsamlı bir resmi elde edilemez kalır.[2] Ek olarak, istatistiksel modellerdeki çeşitli kovaryatlara yapılan ayarlama, gerekli olmakla birlikte, tam da bu kovaryatlar aracılığıyla aracılık edilen genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir, bu da genetik etkilerin küçümsenmesine veya yanlış yorumlanmasına yol açar.[1] Sonuç olarak, GWAS'ta tanımlanan, endoglin ile ilişkili olabilecekler de dahil olmak üzere birçok ilişkilendirme, daha ileri titiz testler ve bağımsız kohortlarda replikasyon gerektiren hipotezler olarak kabul edilmelidir.[1] Küçük etkiler için yetersiz güç, eksik varyant kapsamı ve incelenmemiş GxE etkileşimleri de dahil olmak üzere bu sınırlamaların kümülatif etkisi, birçok karmaşık özellik için "eksik kalıtım"ı açıklama zorluğuna katkıda bulunmaktadır.
Varyantlar
Burada tartışılan genetik varyantlar, kan grubu tayininden metabolik düzenlemeye, hücresel sinyalizasyona ve vasküler sağlığa kadar çeşitli fonksiyonel etkileri içerir ve endotel fonksiyonu ve anjiyogenezde anahtar bir protein olan endoglin ile ilgili yollarla sıklıkla kesişir. ENG geni tarafından kodlanan endoglin, kan damarı gelişimi, yeniden şekillenmesi ve vasküler bütünlüğün korunması için kritik olan transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) süperailesi için bir ko-reseptör görevi görür. Bu süreçlerde yer alan genlerin içinde veya yakınındaki varyantlar, fonksiyonlarını hafifçe veya önemli ölçüde değiştirebilir ve hastalık yatkınlığı ile fizyolojik özelliklerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunur.
Vasküler ve metabolik düzenlemede doğrudan yer alan ENG, PLAUR ve MME gibi genlerdeki varyantlar, fizyolojik dengeyi korumada önemli roller oynar. ENG geni tarafından kodlanan endoglin, anjiyogenez ve vasküler homeostazi için temel olan TGF-β sinyal yolunun kritik bir bileşenidir. ENG geni içindeki rs1800956, rs41356253 ve rs76001241 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), ekspresyonunu veya proteinin TGF-β sinyalini modüle etme yeteneğini etkileyebilir, böylece vasküler gelişim ve onarımın yanı sıra kalıtsal hemorajik telenjiektazi gibi hastalıkların ilerlemesini de etkiler. Ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörünü kodlayan PLAUR geni, hücre göçü, doku yeniden şekillenmesi ve fibrinoliz için temel bir süreç olan hücre yüzeyi proteolizinde yer alır ve bu da rs4760 gibi varyantları vasküler inflamasyon ve onarım mekanizmalarıyla ilgili hale getirir. Benzer şekilde, MME geni natriüretik peptidler de dahil olmak üzere çeşitli peptitleri parçalayan bir enzim olan neprilisin kodlar, böylece kan basıncı düzenlemesini ve vasküler tonusu etkiler; burada rs61762319 gibi bir varyant enzimatik aktivitesini değiştirebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, kardiyovasküler ve metabolik sağlığı yansıtan çok çeşitli biyobelirteç özellikleriyle ilişkili lokusları belirlemeyi amaçlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) rutin olarak araştırılır.[7] Bu çalışmalar, lipit konsantrasyonları ve koroner arter hastalığı riski ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin genetik temellerini ortaya çıkarmayı amaçlar.[3] İnsan kan gruplarını belirleyen ABO geni, kardiyovasküler sonuçlar da dahil olmak üzere sağlık için geniş kapsamlı çıkarımları olan başka bir kritik lokustur. rs779860630, rs8176741 ve rs8176722 gibi varyantlar, A, B ve O kan antijenlerini belirleyen glikoziltransferaz enzimlerini derinden etkiler; bu antijenler sadece kırmızı kan hücrelerinde değil, aynı zamanda endotel yüzeylerinde ve diğer dokularda da bulunur. Bu antijenik farklılıklar, venöz tromboembolizm ve bazı kanserler de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yatkınlığı etkileyebilir ve endoglinin vasküler sağlıkta rolüyle ilgili sistemik biyoloji üzerindeki daha geniş bir etkiyi vurgular. O kan grubunu etkileyenler gibi spesifik ABO gen bölgelerinin ve ilişkili polimorfizmlerin belirlenmesi, insan genetik varyasyonundaki önemini vurgular.