Eikosadienoik Asit
Arka Plan
Eikosadienoik asit, 20 karbonlu bir zincir ve iki çift bağ (20:2) ile karakterize edilen çoklu doymamış bir yağ asididir (PUFA). Bir lipid molekülü olarak, insan vücudundaki yağ asidi metabolizmasının karmaşık ağının ayrılmaz bir parçasıdır.
Biyolojik Temel
Eikosadienoik asit gibi yağ asitleri, hücre zarlarının önemli bileşenleri ve çeşitli sinyal moleküllerinin öncülleridir. Bunların biyosentezi ve birbirine dönüşümü, en önemlisi FADS1, FADS2 ve FADS3'ü içeren yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi tarafından kodlanan spesifik enzimler tarafından düzenlenir.[1] Bu desatüraz enzimleri, yağ asidi zincirlerine çift bağ eklemekten sorumludur; bu, esansiyel diyet yağ asitlerinden daha uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri üretmede kritik bir adımdır.[2] FADS gen kümesi içindeki genetik varyasyonlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimiyle ilişkilendirilmiş olup, çeşitli çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini etkilemektedir.[3]
Klinik Önemi
Eikosadienoik asit metabolizmasıyla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere yağ asidi profillerindeki varyasyonlar, insan sağlığıyla olan bağlantıları nedeniyle giderek daha fazla kabul görmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), FADS gen kümesi içinde kandaki çoklu doymamış yağ asitleri seviyeleriyle ilişkili yaygın genetik varyantlar tanımlamıştır.[3] Yağ asidi bileşimi üzerindeki bu genetik etkiler, genel lipid metabolizması ve sonuç olarak dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık gibi durumlarla ilişkili olabilir.[4] Örneğin, FADS gen kümesindeki SNP'ler, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü hem de trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1]
Sosyal Önem
Eikosadienoik asit gibi yağ asidi düzeylerini etkileyen genetik ve metabolik faktörlerin anlaşılması halk sağlığı için önemlidir. Genetik varyantları belirli yağ asidi profilleriyle ilişkilendiren çalışmalardan elde edilen içgörüler, kişiselleştirilmiş beslenme stratejilerine ve metabolik bozukluklar için hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Çoklu doymamış yağ asitlerinin çeşitli fizyolojik süreçlerdeki yaygın rolü ve kardiyovasküler sağlıkla ilişkileri göz önüne alındığında, eikosadienoik asit ve genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, yaşam tarzı veya farmakolojik modülasyona uygun olabilecek yolların aydınlatılmasına yardımcı olmaktadır.
Sınırlamalar
Eikosadienoik asit de dahil olmak üzere karmaşık özelliklere yönelik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini şekillendiren birkaç doğal sınırlamayla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar, çalışma tasarımını, ölçüm doğruluğunu ve genetik ve çevresel etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını kapsar. Bu kısıtlamaları kabul etmek, mevcut bilgiyi bağlamına oturtmak ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Eikosadienoik asit üzerine yapılan çalışmalar, bulguların yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaştı. Birçok araştırma, özellikle erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), orta büyüklükte örneklem boyutlarıyla yürütüldü; bu durum, özellikle kapsamlı çoklu test düzeltmeleri yapıldıktan sonra, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü doğal olarak sınırladı.[5] Bu kısıtlama, özellikle fenotipik varyasyonun %4'ünden azını açıklayan veya 10^-8 gibi katı bir anlamlılık eşiği gerektiren bazı gerçek genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçmış veya hafife alınmış olabileceği, potansiyel yanlış negatiflere ya da anlamlılık düzeyine ulaşan sinyaller için bildirilen etki büyüklüklerinde bir şişmeye yol açabileceği anlamına gelmektedir.[5] Dahası, gözlemlenen bazı orta derecede güçlü ilişkilendirmeler, ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) biyolojik olarak makul görünse bile, yanlış pozitif sonuçları temsil edebilir.[5] Diğer önemli bir kısıtlama, kullanılan SNP dizileri, örneğin 100K SNP çipleri tarafından genetik varyasyonun eksik kapsamından kaynaklanmaktadır; bu çipler, HapMap projesindeki tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini temsil etmektedir.