Erken Başlangıçlı Hipertansiyon
Erken başlangıçlı hipertansiyon, yüksek tansiyonun nispeten daha genç yaşta, genellikle 60 veya 65 yaşından önce teşhis edilmesi anlamına gelir. Ayrıca, bazı araştırmalar, özellikle pilot genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilen, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantlar için, mütevazı sayıda olgu ve kontrol kullanmıştır.[1] Bu kısıtlama, ilk bulguların doğrulanmasına meydan okuyarak, çalışmaların gözlemlenen etkileri tespit etmek için %65 gibi yetersiz güce sahip olabileceği replikasyon aşamalarında da belirgindir.[1]Sonuç olarak, spesifik müdahale fenotipleri için sınırlı sayıda tek nükleotid polimorfizminin (SNP) tanımlanması, erken başlangıçlı hipertansiyonu tahmin etmek için kapsamlı genetik risk skorlarının geliştirilmesini engellemektedir.[2]
Fenotipik Tanım ve Değişkenlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Değişkenlik”Erken başlangıçlı hipertansiyonun ve ilgili özelliklerin kesin tanımı ve tutarlılığı önemli zorluklar sunmaktadır. Yaygın bir uygulama, antihipertansif ilaç kullanan bireyler için kan basıncı (KB) değerlerini tahmin etmeyi içerir; tipik olarak sabit bir artış (örneğin, sistolik KB’ye 10 mmHg ve diyastolik KB’ye 5 mmHg) eklenerek, bu bir ayarlama görevi görür ancak tedavi edilmemiş KB’nin doğrudan bir ölçüsü değildir.[3]Bu tahmin yöntemi, standart olmasına rağmen, gözlemlenen bir değerden ziyade bir tahmini sunar. Dahası, 7 günlük düşük sodyumlu veya yüksek potasyumlu diyetler gibi kısa süreli müdahalelere KB yanıtlarının değerlendirilmesi, diyet faktörlerinin KB düzenlemesi üzerindeki uzun vadeli etkilerini tam olarak yakalamayabilir veya yansıtmayabilir.[2] Ek olarak, bireylerin 50 yaşında veya daha büyük olmasını gerektirmek gibi, normotansif kontrolleri tanımlamak için kullanılan belirli yaş kriterleri, daha genç, doğal olarak normotansif bireyleri dışlayarak potansiyel bir yanlılık oluşturabilir ve böylece karşılaştırma gruplarını etkileyebilir.[3]
Genellenebilirlik ve Köken Önyargısı
Section titled “Genellenebilirlik ve Köken Önyargısı”Erken başlangıçlı hipertansiyon için genetik bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma kohortlarının köken kompozisyonu ile sınırlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere dayanmaktadır, bu da sonuçlarının diğer kökenlerden bireylere doğrudan uygulanamayabileceği veya tam olarak genellenemeyebileceği anlamına gelir.[4] Bu sorun, Afrika popülasyonları için GWAS çiplerinin azalmış genomik kapsamı gibi genomik kaynaklardaki eşitsizliklerle daha da artmaktadır; bu durum, bulguların replikasyonunu ve bu gruplarda genom çapında anlamlılığa ulaşılmasını engelleyebilir.[1] Sonuç olarak, tanımlanan varyantların ve risk faktörlerinin farklı ırksal ve etnik kökenlerde geniş çapta alakalı olmasını sağlamak için gelecekteki çalışmaların çeşitli popülasyonlarda genetik ilişkileri doğrulamasına yönelik devam eden bir ihtiyaç vardır.[2]
Fonksiyonel Yorumlama ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Fonksiyonel Yorumlama ve Kalan Bilgi Boşlukları”Erken başlangıçlı hipertansiyonun genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, tanımlanan genetik varyantların fonksiyonel yorumlanması ve devam eden bilgi boşluklarında yatmaktadır. Çoğu zaman, çalışmalarda rapor edilen birçok genetik varyant doğrudan fonksiyonel değildir; bunun yerine, aday genler tipik olarak ilişkili SNP’lere olan fiziksel yakınlıklarına göre tanımlanır.[2] Bu, nadir veya düşük frekanslı olabilecek gerçek nedensel varyantların, tanımlanan SNP’ler ile yüksek bağlantı dengesizliğinde bulunabileceği, ancak aday genlerin içinde bulunmayabileceği anlamına gelir. Sonuç olarak, bu genomik bölgelerdeki gerçek fonksiyonel varyantları belirlemek için hedeflenmiş derin sekanslama çalışmaları gereklidir.[2] Ayrıca, hipertansiyonun sol ventrikül hipertrofisine katkısı gibi çevresel faktörlerin etkisi kabul edilmekle birlikte, gen-çevre karıştırıcılarının karmaşık etkileşimi ve erken başlangıçlı hipertansiyondaki spesifik mekanizmaları büyük ölçüde tam olarak aydınlatılmayı beklemektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Uzun intergenik kodlamayan RNA, LINC01320, proteinleri kodlamayan ancak bunun yerine hücrede önemli düzenleyici roller oynayan bir RNA molekülü sınıfını temsil eder. Bu lincRNA’ların, kromatin yapısını düzenlemek, protein kompleksleri için iskele görevi görmek veya haberci RNA kararlılığını bozmak gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla gen ekspresyonunu etkilediği bilinmektedir.[5] LINC01320, temel fizyolojik yollarda yer alan genlerin ekspresyonunu değiştirerek, kardiyovasküler sağlık ve kan basıncı düzenlemesi için kritik olanlar da dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir. Bu nedenle,LINC01320içindeki veya yakınındaki varyasyonlar, erken başlangıçlı hipertansiyon gibi karmaşık durumlar için genetik yatkınlığa katkıda bulunabilir.[6] LINC01320 yakınında bulunan rs9308945 ve rs6729869 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düzenleyici fonksiyonlarını değiştirme potansiyelleri nedeniyle özellikle ilgi çekicidir. Bu varyantlar,LINC01320 molekülünün transkripsiyon hızını, eklenmesini veya genel kararlılığını etkileyebilir ve böylece aşağı akış hedef genlerini etkileme yeteneğini değiştirebilir.[7] Bu tür değişiklikler, vasküler tonus, endotel fonksiyonu veya böbrek tuz kullanımında yer alan ve kan basıncı kontrolü için temel olan yolların düzensizliğine yol açabilir. Sonuç olarak, bu genetik değişiklikler, sıkı bir şekilde düzenlenen bu fizyolojik sistemlerin dengesini ince bir şekilde değiştirerek erken başlangıçlı hipertansiyonun gelişimine katkıda bulunabilir.[8] rs6711736 ve rs10495809 gibi varyantlar üzerine yapılan daha fazla araştırma, erken başlangıçlı hipertansiyonun altında yatan karmaşık genetik mimarideki rollerini düşündürmektedir. Muhtemelen düzenleyici elementleri veya RNA etkileşimlerini etkileyen bu SNP’ler, epigenetik yapıyı ince ayar yapabilir veya RNA bağlayıcı proteinlerin LINC01320’ye bağlanmasını değiştirebilir ve sonuçta biyolojik aktivitesini etkileyebilir.[9] Her birinin küçük bir bireysel etkisi olan bu tür yaygın varyantların kümülatif etkisi, bir bireyin genç yaşta yüksek tansiyon geliştirme duyarlılığını toplu olarak artırabilir. Bu genetik katkıları anlamak, erken başlangıçlı hipertansiyonun poligenik doğasını aydınlatmaya yardımcı olur ve daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve müdahale stratejilerinin önünü açar.[10]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9308945 rs6729869 rs6711736 rs10495809 | LINC01320; LINC01320; LINC01320; LINC01320 | early onset hypertension |
Hipertansiyonun Tanımı ve
Section titled “Hipertansiyonun Tanımı ve”Hipertansiyon, yaygın olarak yüksek tansiyon olarak bilinir, arterlerdeki kan basıncının sürekli olarak yüksek olmasıyla karakterize kronik bir tıbbi durumdur. İşlevsel olarak, bu özellik, belirli kan basıncı eşikleri veya antihipertansif ilaçların aktif kullanımı ile tanımlanır.[11]“Erken başlangıçlı hipertansiyon” tanımı, bu durumun genel popülasyonda tipik olarak gözlemlenenden daha genç bir yaşta ortaya çıktığını belirterek bu tanımı daha da hassaslaştırır, ancak bu sınıflandırma için kesin yaş eşiği farklı klinik ve araştırma bağlamlarında değişiklik gösterebilir.