[8] Ek olarak, LCN1P1 ve ABO arasında yer alan rs138683771 gibi intergenik varyantlar veya ST3GAL4 ile KIRREL3 yakınındaki rs34434834, yakındaki genlerin ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir. ST3GAL4, glikozilasyonda yer alan bir siyaliltransferazı kodlar; bu süreç hücre-hücre tanıma ve sinyalizasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak ABO yolları ile etkileşime girer ve endotel hücre davranışını etkilerken, KIRREL3 vasküler bütünlüğün temel bir yönü olan hücre adezyonunda rol oynar. Bu genetik varyasyonlar, dislipidemi ve diğer ilişkili durumların poligenik doğasına katkıda bulunur.[4] Diğer varyantlar, genel fizyolojik sağlık ve potansiyel olarak vasküler biyoloji ile dolaylı olarak bağlantılı olan çeşitli hücresel fonksiyonlara sahip genleri ve intergenik bölgeleri kapsar. rs183853102 gibi varyantlara sahip SURF1 geni, mitokondriyal elektron taşıma zincirinde anahtar bir enzim olan sitokrom c oksidazın montajı için esastır. Mitokondriyal fonksiyonun bozulması, artan oksidatif stres ve enerji açıklarına yol açabilir; bu da endotel hücrelerini ve vasküler sağlığı koruma yeteneklerini olumsuz etkiler, böylece endoglin aracılı süreçleri dolaylı olarak etkiler. STXBP1 genindeki rs76142582, rs72769820 ve rs7036307 gibi varyantlar, öncelikli olarak sinir sisteminde sinaptik vezikül ekzositozu ve nörotransmitter salınımı için kritik olan bir geni etkiler. Endoglin ile doğrudan bağlantısı daha az açık olsa da, temel hücresel salgı mekanizmaları daha geniş sistemik etkilere sahip olabilir. RPL7AP64 ve ASGR1 arasındaki rs186021206 gibi intergenik varyantlar veya OBP2B ve LCN1P1 arasındaki rs140728646, sıklıkla bitişik genlerin ekspresyonunu etkileyebilen düzenleyici bölgelerde bulunur. Örneğin, ASGR1 (asialoglikoprotein reseptör 1), karaciğer fonksiyonu ve sistemik metabolizma için hayati bir süreç olan glikoproteinlerin hepatik klirensinde yer alır; bunlar kardiyovasküler sağlıkla içsel olarak bağlantılıdır. Hemostatik faktörlere ve hematolojik fenotiplere odaklananlar da dahil olmak üzere bu tür geniş genetik analizler, insan özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgular.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4760 | PLAUR | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes leukocyte quantity neutrophil count, eosinophil count granulocyte count |
| rs183853102 | SURF1 | GDNF family receptor alpha-like measurement level of pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 in blood level of mucin-2 in blood level of cell surface glycoprotein MUC18 in blood kin of IRRE-like protein 2 measurement |
| rs779860630 rs8176741 rs8176722 |
ABO | interleukin-6 receptor subunit beta amount insulin-like growth factor 1 receptor amount kremen protein 1 measurement ephrin-B2 measurement hepatocyte growth factor receptor amount |
| rs34434834 | ST3GAL4, KIRREL3 | angiotensin-converting enzyme measurement intercellular adhesion molecule 1 measurement angiopoietin-2 measurement level of tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 in blood von Willebrand factor quality, coronary artery disease |
| rs186021206 | RPL7AP64 - ASGR1 | ST2 protein measurement alkaline phosphatase measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs140728646 | OBP2B - LCN1P1 | angiopoietin-1 receptor measurement protein HEG homolog 1 measurement level of pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 in blood kin of IRRE-like protein 2 measurement chymotrypsin-C measurement |
| rs138683771 | LCN1P1 - ABO | level of pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 in blood level of mucin-2 in blood level of cadherin-17 in blood serum level of ephrin type-A receptor 4 in blood serum endoglin measurement |
| rs61762319 | MME | systolic blood pressure testosterone measurement level of neprilysin in blood blood protein amount Alzheimer disease |