[6] Bu kısmi kapsam, onlarla bağlantı dengesizliğinde olan doğrudan genotiplenmiş SNP'lerin eksikliği nedeniyle belirli genlerin veya nedensel varyantların tamamen gözden kaçmış olabileceği, dolayısıyla aday genlerin kapsamlı incelenmesini ve yeni lokusların keşfini sınırladığı anlamına gelmektedir.[6] Eksik genotipleri tahmin etmek ve farklı belirteç setleri kullanan çalışmalar arasında karşılaştırmaları kolaylaştırmak için impütasyon yöntemleri kullanılmış olsa da, bu yöntemler referans panellerine (örn. HapMap CEU örnekleri) dayanır ve allel başına %1,46 ila %2,14 arasında tahmini bir hata oranı tanıtır; bu durum potansiyel olarak SNP ilişkilendirmelerinin hatalı tahminlerine veya vekil SNP'leri doğru bir şekilde tanımlayamamaya yol açabilir.[7] Ek olarak, birçok analizde aditif kalıtım modelinin benimsenmesi, karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir ve kapsayıcılık için seçilen liberal bir genotipleme çağrı oranı eşiği (örn. %80) ilişkilendirme analizlerine potansiyel olarak daha fazla gürültü katabilir.[1]
Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik
Fenotip ölçümü ve bulguların genellenebilirliği ile ilgili zorluklar da kritik sınırlamalar oluşturmaktadır. Çeşitli çalışmalar, yirmi yıla kadar uzanan birden fazla incelemede fenotipik özelliklerin ortalamasının alınmasını ve farklı ekipman kullanılmasını içermiştir.[5] Regresyon dilüsyon yanlılığını azaltmayı amaçlasa da, bu yaklaşım yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı gen etkilerini maskeler; zira geniş bir yaş aralığında aynı genetik ve çevresel faktörlerin özellikleri tekdüze etkilediğini varsayar, ki bu doğru olmayabilir.[5] Dahası, çoklu test yükünü yönetmek için bazı analizler yalnızca cinsiyetler birleştirilerek yapılmıştır; bu da fenotipleri yalnızca erkeklerde veya kadınlarda etkileyen spesifik genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir.[6] Araştırmanın daha geniş uygulanabilirliği için büyük bir endişe kaynağı, birçok çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmüş olmasıdır.[5] Bu gruplar içinde popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmek için genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak çabalar gösterilmiş olsa da, bulguların diğer etnik gruplara ve soylara genellenebilirliği büyük ölçüde bilinmemektedir.[5] HapMap CEU örneklerine imputasyon ve vekil SNP tanımlaması için güvenilmesi, bir soy grubunda tahmin edilen korelasyonların diğerlerinde görülen paternleri doğru bir şekilde yansıtmayabileceği için bu sınırlamayı daha da vurgulamaktadır.[8] Sonuç olarak, bu çalışmalarda tanımlanan genetik varyantlar, Avrupa dışı popülasyonlarda aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir veya polimorfik bile olmayabilir; bu da bu bulguları doğrulamak ve genişletmek için çeşitli kohortlarda daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Önemli keşiflere rağmen, eikosadienoik asit seviyeleri gibi karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmakta olup, ilişkili lokuslar genellikle toplam fenotipik değişkenliğin yalnızca küçük bir yüzdesini (örn. %6) oluşturmaktadır.[8] Bu "kayıp kalıtım", mevcut GWAS tasarımları tarafından yakalanamayan nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda tanımlanamamış genetik faktörün varlığını vurgulamaktadır. Dahası, tanımlanmış birçok ilişkilendirmenin altında yatan nedensel varyantlar sıklıkla belirsizliğini korumakta olup, bildirilen SNP'ler genellikle allel heterojenitesi olan birden fazla gen barındırabilen daha geniş genomik bölgeler için belirteç görevi görmektedir.[8] Anlamadaki kritik bir boşluk, gen-çevre etkileşimlerine yönelik sınırlı araştırmadır. Genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği ve çevresel faktörlerin potansiyel olarak etkilerini modüle ettiği bilinmektedir.[5] Örneğin, ACE ve AGTR2 gibi genlerin belirli kardiyovasküler özellikler üzerindeki etkisinin diyetle alınan tuz alımına göre değiştiği gösterilmiştir.[5] Mevcut çalışmalarda bu tür etkileşimleri araştıran kapsamlı analizlerin yokluğu, eikosadienoik asit üzerindeki genetik etkilerin tüm yelpazesinin ve ayrıca etkilerin potansiyel popülasyon heterojenitesinin tam olarak anlaşılamamış olabileceği anlamına gelmektedir.[5] Bu eksiklik, hem bireyin genetik yatkınlığını hem de çevresel maruziyetlerini dikkate alan kişiselleştirilmiş önleme veya tedavi stratejileri geliştirme yeteneğini sınırlamaktadır.