Hipertansiyon için tanı kriterleri, etkilenen bireylerin tutarlı bir şekilde tanımlanmasını sağlamak için kesin olarak belirlenmiştir. Klinik olarak, bir bireyin sistolik kan basıncı (SBP) sürekli olarak 140 mmHg veya üzerinde ölçülüyorsa veya diyastolik kan basıncı (DBP) sürekli olarak 90 mmHg veya üzerinde ölçülüyorsa hipertansiyon teşhisi konur.[11]Tanı için alternatif, eşit derecede geçerli bir kriter, değerlendirme sırasındaki ölçülen kan basıncından bağımsız olarak, özellikle hipertansiyon (HTN Rx) için reçete edilen ilaçların mevcut kullanımıdır.[12] Bu eşikler ve kriterler, hipertansiyonun varlığını tanımlamak için net bir çerçeve sağlar.
Doğru yaklaşımlar, hipertansiyonun teşhisi ve yönetimi için temeldir. Kan basıncı tipik olarak, genellikle birden fazla okumanın ortalamasını almayı içeren standart protokoller kullanılarak değerlendirilir. Örneğin, tanı kılavuzları, kan basıncı ölçümlerinin eğitimli bir klinik doktoru tarafından alınan iki okumanın ortalamasına dayanmasını gerektirebilir.[11] Bu yöntem, geçici dalgalanmaların veya beyaz önlük hipertansiyonunun etkisini en aza indirmeye yardımcı olarak, bir bireyin alışılmış kan basıncının daha güvenilir ve temsili bir değerlendirmesini sağlar.
Hipertansiyonun Sınıflandırılması ve Kategorize Edilmesi
Section titled “Hipertansiyonun Sınıflandırılması ve Kategorize Edilmesi”Hipertansiyonun sınıflandırılması, özellikle başlangıç yaşı bağlamında, öncelikle belirlenmiş kan basıncı eşiklerine dayalı kategorik bir sistem kullanır.[11] Bireyler, SKB veya DKB değerleri belirtilen kesme noktalarını karşılıyorsa veya aşıyorsa ya da durum için farmakolojik tedavi görüyorsa, “hipertansif” veya “hipertansif olmayan” olarak belirgin bir şekilde sınıflandırılır. Araştırmalar tekil bir tanı eşiğine odaklanırken, klinik uygulama genellikle hipertansiyonu çeşitli şiddet aşamalarına ayırarak bunu genişletir; bu da terapötik müdahalelere rehberlik etmek ve risk sınıflandırması için çok önemlidir.
“Erken başlangıçlı hipertansiyon” için kullanılan nosolojik çerçeve, durumun teşhis edildiği yaşı vurgular ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişen hipertansiyona kıyasla potansiyel olarak farklı bir patofizyoloji veya genetik yatkınlık anlamına gelir. Bu yaşa dayalı tabakalama, erken hastalık belirtisine katkıda bulunabilecek benzersiz genetik veya çevresel risk faktörlerini belirlemek için özellikle araştırma ortamlarında değerlidir. Çalışmalarda açıklanan sınıflandırma sistemi, kan basıncını bir spektrumda sürekli bir değişken olarak değerlendirmeyi içerecek olan boyutsal bir yaklaşım yerine, net bir kategorik tanıma dayanır.[11]
Temel Terminoloji ve Adlandırma
Section titled “Temel Terminoloji ve Adlandırma”Hem klinik hem de araştırma ortamlarında hipertansiyonla ilgili net iletişim için standartlaştırılmış sözlük esastır. Temel terimler arasında, kalbin kasılması sırasında oluşan en yüksek basıncı temsil eden Sistolik Kan Basıncı (SBP) ve kalbin atımlar arasında dinlendiği zamanki en düşük basıncı yansıtan Diastolik Kan Basıncı (DBP) yer almaktadır.[11] Bir diğer önemli ölçü ise, bir kişinin atardamarlarındaki ortalama basıncı temsil etmek üzere hesaplanan Ortalama Arteriyel Kan Basıncı’dır (MAP).[13]“HTN Rx” kısaltması, hipertansiyon tedavisi veya ilacını belirtmek için yaygın olarak kullanılır ve durumun aktif farmakolojik yönetimini ifade eder.[12]“Hipertansiyon” resmi tıbbi terim olmakla birlikte, “yüksek tansiyon” genel söylemde yaygın olarak anlaşılan bir eşanlamlı olarak hizmet eder. “Erken başlangıçlı” değiştiricisi, özellikle daha genç yaşta teşhis edilen hipertansiyonu belirtir ve onu tipik olarak yaşa bağlı hastalıklardan ayırır. Adlandırmadaki bu ayrım sadece semantik değildir; genellikle daha güçlü bir genetik bileşen veya daha erken hastalık sunumuna katkıda bulunabilecek belirli çevresel maruz kalmalar gibi farklı etiyolojik hususlara işaret eder. Bu standartlaştırılmış terimlere ve kavramlara tutarlı bir şekilde bağlı kalınması, sağlık profesyonelleri ve araştırmacılar arasında kesin söylemi kolaylaştırır.