| rs76142582 rs72769820 rs7036307 |
STXBP1 | endoglin measurement |
| rs1800956 rs41356253 rs76001241 |
ENG | endoglin measurement |
Klinik Belirtiler ve İlişkili Hücre Tipleri
Endoglin (ENG), aynı zamanda CD105 olarak da bilinir, vasküler düz kas hücreleri, renal mezangiyal hücreler ve trombositler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde ifade edilir.[1] Trombosit biyolojisindeki rolü, ENG ile ilişkili değişikliklerin trombosit fonksiyonundaki değişiklikler olarak ortaya çıkabileceği hemostatik süreçlerde bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[1] Özellikle, bu durum, kan pıhtısı oluşumu için hayati öneme sahip olan trombositlerin agregasyon yeteneklerini etkileyebilir. Bu sunumlar, potansiyel olarak etkilenen biyolojik yollar hakkında ayrıntılı bilgiler sağlayabilecek ara fenotipleri temsil etmektedir.[9]
Trombosit Fonksiyonu ve Biyobelirteçlerin Değerlendirilmesi
Endoglin ile ilişkili fenotipleri değerlendirmek için ana yöntem, trombosit agregasyonunu ölçmeyi içerir.[1] Bu, epinefrin (Epi), adenozin difosfat (ADP) ve kollajen gibi çeşitli indükleyiciler kullanılarak niceliksel olarak belirlenebilir.[1] Çalışmalar, Epi ile indüklenmiş trombosit agregasyonu ile anlamlı ilişkiler, sırasıyla ADP ile indüklenmiş ve kollajen ile indüklenmiş agregasyon için ise nominal veya sınırda nominal anlamlılık göstermiştir.[1] Bu agregasyon fenotipleri, karıştırıcı faktörleri hesaba katmak amacıyla, örneğin döngü 5 gibi belirli muayene döngülerinde alınan ölçümlerden elde edilen çok değişkenli ayarlanmış artıklar olarak tipik olarak analiz edilir.[1] Tanı araçları, genetik varyantlar ile bu sürekli ölçekli fenotipler arasındaki ilişkileri belirlemek için aditif aile tabanlı ilişkilendirme testleri (FBAT) ve genel tahmin denklemleri ile doğrusal regresyon modelleri (GEE) gibi istatistiksel analizleri içerir.[2] Bu testlerden elde edilen P-değerleri, daha düşük p-değerleri daha yüksek istatistiksel anlamlılığı göstererek, ilişki gücünü niceliksel olarak belirler.[1] Protein seviyeleri için bu kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler), hastalık mekanizmalarını anlamak için objektif ölçütler sunar.[8]
Klinik Görünümde Değişkenlik ve Tanısal Çıkarımlar
Endoglin ile ilişkili klinik görünüm ve ölçüm değerleri, yaş ve cinsiyet gibi faktörlerden etkilenen bir değişkenlik gösterebilir; zira fenotipler analizlerde bu kovaryatlara göre sıklıkla ayarlanır.[1] Bu ayarlama, bu demografik faktörlerden bağımsız genetik etkileri ayırt etmeye yardımcı olmakta, trombosit fonksiyonunda veya ENG ekspresyonunda potansiyel bireyler arası ve yaşa veya cinsiyete bağlı farklılıklar düşündürmektedir.[1] Bu tür fenotipik çeşitlilik, endoglin'in etkisinin tüm spektrumunu anlamadaki karmaşıklığı vurgulamaktadır. Tanısal bir bakış açısından, endoglin ile ilişkili varyantlar ve trombosit agregasyonu ile tanımlanan ilişkiler, şu anda bağımsız kohortlarda daha fazla doğrulanması gereken hipotezler olarak kabul edilmektedir.[1] Bu bulgular daha fazla araştırma için potansiyel biyolojik yolları düşündürse de, bunların klinik karar verme için doğrudan tanısal veya prognostik değeri hala ortaya çıkmakta ve henüz kesinleşmemiştir.[1] Belirli durumlar için klinik korelasyonlarını ve uyarı işaretlerini açıklığa kavuşturmak amacıyla daha fazla araştırma gereklidir.
References
[1] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 79.
[2] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[3] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[4] Kathiresan, Sekar, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[5] Pare, G., et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[6] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-1864.
[7] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[8] Melzer, David, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 4, 2008, p. e1000034.
[9] Gieger, Christian, et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.