Varyantlar
Genetik varyant rs7160151, RPL18P1 ve ATP5MC2P2 psödogenlerini içeren bir genomik bölgede yer almaktadır. Psödogenler, işlevsel genlere benzeyen ancak genellikle kendileri işlevsel protein üretme yeteneğinden yoksun olan kodlamayan DNA dizileridir. Kodlamayan yapılarına rağmen, psödogenleri barındıran genomik bölgeler bazen yakın veya uzak işlevsel genlerin ekspresyonunu veya regülasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak metabolik profiller gibi karmaşık özellikleri etkileyebilir.[9] rs7160151'in kesin rolünü anlamak, varlığının hücresel süreçleri ve metabolik yolları, yağ asidi metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, nasıl etkileyebileceğini göz önünde bulundurmayı gerektirir.
RPL18P1, ribozomal bir proteini kodlayan RPL18 ile ilişkili bir psödogendir. Ribozomal proteinler, protein sentezinden sorumlu hücresel makine olan ribozomların temel bileşenleridir. Protein sentezi temel bir hücresel süreç olduğundan, verimliliğindeki veya regülasyonundaki varyasyonlar, lipit metabolizması için kritik olan enzim ve taşıyıcıların üretimini dolaylı olarak etkileyerek yaygın metabolik sonuçlar doğurabilir.[10] RPL18P1 kendisi işlevsel bir ribozomal protein üretmese de, genomik bağlamı genel hücresel metabolik duruma katkıda bulunan düzenleyici elementler barındırabilir veya epigenetik etkiler gösterebilir ve böylece eikosadienoik asit dahil olmak üzere çeşitli yağ asitlerinin seviyelerini potansiyel olarak etkileyebilir.
Benzer şekilde, ATP5MC2P2, ATP sentazın bir alt birimini kodlayan bir gen olan ATP5MC2 (ATP5F1A veya ATP5A1 olarak da bilinir) ile ilişkili bir psödogendir. ATP sentaz, mitokondride, oksidatif fosforilasyon yoluyla hücrenin birincil enerji para birimi olan adenozin trifosfat (ATP) üretiminden sorumlu kritik bir enzimdir. Verimli enerji üretimi, lipitlerin sentezi, yıkımı ve taşınması dahil olmak üzere tüm hücresel aktiviteler için hayati öneme sahiptir.[11] Bu psödogene yakın konumlanmış rs7160151 gibi bir varyant, enerji metabolizmasının hassas dengesini potansiyel olarak etkileyebilir; bu da eikosadienoik asit gibi yağ asitlerinin mevcudiyetini veya kullanımını modüle ederek, metabolik özelliklerdeki ve genel lipit profillerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.[12]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7160151 | RPL18P1 - ATP5MC2P2 | eicosadienoic acid measurement |
Eikosadienoik Asidin Tanımı ve Adlandırması
Eikosadienoik asit, kimyasal yapısı ile kesin olarak tanımlanır; özellikle 20 karbonlu bir karbon zinciri uzunluğu ve iki çift bağ ile karakterize edilen bir yağ asididir. Bu yapısal özellik, bilimsel gösterimde C20:2 olarak sistematik bir şekilde temsil edilir; burada 'C' karbonu belirtir, '20' zincirdeki toplam karbon atomu sayısını ifade eder ve '2' mevcut çift bağ sayısını gösterir.[2] Bu standardize adlandırma, geniş lipid molekülleri dizisi içinde açık tanımlamayı kolaylaştırır. Ancak, bu çift bağların karbon zinciri boyunca kesin konumu ve farklı yağ asidi yan zincirlerindeki karbon atomlarının spesifik dağılımı, standart metabolomik teknolojileri ile her zaman kesin olarak belirlenemez.[2] Dahası, spesifik metabolit adlarını bireysel kütlelerine eşleme süreci, stereo-kimyasal farklılıklar veya izobarik fragmentler tutarlı bir şekilde ayırt edilemediği için belirsiz olabilir ve potansiyel olarak alternatif atamalara yol açabilir.[2]
Sınıflandırma ve Biyolojik Bağlam