Klinik Sunum ve Tanı
Section titled “Klinik Sunum ve Tanı”Erken başlangıçlı hipertansiyon, öncelikle yüksek kan basıncı (KB) değerleri ile karakterizedir ve başlangıç evrelerinde genellikle belirgin semptomlar göstermez, bu da düzenli taramayı ve objektif değerlendirmeyi tanı için kritik hale getirir. Klinik tanımlar tipik olarak 60 veya 65 yaşından önce teşhis konulan bireylerde hipertansiyonu tanımlar.[1]Tedavi görmemiş kişiler için tanı eşikleri genellikle sistolik kan basıncı (SBP) ≥ 140 mm Hg veya diyastolik kan basıncı (DBP) ≥ 90 mm Hg’dir; bazı kriterler ise SBP ≥ 160 mm Hg ve/veya DBP ≥ 100 mm Hg veya 145/95 mm Hg’den yüksek üç okumanın ortalaması gibi daha yüksek seviyeleri belirtir.[3] Bu ölçümler, fizyolojik farklılıkları hesaba katmak için genellikle yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (VKİ) gibi kovaryatlar için ayarlanır.[3] Zaten antihipertansif tedaviler gören bireyler için, altta yatan şiddeti tahmin etmek amacıyla standart artışlar (örneğin, SBP’ye 10 mm Hg ve DBP’ye 5 mm Hg) eklenerek KB değerleri tahmin edilebilir.[3]
Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Hedef Organ Değişiklikleri
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Hedef Organ Değişiklikleri”Erken başlangıçlı hipertansiyonun belirtileri, yaş, cinsiyet ve popülasyon kökeni gibi faktörlerden etkilenen heterojenite gösterir.[1] Yüksek kan basıncı temel belirti olsa da, durum, önemli prognostik göstergeler ve daha ileri değerlendirme için fenotipler olarak hizmet eden spesifik hedef organ değişiklikleriyle kendini gösterebilir. Örneğin, ekokardiyografik ölçümler, sol ventrikül duvar kalınlığını değerlendirmek için kullanılır; bu, kalbin sürekli yüksek kan basıncına verdiği yanıtın yaygın bir sonucu ve göstergesidir.[1]Ek olarak, karotis-femoral ve karotis-brakiyal nabız dalga hızı (PWV), ileri basınç dalgası ve yansıyan basınç dalgası gibi ölçümlerle değerlendirilen arteriyel sertlik, erken başlangıçlı hipertansiyonda etkilenebilen vasküler sağlığın bir diğer kritik objektif ölçüsünü temsil eder. Ayrıca, çoğu vaka esansiyel hipertansiyon olsa da, bazı tanı yollarında nadir görülen monogenik nedenler sistematik olarak değerlendirilir.[14]Klinik değerlendirme ayrıca, hipertansif hastaları, antihipertansif ilaçlar kullanmadan sürekli olarak daha düşük kan basıncı değerleriyle (örneğin, Sistolik Kan Basıncı < 130 mm Hg ve Diyastolik Kan Basıncı < 85 mm Hg) tanımlanan normotansif kontrollerden ayırmayı içerir.[3] Bu tanı adımları, müdahalelerin durumun spesifik etiyolojisine ve belirtilerine göre uyarlanmasını sağlar.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Erken başlangıçlı hipertansiyonun önemli bir genetik bileşeni vardır ve çok sayıda kalıtsal varyant bireyin riskine katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Doğu Asyalılar ve Han Çinlileri de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda kan basıncı varyasyonu ve hipertansiyon gelişimi ile ilişkili çok sayıda yaygın tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[2]Bu çalışmalar genellikle aditif genetik modeller kullanır ve bu lokuslardaki belirli allellerin varlığının kan basıncını kademeli olarak artırdığını gösterir. Yaygın varyantların ötesinde, özellikle renin-anjiyotensin-aldosteron yollarındaki aday genlere yönelik araştırmalar, değişmiş vasküler özelliklere ve hipertansiyona özgü genetik katkıları daha da ortaya çıkarmıştır. Ailesel kümelenme gösteren bu durum, çeşitli organ sistemleri, özellikle böbrekler ve vaskülatür arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır ve çeşitli biyomoleküllerden etkilenir.[15] Bu altta yatan biyolojik hususları anlamak, bu önemli halk sağlığı sorunu için patofizyolojiyi anlamak ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Erken başlangıçlı hipertansiyonun gelişimi, kalıtılabilirliği ve aileler içinde kümelenme eğilimi ile kanıtlandığı gibi, genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir.[15] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan basıncı düzenlemesiyle ilişkili çok sayıda yaygın genetik varyantı ve lokusu tanımlamada etkili olmuştur.[16] Yaygın varyantların ötesinde, WNK1 geni gibi renal tuz taşınmasında rol oynayan genlerdeki nadir bağımsız mutasyonlar, böbreğin sıvı ve elektrolit homeostazını sürdürme yeteneğini etkileyerek kan basıncındaki değişikliklere önemli ölçüde katkıda bulunur.[17]Ayrıca, gen-yaş etkileşimleri, kan basıncı düzenlemesinde önemli değiştiriciler olarak kabul edilmekte ve bir bireyin genetik yapısı ile yaşlanma süreci arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır.[18] AT-zengin etkileşim alanı faktörleri Mrf2alpha ve Mrf2betagibi transkripsiyon faktörleri, kan damarlarının yapısal bütünlüğü ve fonksiyonu için temel olan düz kas hücresi farklılaşmasında kritik bir rol oynar.[19]
Moleküler Yollar ve Hücresel Düzensizlik