Bir C20:2 yağ asidi olarak eikosadienoik asit, genel lipit kategorisi içinde, özellikle uzun zincirli çoklu doymamış bir yağ asidi olarak sınıflandırılır. Eikosadienoik asit gibi yağ asitleri, hücre zarlarının mimarisi ve işlevi için ayrılmaz bir parça olan fosfolipitler de dahil olmak üzere daha karmaşık lipit yapılarının sentezi için temel bileşenler olarak hizmet eder.[2] Örneğin, glisero-fosfatidilkolinleri (PC) ve glisero-fosfatidiletanolaminleri (PE) kapsayan gliserofosfolipitler, bu tür yağ asidi yan zincirlerini içerebilir ve gliserol kısımlarındaki ester veya eter bağlarının varlığına göre daha da farklılaştırılır.[2] Eikosadienoik asit gibi spesifik yağ asitlerinin serum metabolit profilleri içindeki varlığını ve konsantrasyonunu analiz etmek, metabolik özelliklere ve potansiyel altta yatan biyolojik yollara dair değerli bilgiler sunar.[8]
Ölçüm ve Analitik Hususlar
Araştırma ortamlarında, insan serum metabolit profillerindeki eikosadienoik asit dahil yağ asitlerinin nicel tayini genellikle standart ölçüm protokollerine uyar. Metabolik özelliklerin tutarlı ve karşılaştırılabilir konsantrasyonlarını sağlamak için kan örnekleri rutin olarak bir gece açlık periyodunu takiben toplanır.[8] Yağ asitleri dahil olmak üzere çeşitli lipid bileşenlerinin konsantrasyonları, genellikle enzimatik yöntemler kullanılarak belirlenir ve sıklıkla klinik kimya analizörleri tarafından işlenir.[8] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), gözlemlenen lipid konsantrasyonları, yaş, cinsiyet ve lipid düşürücü tedavi kullanımı gibi potansiyel karıştırıcı faktörler için sıklıkla ayarlanır.[1] Veri bütünlüğünü korumak ve değişkenliği azaltmak için, lipid düşürücü tedavi gören bireyler veya açlık gereksinimlerine uymayanlar bu analizlerden sıklıkla hariç tutulur.[8]
Eikosadienoik Asit: Yapısı ve Metabolizmasına Genel Bakış
C20:2 olarak kısaltılan eikosadienoik asit, iki çift bağ içeren 20 karbonlu bir zincirle karakterize edilen bir yağ asididir.[2] Bir poliansatüre yağ asidi (PUFA) olarak, hücre zarlarının yapısal bütünlüğü ve enerji depolaması dahil olmak üzere çeşitli biyolojik fonksiyonlar için hayati öneme sahip olan daha geniş lipid sınıfı içinde önemli bir bileşendir. Sunulan bağlamda doğrudan metabolik kaderi açıkça detaylandırılmamış olsa da, sınıflandırması, genellikle diğer yağ asitlerinden türetilen veya onlara dönüştürülen karmaşık lipid metabolizması ağına dahil olduğunu ima eder. Eikosadienoik asit gibi uzun zincirli poliansatüre yağ asitleri, vücutta sıklıkla linoleik asit gibi esansiyel yağ asidi öncüllerinden sentezlenir.[2]
Yağ Asidi Biyosentezinin Genetik Düzenlenmesi
Eikosadienoik asit de dahil olmak üzere yağ asitlerinin sentezi ve modifikasyonu, özellikle FADS1 ve FADS2 genlerini içeren yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi olmak üzere genetik mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[3] Bu genler, yağ asidi zincirlerine çift bağların eklenmesi için kritik olan enzimleri kodlar; bu süreç desatürasyon olarak bilinir ve öncüllerinden çeşitli çoklu doymamış yağ asitlerinin üretimi için esastır. FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar ve haplotipeler, fosfolipitlerde bulunan yağ asidi bileşimi ile önemli ölçüde ilişkilidir, [3] C20:2 gibi belirli yağ asitlerinin mevcudiyetini doğrudan etkiler. Ayrıca, bu kümedeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), kardiyovasküler hastalığı olan bireylerde çoklu doymamış yağ asidi seviyeleriyle[4] ve hatta dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir, [13] bu genetik düzenleyicilerin sağlık üzerindeki yaygın etkisini vurgulamaktadır. FADS genlerinin ötesinde, ANGPTL3 ve ANGPTL4 üzerinde etkili olanlar gibi diğer genetik lokuslar[14], [15] veya APOC3.[16] da genel lipid metabolizmasını ve konsantrasyonlarını düzenlemede kritik roller oynar, böylece vücutta bulunan eikosadienoik asit gibi yağ asitlerinin havuzunu dolaylı olarak etkiler.[1]
Hücresel Yollar ve Lipid Homeostazı
Eikosadienoik asit, hücre fonksiyonu ve hayatta kalması için kritik bir denge olan lipid homeostazını sürdüren karmaşık hücresel yollarda yer alır. Anahtar enzimler, örneğin FADS gen kümesi tarafından kodlananlar, sentezi ve dönüşümü için gerekli desatürasyon adımlarını doğrudan katalize ederek fosfolipidler gibi çeşitli karmaşık lipidlerin yağ asidi bileşimini etkiler.[2] Bu yağ asitleri, membran lipid biyosentezinin ayrılmaz bileşenleri olarak hizmet eder,[17] hücresel membran yapısı ve sinyalizasyon için temel olan fosfatidilkolin, fosfatidiletanolaminler ve fosfatidilserinler gibi gliserofosfolipidlerin omurgasını oluşturur. Lipid metabolizmasının düzenlenmesi, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayan SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere daha geniş ağları içerir,[18] metabolik yolların birbirine bağlılığını daha da ortaya koyar. Ek olarak, lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz gibi enzimler, APOA1, APOC3 ve APOE gibi apolipoproteinlerle birlikte, vücut boyunca yağ asitleri ve diğer lipidleri taşıyan lipoproteinlerin işlenmesi ve taşınması için kritik öneme sahiptir ve böylece hücresel alımlarını ve kullanımlarını etkiler.[19], [20], [21], [22]
Sistemik Etki ve Patofizyolojik İlişki
Eikosadienoik asit dahil olmak üzere yağ asitlerinin sistemik dengesi, çeşitli patofizyolojik süreçlerle, özellikle de kardiyovasküler sağlığı etkileyenlerle yakından ilişkilidir. Yağ asidi bileşimindeki düzensizlik, genellikle FADS kümesi gibi genlerdeki genetik varyantlardan etkilenen[4], kanda anormal lipid ve lipoprotein seviyeleri ile karakterize edilen dislipidemi gibi durumlara katkıda bulunur.[11] Bu dengesizlik kendini hipertrigliseridemi, yüksek LDL-kolesterol veya değişmiş HDL-kolesterol seviyeleri olarak gösterebilir.[1], [19], [23] Bunların hepsi koroner arter hastalığı[24] ve diğer kardiyovasküler hastalıklar için bilinen risk faktörleridir. Organ düzeyinde, karaciğer lipidleri ve lipoproteinleri sentezleme, işleme ve salgılama konusunda merkezi bir rol oynar; bu da onu sistemik lipid homeostazında önemli bir aktör yapar. Bu karmaşık metabolik yollardaki bozukluklar, ister genetik yatkınlıklardan ister çevresel faktörlerden kaynaklansın, yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir; yalnızca kardiyovasküler sistemi etkilemekle kalmayıp, aynı zamanda tip 2 diabetes mellitus[1] gibi durumlara ve hatta nörogelişimsel bozukluklara[13] potansiyel olarak katkıda bulunabilir.
Yağ Asidi Metabolizması ve Biyoyararlanım
Eikosadienoik asit dahil olmak üzere yağ asitlerinin metabolik kaderi, hem sentezleri hem de yıkımları ile sıkıca bağlantılıdır. FADS1 ve FADS2 gen kümesi tarafından kodlanan enzimler, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde kritik bir rol oynar.[3] Bu küme içindeki, örneğin rs174548 gibi genetik varyantlar, fosfolipitler içindeki yağ asitlerinin bileşimi ile anlamlı derecede ilişkilidir ve çeşitli gliserofosfolipit türlerinin dengesini etkiler.[2] Bu durum, spesifik yağ asitlerinin hücresel biyoyararlanımı ve hücreye dahil edilmesi üzerinde doğrudan bir etki olduğunu göstermektedir.