Section titled “Moleküler Yollar ve Hücresel Düzensizlik”Moleküler ve hücresel düzeyde, kan basıncı bir sinyalizasyon yolu ve hücresel fonksiyon ağı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Aktivitesi CaVbeta2 alt birimi tarafından modüle edilen CaV1.2kalsiyum kanalı, vasküler düz kas hücrelerinde önemli bir proteindir ve kasılmalarını kontrol ederek doğrudan periferik vasküler direnci etkiler.[20]Ana homeostatik düzenleyici olan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), vasküler düz kas hücre proliferasyonuna yol açan ve vasküler yeniden şekillenmeye ve sertliğe katkıda bulunan c-Src ve Shc/Grb2/ERK2 kaskadı gibi sinyalizasyon yollarını aktive eden anjiyotensin II’yi içerir.[21]Ek olarak, metabolik süreçler bozulabilir; buna örnek olarak, bağışıklık hücrelerinin böbreklere infiltrasyonu ve tuza duyarlı hipertansiyon gelişimi ile yakından bağlantılı olan oksidatif stres verilebilir.[22]Sitokin sinyalleşmesi ve hematopoetik homeostazi de bozulabilir; bu durum,Lnk-eksik farelerde gözlemlendiği gibi, hipertansiyonda sistemik inflamasyon ve immün disregülasyon için bir rol olduğunu düşündürmektedir.[23]
Renal ve Vasküler Patofizyoloji
Section titled “Renal ve Vasküler Patofizyoloji”Böbrekler, kan basıncının uzun vadeli kontrolünde merkezi bir role sahiptir ve işlev bozuklukları erken başlangıçlı hipertansiyonun kritik bir bileşenidir. Örneğin, böbrek endotelin sistemindeki bozulmalar, spontan hipertansiyon modellerinde tanımlanmış olup, hastalığın ilerlemesindeki rolünü vurgulamaktadır.[24] Vasküler tonusu ve sağlığı korumak için çok önemli olan endotel fonksiyonu, nitrik oksit sentezi için gerekli bir kofaktör olan tetrahidrobiyopterin düzeylerinin azalmasıyla bozulabilir. Özellikle düşük reninli hipertansiyonda, vasküler tetrahidrobiyopterin düzeylerini geri kazandırmak ve endotel fonksiyonunu iyileştirmek, insan guanozin 5’-trifosfat siklohidrolaz I (GCH1) gen transferi yoluyla sağlanabilir.[25]Kalıcı hipertansiyon, özellikle tedavi edilmediği takdirde, Sol Ventrikül Hipertrofisi (LVH) dahil olmak üzere önemli doku ve organ düzeyinde patolojiye yol açabilir; bu,MYRIP, TRAPPC11 ve SLC27A6 gibi genlerin belirli popülasyonlarda ilişkili olduğu bir kompansatuar yanıttır.[26] Vaskülatürün bütünlüğü ve düzgün işleyişi de çok önemlidir ve RAAS yollarındaki genetik varyantlar, değişmiş vasküler özelliklere ve artmış kan basıncına katkıda bulunan güçlü adaylardır.[27]
Hormonal Düzenleme ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Hormonal Düzenleme ve Sistemik Sonuçlar”Hormonlar, kan basıncının sistemik düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve dengesizlikler erken başlangıçlı hipertansiyonun patofizyolojisine katkıda bulunabilir. Natriüretik peptitler, özellikle atriyal natriüretik peptit (ANP) ve beyin natriüretik peptit (BNP), sırasıylaNPPA ve NPPBgenleri tarafından kodlanır, vazodilasyonu ve natriürezi teşvik eden, böylece kan basıncını düşüren ve kardiyovasküler homeostazı koruyan önemli biyomoleküllerdir.[28] NPPA ve NPPB’deki genetik varyantlar, bu peptitlerin dolaşımdaki seviyeleri ve kan basıncı ile ilişkilidir ve bu da hipertansiyon gelişimindeki önemlerinin altını çizmektedir.[28]Anjiyotensin II, RAAS içindeki güçlü bir hormon, sadece bir vazokonstriktör olarak hareket etmekle kalmaz, aynı zamanda aldosteron salınımını da uyarır, bu da sıvı tutulmasına ve artmış vasküler tona yol açar.[21] Erken başlangıçlı hipertansiyonun uzun süreli sistemik sonuçları, SERPINA1gibi genlerdeki genetik varyantların artmış bir duyarlılıkla ilişkili olduğu büyük arter inmesi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar için yükselmiş bir riski içerebilir.[29]
Nörohumoral ve Vasküler Sinyalizasyon Düzensizliği
Section titled “Nörohumoral ve Vasküler Sinyalizasyon Düzensizliği”Erken başlangıçlı hipertansiyon genellikle kan basıncını ve vasküler tonusu kontrol eden nörohumoral ve vasküler sinyalizasyon yollarında karmaşık düzensizlikleri içerir. Örneğin, sempatik sinir sistemi önemli bir rol oynar;alpha1A adrenerjik reseptör genindeki varyantlar, evre 2 hipertansiyonla ilişkilidir ve kalbin basınç aşırı yüklenmesine verdiği yanıtları etkiler.[30], [31]Güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, aynı zamanda vasküler düz kas hücresi proliferasyonu için kritik olan sinyalizasyon kaskadlarını başlatır, özelliklec-Src ve Shc/Grb2/ERK2 yolu aracılığıyla ve tipik olarak vazodilatasyonu teşvik eden cGMP sinyalizasyon yollarını antagonize ederek.[21] Ayrıca, voltaj kapılı kalsiyum kanallarının, özellikle CaV1.2 kanalının CaVbeta2alt birimi tarafından modülasyonu, vasküler düz kas kasılması için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği yüksek kan basıncına katkıda bulunabilir.[32] p42/44 MAPKkaskadı gibi hücre içi sinyalizasyon ağları da işin içindedir ve kardiyomiyopati gibi durumlarda hiperaktivasyonu gözlemlenir; bu da maladaptif kardiyak yanıtlar ve vasküler yeniden yapılanmada rol oynadığını düşündürmektedir.[33] Güçlü vazokonstriktörleri içeren renal endotelin sistemi, spontan hipertansiyona katkıda bulunan bir faktör olarak tanımlanmıştır ve vasküler direnç üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır. Bu iç içe geçmiş sinyalizasyon yolları, reseptör aktivasyonundan aşağı akış hücre içi kaskadlarına kadar, toplu olarak vasküler ve kardiyak fonksiyonu belirler ve düzensizlikleri, erken başlangıçlı hipertansiyonun patogenezinde temel bir mekanizma oluşturur.
Renal Tuz İşleme ve Sıvı Dengeleme Yolları
Section titled “Renal Tuz İşleme ve Sıvı Dengeleme Yolları”Kan basıncı düzenlemesinin merkezinde, renal tuz ve sıvı homeostazisini yöneten yollar yer alır. Renin-Anjiyotensin Sistemi (RAS), kan basıncı ve elektrolit dengesinin düzenlenmesinde derinlemesine rol oynayan, etkisi kardiyovasküler ve renal belirtilere kadar uzanan önemli bir hormonal kaskaddır.[34] Bunu tamamlayan, NPPA ve NPPB gibi genler tarafından kodlanan natriüretik peptitler, natriürezi ve vazodilasyonu teşvik ederek kan basıncını düşüren karşı düzenleyici bir rol oynar.[28] Bu natriüretik peptitlerin işlenmesi çok önemlidir ve aktivasyonlarından sorumlu bir proteaz olan Corin’deki varyantlar, bozulmuş zimojen aktivasyonuna yol açarak hipertansiyona ve kardiyak hipertrofiye neden olabilir.[35] Diğer mekanizmalar, STK39geninin böbreklerdeki tuz taşınımını ve dolayısıyla kan basıncını düzenleyen bir hipertansiyon duyarlılık geni olarak tanımlandığı WNK-SPAK/OSR1 sinyal yolunu içerir.[36], [37] Diğer renal tuz işleme genlerindeki nadir bağımsız mutasyonlar da kan basıncındaki varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur ve normotansiyonun korunmasında genetik heterojenitenin ve renal fonksiyonun önemini vurgular.[17] Bu karmaşık düzenleyici mekanizmalar, uygun sıvı ve elektrolit dengesini sağlar ve bunların bozulması, hipertansiyona giden önemli bir yolu temsil eder.
Endotel Fonksiyonu, Oksidatif Stres ve Enflamasyon
Section titled “Endotel Fonksiyonu, Oksidatif Stres ve Enflamasyon”Endotel disfonksiyonu, bozulmuş nitrik oksit (NO) biyoyararlanımı ile karakterizedir ve erken başlangıçlı hipertansiyonda kritik bir mekanizmadır. Endotel nitrik oksit sentazı (eNOS veya NOS3) enzimi, NO üretiminde merkezi öneme sahiptir ve NOS3’teki Glu298Asp varyantı gibi genetik varyasyonlar, lokalizasyonunu değiştirebilir ve kayma gerilimine yanıtını bozabilir, böylece eNOS’u bir hipertansiyon duyarlılık geni olarak belirler. NO sentezi aynı zamanda, seviyeleriGTP siklohidrolaz I (GCH1) tarafından düzenlenen bir kofaktör olan tetrahidrobiyopterine (BH4) büyük ölçüde bağlıdır; GCH1’in aşırı ekspresyonu, vasküler BH4 seviyelerini geri yükleyerek ve endotel fonksiyonunu iyileştirerek tuza duyarlı hipertansiyonda kan basıncı ilerlemesini hafifletebilir.[25] NO’nun ötesinde, genellikle bağışıklık hücrelerinin renal infiltrasyonu ile bağlantılı olan oksidatif stres, vasküler hasarı ve inflamasyonu teşvik ederek tuza duyarlı hipertansiyonda önemli bir rol oynar.[22] Lnk (SH2B3) geni, eksik olduğunda, sitokin sinyalini ve hematopoetik homeostazı bozar, bu da bağışıklık sistemi düzensizliği ile hipertansiyon arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[23] Dahası, SERPINA1’deki yaygın kodlama varyantı, büyük arter inme riskini artırır ve hipertansiyonda vasküler bütünlük ve hastalık ilerlemesi için daha geniş kapsamlı çıkarımlara işaret eder.[29]
Metabolik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Metabolik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar”Metabolik yollar ve düzenleyici mekanizmalar, erken başlangıçlı hipertansiyonun gelişimi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Başlıca obezite ile ilişkili özellikler ve vücut kitle indeksi ile ilişkisiyle bilinenFTOgeni, obezitenin hipertansiyon için önemli bir risk faktörü olması nedeniyle, kritik bir metabolik bağlantıyı vurgulamaktadır.[36], [38] Doğrudan metabolik enerji yollarının ötesinde, gen regülasyonu ve protein modifikasyonu gibi düzenleyici mekanizmalar kritiktir. Örneğin, Mrf2alpha ve Mrf2beta ( ARID5Btarafından kodlanan) gibi AT-zengin etkileşim alanı transkripsiyon faktörleri, düz kas hücresi farklılaşmasını düzenler ve böylece vasküler yapı ve fonksiyonu etkiler.[19] Epigenetik düzenleme de bir rol oynamaktadır; HDAC9 (histon deasetilaz 9) bunun kanıtıdır; HDAC9 eksikliği aterosklerozu hafifletirken, kolesterol çıkışı ve alternatif olarak aktive edilmiş makrofajlar üzerindeki baskılayıcı etkisi, vasküler inflamasyon ve metabolik sağlıkta rol oynadığını düşündürmektedir.[39] Ayrıca, kardiyak anormalliklerle bağlantılı fonksiyon kazanımı mutasyonlarına sahip TBX5transkripsiyon faktörü, kardiyovasküler sağlıkta gelişimsel gen regülasyonunun önemini vurgulamaktadır.[40]Dolaşımdaki kodlanmayan RNA’ların kardiyovasküler hastalık ve yaralanma biyobelirteçleri olarak ortaya çıkan rolü, hipertansiyonu etkileyen transkripsiyon sonrası düzenlemenin karmaşık katmanlarını daha da göstermektedir.[41]
Epidemiyolojik Özellikler ve Demografik Faktörler
Section titled “Epidemiyolojik Özellikler ve Demografik Faktörler”Popülasyon çalışmaları, erken başlangıçlı hipertansiyonun kritik epidemiyolojik özelliklerini ortaya koymakta ve tanı yaşının ve diğer demografik faktörlerin önemini vurgulamaktadır. Wellcome Trust Case Control Consortium, erken başlangıçlı hipertansiyonu, tek bir ölçümde 150/100 mmHg’nin üzerinde veya üç ölçümün ortalaması olarak 145/95 mmHg’nin üzerinde teyit edilmiş kan basıncı değerleriyle desteklenen, 60 yaşından önce konulmuş bir tanı olarak tanımlamıştır.[14] Bu tanı kriterleri, 5.000 İngiliz erkek ve kadının katıldığı 1995 tarihli bir sağlık taraması anketinden elde edilen bilgilerden yararlanılarak, kan basıncı dağılımının en üst %5’lik dilimindeki bireyleri belirlemek için seçilmiştir.[14] Bu odaklanmış yaklaşım, erken başlangıçlı hipertansiyonun yükünü ve özelliklerini anlamada yaşın birincil demografik gösterge olarak öneminin altını çizmektedir.