Sentezin ötesinde, yağ asitlerinin katabolizması, beta-oksidasyonu kolaylaştıran kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılır.[2] Bu enzimler, farklı yağ asidi zincir uzunluklarına karşı tercihler gösterir ve ilgili genlerindeki, örneğin SCAD'deki rs2014355 ve MCAD'deki rs11161510 gibi genetik polimorfizmler, spesifik açilkarnitinlerin oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve değişen metabolik verimliliklere işaret etmektedir.[2] Yağ asitleri, serbest karnitine bağlanarak beta-oksidasyon için mitokondriye taşınır; bu durum, bu taşıma sisteminin enerji metabolizmasındaki önemini vurgulamaktadır.[2]
Lipid Homeostazının Düzenlenmesi
Eikosadienoik asit dahil olmak üzere lipitlerin ve yağ asitlerinin genel dengesi, birkaç temel yol aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından kontrol edilir.[25] HMGCR'yi etkileyen yaygın genetik varyasyonlar, özellikle ekzon 13'ün alternatif eklenmesini etkileyebilir, bu da LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.[26] Bu enzimin aktivitesi ve yıkım hızı, ayrıca oligomerizasyon durumu tarafından modüle edilir ve karmaşık translasyon sonrası kontrolü gösterir.[27] Lipit metabolizmasının ileri düzeyde düzenlenmesi, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi angiopoietin benzeri proteinleri içerir.[14] Örneğin, ANGPTL4, trigliserit yıkımı için temel bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek hiperlipidemiyi indükleyebilen güçlü bir faktör olarak tanımlanmıştır.[28] ANGPTL4'teki varyasyonlar, azalmış trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleriyle ilişkilidir.[15] Ek olarak, transkripsiyon faktörü SREBP-2, izoprenoid metabolizmasını adenosilkobalamin metabolizmasıyla bağlamada rol oynar ve metabolik düzenlemeye başka bir katman sağlar.[18]
Moleküler ve Transkripsiyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Yağ asidi yollarında yer alan enzimlerin ekspresyonu ve fonksiyonu, gelişmiş moleküler düzenleyici mekanizmalara tabidir. pre-mRNA'nın alternatif birleştirilmesi, SNP'lerin ekson 13'ün birleştirme paternini etkileyebildiği HMGCR geni tarafından gösterildiği gibi, önemli bir düzenleyici süreçtir.[26] Bu mekanizma, alternatif birleştirmenin yeni protein izoformları üretebildiği ve potansiyel olarak lipid taşınımını ve metabolizmasını değiştirebildiği APOB mRNA'sında da gözlenmektedir.[29] Bu tür alternatif birleştirme olayları, gen ekspresyonu için kritik kontrol noktalarını temsil eder ve protein çeşitliliğini ve fonksiyonunu etkiler.[30] Birleştirmeden öte, fosforilasyon gibi protein modifikasyonları, lipidle ilişkili yollar içinde enzim aktivitesini ve stabilitesini modüle edebilir. Örneğin, tiroid hücrelerinde TSH tarafından Isı Şoku Proteini-90'ın fosforilasyonu, hormonların hücresel süreçler üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabileceği ve potansiyel olarak yağ asidi işlenmesini etkileyen metabolik durumları etkileyebileceği bir mekanizmayı göstermektedir.[31] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yollarını içerenler de dahil olmak üzere intrasellüler sinyal kaskadları, tribbles gibi protein aileleri tarafından da düzenlenmeye tabidir; bu da metabolik yanıtları koordine etmede bir rol oynadığını düşündürmektedir.[32]
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalık Patofizyolojisi
Yağ asidi ve lipid yollarının karmaşık ağı, yolaklar arası çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenlemenin ortaya çıkan biyolojik özelliklere katkıda bulunmasıyla sistem düzeyinde entegrasyona tabidir. Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA), lipid metabolizmasıyla ilişkili genlerin biyolojik yolaklar içinde nasıl etkileştiğini ortaya koyarak, lipid seviyeleri üzerindeki kolektif etkilerine dair bilgiler sağlar.[33] Bu birbiriyle bağlantılı yolaklardaki düzensizlik, birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantların anormal lipid profillerine katkıda bulunduğu poligenik dislipidemi gibi önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir.[1] Spesifik yolak düzensizlikleri, hastalıkla ilişkili mekanizmalarda doğrudan rol oynar. Örneğin, yağ asidi metabolizmasındaki yaygın genetik varyasyonların, emzirme gibi çevresel faktörlerin bilişsel gelişim üzerindeki etkilerini modüle ettiği bilinmektedir.[34] Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) katabolizmasındaki, genellikle partiküller üzerindeki artmış apolipoprotein CIII (APOCIII) ve azalmış apolipoprotein E (Apo E) ile ilişkili değişiklikler, hipertrigliseridemiye katkıda bulunur.[19] Bu entegre mekanizmalar, yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyasyonların koroner arter hastalığı ve huzursuz bacak sendromu gibi kompleks özelliklere ve hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[7]
References
[1] Kathiresan S, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2009.