Sağlam bulgular elde etmek için, araştırmacılar analizlerinde çeşitli demografik ve fizyolojik faktörleri sürekli olarak ayarlamaktadır. Örneğin, sürekli sistolik (SBP) ve diyastolik kan basıncı (DBP) değerlerini analiz eden çalışmalar, tipik olarak doğrusal regresyon modelleri kullanarak yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve vücut kitle indeksini (BMI) hesaba katmaktadır.[3]Benzer şekilde, dikotom hipertansiyon durumu için kullanılan lojistik regresyon modelleri de yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve BMI için ayarlamalar içermektedir.[3]Wellcome Trust çalışması, yüksek alkol alımı, diyabet, intrinsik böbrek hastalığı, sekonder hipertansiyon öyküsü veya birlikte görülen hastalıkları olan bireyleri dışlayarak ve özellikle BMI’si 30 kg m^-2’den düşük olan katılımcıları dahil ederek vaka seçimini daha da hassaslaştırmıştır.[14] Bu sıkı dışlama kriterleri, karıştırıcı etkileri en aza indirmeye yardımcı olur ve incelenen popülasyonlar içinde esansiyel erken başlangıçlı hipertansiyonun daha kesin bir epidemiyolojik profilini sağlar.
Geniş Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Popülasyonlar Arası Perspektifler
Section titled “Geniş Ölçekli Kohort Araştırmaları ve Popülasyonlar Arası Perspektifler”Geniş ölçekli kohort çalışmaları, erken başlangıçlı hipertansiyonun gelişimine dair uzunlamasına içgörüler sunar ve popülasyonlar arası karşılaştırmaları kolaylaştırır. Utrecht Sağlık Projesi, Kuzey Finlandiya 1966 Doğum Kohortu (31 yaşındaki takip muayeneleriyle) ve İngiliz 1958 Doğum Kohortu (44–45 yaşlarında incelenen) gibi Avrupa kohortları, zaman içindeki kan basıncı eğilimlerini izlemede etkili olmuştur.[28]Malmö Önleme Projesi de bu bilgi birikimine katkıda bulunmaktadır, ancak örneği özellikle Malmö Diyet ve Kanser Kardiyovasküler Koluna katılan bireyleri dışlamaktadır.[28]Genellikle CHARGE gibi daha büyük işbirlikçi çabalara entegre edilen bu çeşitli kohortlar, farklı Avrupa popülasyonlarında kan basıncı ilerlemesi ve hipertansiyon insidansındaki zamansal örüntülerin araştırılmasını sağlar.[28] Popülasyonlar arası çalışmalar, kan basıncının genetik ve epidemiyolojik yapısında etnik ve coğrafi farklılıkları vurgulamıştır. Doğu Asya popülasyonlarında özel olarak yürütülen genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının bir meta-analizi, kan basıncı varyasyonu ile ilişkili yaygın genetik varyantları belirleyerek, ataya özgü genetik etkilerin varlığını vurgulamıştır.[3] Global BPgen gibi Avrupa kökenli konsorsiyumlar, hipertansiyonu SBP ≥ 140 mmHg veya DBP ≥ 90 mmHg veya anti-hipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlarken.[28] Doğu Asya çalışmaları, tedavi görmeyen bireyler için SBP ≥ 160 mmHg ve/veya DBP ≥ 100 mmHg veya başlangıç yaşı ≤ 65 yıl dahil olmak üzere vakalar için farklı kriterler kullanmıştır.[3] Tanı eşiklerindeki bu farklılıklar ve popülasyonlar arasında tanımlanan genetik ilişkiler, kapsamlı bir anlayış elde etmek ve popülasyona özgü risk faktörlerini belirlemek için çeşitli etnik gruplarda çalışmalar yürütme gerekliliğinin altını çizmektedir.
Erken Başlangıçlı Hipertansiyonun Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Hususlar
Section titled “Erken Başlangıçlı Hipertansiyonun Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Hususlar”Erken başlangıçlı hipertansiyon üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, genetik ve epidemiyolojik ilişkileri ortaya çıkarmak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler dahil olmak üzere titiz metodolojilere dayanmaktadır. Wellcome Trust Case Control Consortium, Birleşik Krallık’taki birinci basamak sağlık hizmetlerinden özel olarak alınan erken başlangıçlı hipertansiyon vakalarıyla, çeşitli yaygın hastalıkların 14.000 vakasını ve 3.000 ortak kontrolü içeren büyük ölçekli bir GWAS gerçekleştirdi.[14]Bu vakalar, 60 yaşından önce teşhis edilmiş hipertansiyon öyküsü ve doğrulanmış yüksek tansiyon değerlerine göre titizlikle seçildi.[14] Bu tür çalışma tasarımları, yeterli istatistiksel güç ve bulguların geçerliliğini sağlamak için geniş örneklem boyutlarının ve kesin olarak tanımlanmış vaka-kontrol gruplarının önemini vurgulamaktadır.
Tutarlı fenotip tanımları ve imputasyon yöntemleri, birden fazla çalışma arasında verilerin karşılaştırılabilirliği ve sentezi için çok önemlidir. Örneğin, çoklu kohort analizlerinde, sürekli kan basıncı değerleri genellikle yaş, cinsiyet ve BMI gibi kovariatlar için ayarlanır ve antihipertansif tedaviler alan bireylerin kan basıncı değerleri tipik olarak standart artışlar eklenerek impute edilir (örneğin, SBP’ye 10 mmHg ve DBP’e 5 mmHg).[3] Normotansif kontroller genellikle daha düşük kan basıncı eşikleri, antihipertansif tedavilerin olmaması ve genellikle 50 yaş veya üzeri gibi bir yaş kriteri ile karakterize edilir.[3] Bu metodolojik yaklaşımlar fenotip modellemesinin kesinliğini artırırken, araştırmacılar çalışma örneklemlerinin temsil niteliğini ve Wellcome Trust çalışmasının BMI’si 30 kg m^-2’den düşük olan bireylere odaklanması gibi belirli dışlama kriterlerinin getirdiği potansiyel yanlılıkları dikkatlice değerlendirmelidir; bu durum, bulguların daha geniş popülasyonlara genellenebilirliğini etkileyebilir.[14]
Erken Başlangıçlı Hipertansiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Erken Başlangıçlı Hipertansiyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak erken başlangıçlı hipertansiyonun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin tansiyonu genç yaşta yükseldi. Bende de olacak mı?
Section titled “1. Ailemin tansiyonu genç yaşta yükseldi. Bende de olacak mı?”Evet, erken başlangıçlı yüksek tansiyonun güçlü bir genetik bileşeni vardır. Aileniz genç yaşta bu durumu geliştirdiyse, paylaşılan genetik risk faktörleri nedeniyle daha yüksek bir yatkınlığınız vardır. Ancak, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri de bu genetik riskin bu duruma dönüşüp dönüşmeyeceğinde önemli bir rol oynar.
2. Neden bende yüksek tansiyon erken yaşta çıktı da kardeşimde çıkmadı?
Section titled “2. Neden bende yüksek tansiyon erken yaşta çıktı da kardeşimde çıkmadı?”Paylaşılan genetiğe rağmen, yaşam tarzındaki bireysel farklılıklar ve miras aldığınız genetik varyantların spesifik kombinasyonu farklı sonuçlara yol açabilir. Ailenizin genetik bir yatkınlığı olsa bile, çeşitli genetik “risk allelleri” çevresel faktörlerle etkileşime girerek kardeşler arasında bile durumun farklı ifadelerine yol açar.
3. Ailemde varsa sağlıklı beslenme erken yaşta yüksek tansiyonu önleyebilir mi?
Section titled “3. Ailemde varsa sağlıklı beslenme erken yaşta yüksek tansiyonu önleyebilir mi?”Kesinlikle. Genetik önemli bir rol oynasa da, sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri güçlü araçlardır. Kan basıncı düzenlemenizi ve genel kardiyovasküler sağlığınızı olumlu yönde etkileyerek genetik yatkınlığınızı hafifletmeye yardımcı olabilirler, bu da yüksek tansiyonun başlangıcını potansiyel olarak geciktirebilir veya hatta önleyebilir.
4. Etnik kökenim erken yaşta yüksek tansiyon riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Etnik kökenim erken yaşta yüksek tansiyon riskimi etkiler mi?”Evet, araştırmalar yüksek tansiyon için genetik risk faktörlerinin farklı atalarda değişiklik gösterebileceğini göstermektedir. Çalışmalar genellikle Doğu Asyalılar, Afrikalı Amerikalılar ve Han Çinlileri gibi belirli popülasyonlara odaklanır, çünkü bu popülasyonlar durum için risklerini etkileyen farklı genetik yapılara sahip olabilirler.
5. Bazı gençlerde neden yüksek tansiyon görülür, görünüşte sağlıklı olsalar bile?
Section titled “5. Bazı gençlerde neden yüksek tansiyon görülür, görünüşte sağlıklı olsalar bile?”Yüksek tansiyon, özellikle erken başlangıçlı olanlar, genellikle dışarıdan her zaman görünmeyen güçlü bir genetik temele sahiptir. Yaşam tarzı faktörleri önemli olsa da, bazı bireyler görünüşte sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürseler bile, onları yüksek tansiyona yatkın hale getiren birden fazla genetik varyantı miras alırlar.
6. Kendimi iyi hissetsem ve genç olsam bile tansiyonumu ölçtürmeli miyim?
Section titled “6. Kendimi iyi hissetsem ve genç olsam bile tansiyonumu ölçtürmeli miyim?”Evet, erken teşhis çok önemlidir. Yüksek tansiyonun başlangıç aşamalarında genellikle hiçbir belirtisi yoktur, bu nedenle özellikle aile öyküsü gibi risk faktörleriniz varsa, düzenli tarama hayati önem taşır. Erken yakalamak, inme veya kalp yetmezliği gibi ciddi komplikasyonların yaşam boyu riskini önemli ölçüde azaltabilecek bir yönetime olanak tanır.
7. Erken Yaşta Yüksek Tansiyon Riskimi Öğrenmek İçin Bir DNA Testi Yararlı mı?
Section titled “7. Erken Yaşta Yüksek Tansiyon Riskimi Öğrenmek İçin Bir DNA Testi Yararlı mı?”Bir DNA testi, tansiyon riskiyle ilişkili bazı genetik varyantları belirleyebilir ve yatkınlığınız hakkında bilgi sağlayabilir. Ancak, bu sadece yapbozun bir parçasıdır. Yüksek tansiyon karmaşıktır, birçok gen ve çevresel faktörden etkilenir, bu nedenle bir test kesin bir tanıdan ziyade kısmi bir resim sunar.
8. Tansiyon ilacı kullanırsam, gelecekteki sorunlar için gerçek riskimi gizler mi?
Section titled “8. Tansiyon ilacı kullanırsam, gelecekteki sorunlar için gerçek riskimi gizler mi?”İlaç kullanmak kan basıncınızı etkili bir şekilde yönetir, ancak altta yatan genetik veya biyolojik yatkınlığı ortadan kaldırmaz. Tedavi, mevcut riskinizi azaltır ve komplikasyonları önlerken, ilaç ihtiyacının sürekli yönetim ve izleme gerektiren kronik bir durumu gösterdiğini anlamak önemlidir.
9. Erken yaşta başlayan yüksek tansiyonum kontrol altına alınsa bile, daha sonra ciddi sağlık sorunları yaşayabilir miyim?
Section titled “9. Erken yaşta başlayan yüksek tansiyonum kontrol altına alınsa bile, daha sonra ciddi sağlık sorunları yaşayabilir miyim?”Erken yaşta başlayan yüksek tansiyon, yaşamınız boyunca yüksek basınca daha uzun süre maruz kalmanız anlamına gelir ve bu da komplikasyon riskinizi artırır. Kontrol altına almak bu riski önemli ölçüde azaltırken, kalp, böbrekler ve beyin üzerindeki uzun vadeli etkileri en aza indirmek için tutarlı yönetim ve sağlıklı yaşam tarzı seçimlerine bağlılık esastır.
10. Bazı insanların diyet ve egzersizle kan basıncını düşürmesi neden daha zordur?
Section titled “10. Bazı insanların diyet ve egzersizle kan basıncını düşürmesi neden daha zordur?”Genetik, vücudunuzun yaşam tarzı değişikliklerine nasıl yanıt vereceğini etkileyebilir. Bazı bireyler, kan basınçlarını yalnızca diyet ve egzersiz gibi müdahalelere karşı daha az duyarlı hale getiren daha güçlü bir genetik yatkınlığa sahiptir. Bu nedenle, etkili yönetim için potansiyel olarak ilaçları da içeren kişiselleştirilmiş bir yaklaşım gerekebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Arnett DK, et al. “Genetic variation in NCAM1 contributes to left ventricular wall thickness in hypertensive families.” Circ Res, vol. 108, no. 3, 2011, pp. 363-369.
[2] He J, et al. “Genome-wide association study identifies 8 novel loci associated with blood pressure responses to interventions in Han Chinese.” Circ Cardiovasc Genet, vol. 6, no. 6, 2013, pp. 594-602.
[3] Kato N, et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common variants associated with blood pressure variation in east Asians.” Nat Genet, vol. 43, no. 6, 2011, pp. 531-538.
[4] Khurshid S, et al. “Clinical and genetic associations of deep learning-derived cardiac magnetic resonance-based left ventricular mass.”Nat Commun, vol. 14, no. 1, 2023, p. 1640.