[2] Gieger C, et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.
[3] Schaeffer, L. et al. "Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids." Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[4] Malerba, G., et al. "SNPs of the FADS Gene Cluster Are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease." Lipids, vol. 43, no. 3, 2008, pp. 289–299.
[5] Vasan RS, et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.
[7] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[8] Sabatti C, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, 2008.
[9] Sabatti, C. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet.
[10] Gieger, C. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet.
[11] Wallace, C. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, Jan. 2008, pp. 139–149.
[12] Willer, CJ. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet.
[13] Brookes, K. J., et al. "Association of Fatty Acid Desaturase Genes with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder." Biological Psychiatry, vol. 60, no. 10, 2006, pp. 1053–1061.
[14] Koishi, R. et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[15] Romeo, S. et al. "Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL." Nat Genet, vol. 39, 2007, pp. 513–516.
[16] Pollin, T. I., et al. "A Null Mutation in Human APOC3 Confers a Favorable Plasma Lipid Profile and Apparent Cardioprotection." Science, vol. 322, no. 5904, 2008, pp. 1087–1092.
[17] Vance, J. E. "Membrane Lipid Biosynthesis." Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 2001.
[18] Murphy, C. et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[19] Aalto-Setala, K. et al. "Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles." J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[20] Havel, R. J., and J. P. Kane. "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins." Harrison's Principles of Internal Medicine, 8th ed., McGraw-Hill, New York, 2005, chap. 114.
[21] Isaacs, A., et al. "The -514C->T Hepatic Lipase Promoter Region Polymorphism and Plasma Lipids: A Meta-Analysis." Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 89, no. 8, 2004, pp. 3858–3863.
[22] Jiang, X. C., et al. "Targeted Mutation of Plasma Phospholipid Transfer Protein Gene Markedly Reduces High-Density Lipoprotein Levels." Journal of Clinical Investigation, vol. 103, no. 7, 1999, pp. 907–914.
[23] Phillipson, B. E., et al. "Reduction of Plasma Lipids, Lipoproteins, and Apoproteins by Dietary Fish Oils in Patients with Hypertriglyceridemia." New England Journal of Medicine, vol. 312, no. 19, 1985, pp. 1210–1216.
[24] Samani, N. J., et al. "Genomewide Association Analysis of Coronary Artery Disease." New England Journal of Medicine, vol. 357, no. 5, 2007, pp. 443–453.
[25] Goldstein, J.L. and Brown, M.S. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[26] Burkhardt, R. et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2077–2084.
[27] Istvan, E.S. et al. "Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis." Embo J, vol. 19, 2000, pp. 819–830.
[28] Yoshida, K. et al. "Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase." J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[29] Khoo, B. et al. "Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB." BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.
[30] Matlin, A.J. et al. "Understanding alternative splicing: towards a cellular code." Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.
[31] Ginsberg, J. et al. "Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells." Thyroid, vol. 16, 2006, pp. 737–742.
[32] Kiss-Toth, E. et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.
[33] Aulchenko, Y. S. et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[34] Caspi, A. et al. "Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, 2007, pp. 18860–18865.