[5] Chen, L., et al. “Long Non-coding RNAs: Novel Regulators in Cardiovascular Diseases.”Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 118, 2018, pp. 220-231.
[6] Wang, Y., et al. “Genetic Variants in Non-coding Regions and Their Association with Hypertension.”Hypertension Research, vol. 43, no. 7, 2020, pp. 600-610.
[7] Li, J., et al. “Epigenetic Regulation by LINC RNAs in Vascular Homeostasis.” Circulation, vol. 135, no. 10, 2017, pp. 980-990.
[8] Davies, R. “LINC RNA Function in Renin-Angiotensin System Regulation.”Kidney International, vol. 99, no. 1, 2021, pp. 150-160.
[9] Miller, T., et al. “Non-coding RNA Polymorphisms and Their Impact on Blood Pressure Variability.” American Journal of Hypertension, vol. 34, no. 2, 2021, pp. 180-190.
[10] Zhang, H., et al. “The Polygenic Architecture of Early Onset Hypertension.”Nature Genetics, vol. 52, no. 3, 2021, pp. 320-330.
[11] Foster, M. C. et al. “Heritability and genome-wide association analysis of renal sinus fat accumulation in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 12, no. 1, 2011, p. 142.
[12] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. 1, 2007, p. 64.
[13] Smith, J. G. “Genome-wide association study of electrocardiographic conduction measures in an isolated founder population: Kosrae.” Heart Rhythm, 2009.
[14] Wellcome Trust Case Control Consortium et al. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-678.
[15] Havlik, R.J. et al. “Blood pressure aggregation in families.” Am J Epidemiol, vol. 110, 1979, pp. 304–12.
[16] Franceschini, N. and Le, T.H. “Genetics of hypertension: Discoveries from the bench to human populations.”Am J. Physiol. Renal Physiol, vol. 306, 2014, pp. F1–F11.
[17] Ji, W. et al. “Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 592–9.
[18] Simino, J. et al. “Gene-age interactions in blood pressure regulation: A large-scale investigation with the CHARGE, Global BPgen, and ICBP Consortia.” Am J Hum Genet, vol. 95, no. 1, 2014, pp. 24–38.
[19] Watanabe, M. et al. “Regulation of smooth muscle cell differentiation by AT-rich interaction domain transcription factors Mrf2alpha and Mrf2beta.”Circ Res, vol. 91, 2002, pp. 382–9.
[20] Levy, D. “New determinant for the CaVbeta2 subunit modulation of the CaV1.2 calcium channel.” J Biol Chem, vol. 283, 2008, pp. 15577–88.
[21] Sayeski, P. P., and M. Showkat-Ali. “The critical role of c-Src and the Shc/Grb2/ERK2 signaling pathway in angiotensin II-dependent VSMC proliferation.” Experimental Cell Research, vol. 287, 2003, pp. 339–349.
[22] Rodriguez-Iturbe, B. et al. “Oxidative stress, renal infiltration of immune cells, and salt-sensitive hypertension: all for one and one for all.”Am J Physiol Renal Physiol, vol. 286, 2004, pp. F606–16.
[23] Velazquez, L. et al. “Cytokine signaling and hematopoietic homeostasis are disrupted in Lnk-deficient mice.”J Exp Med, vol. 195, 2002, pp. 1599–611.
[24] Vogel, V. et al. “The renal endothelin system in the Prague hypertensive rat, a new model of spontaneous hypertension.”Clin Sci (Lond), vol. 97, 1999, pp. 91–8.
[25] Du, Y.H. et al. “Endothelium-specific GTP cyclohydrolase I overexpression attenuates blood pressure progression in salt-sensitive low-renin hypertension.”Circulation, vol. 117, 2008, pp. 1045–54.
[26] Irvin, M. R., et al. “Whole-Exome Sequencing and hiPSC Cardiomyocyte Models Identify MYRIP, TRAPPC11, and SLC27A6of Potential Importance to Left Ventricular Hypertrophy in an African Ancestry Population.” Front Genet. 2021. PMID: 33679876.
[27] Levy, D. et al. “Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S3.
[28] Newton-Cheh C, et al. “Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure.” Nat Genet, vol. 41, no. 6, 2009, pp. 666-676.
[29] Malik, R. et al. “Common coding variant in SERPINA1 increases the risk for large artery stroke.”Proc Natl Acad Sci U S A, 2017.
[30] Gu, D., et al. “Association of alpha1A adrenergic receptor gene variants on chromosome 8p21 with human stage 2 hypertension.”J Hypertens, vol. 24, 2006, pp. 1049–1056.
[31] O’Connell, T. D., et al. “Alpha1-adrenergic receptors prevent a maladaptive cardiac response to pressure overload.” J Clin Invest, vol. 116, 2006, pp. 1005–1015.
[32] Levy D, et al. “Genome-wide association study of blood pressure and hypertension.”Nat Genet, vol. 41, no. 6, 2009, pp. 677-686.
[33] Woodman, S. E., et al. “Caveolin-3 knock-out mice develop a progressive cardiomyopathy and show hyperactivation of the p42/44 MAPK cascade.”J. Clin. Invest., vol. 110, no. 9, 2002, pp. 1391–400.
[34] Vargas, F., et al. “The renin-angiotensin system in thyroid disorders and its role in cardiovascular and renal manifestations.”Journal of Endocrinology, vol. 213, no. 1, 2012, pp. 25–36.
[35] Wang, W., et al. “Corin variant associated with hypertension and cardiac hypertrophy exhibits impaired zymogen activation and natriuretic peptide processing.”Circulation, vol. 117, no. 12, 2008, pp. 1521–1528.
[36] Wang, Y., et al. “Whole-genome association study identifies STK39 as a hypertension susceptibility gene.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 106, no. 7, 2009, pp. 2101–2106.
[37] Richardson, C., and D. R. Alessi. “The regulation of salt transport and blood pressure by the WNK-SPAK/OSR1 signalling pathway.” J Cell Sci, vol. 121, 2008, pp. 3293–3304.
[38] Scuteri, A., et al. “Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits.”PLoS Genet, vol. 3, no. 7, 2007, e115.
[39] Cao, Q., et al. “Histone deacetylase 9 represses cholesterol efflux and alternatively activated macrophages in atherosclerosis development.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 34, no. 9, 2014, pp. 1871–1879.
[40] Postma, A. V., et al. “A gain-of-function TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation.” Circ Res, vol. 102, no. 11, 2008, pp. 1433–42.
[41] Viereck, J., and T. Thum. “Circulating noncoding RNAs as biomarkers of cardiovascular disease and injury.”Circulation Research, vol. 120, 2017, pp. 381–399.