Erken Kardiyak Repolarizasyon
Erken kardiyak repolarizasyon, kalbin her kasılmadan sonra dinlenme elektriksel durumuna geri dönmesini sağlayan kalbin içindeki elektriksel süreçleri ifade eder. Bu faz, kalbin ritmik pompalama hareketi için temeldir ve verimli kan dolaşımını sağlar. Çeşitli elektrokardiyografik (ECG) aralıklarının kesinliği, kalbin iletim sistemi yoluyla elektriksel impuls iletiminin hızı ve koordinasyonu hakkında kritik bilgiler sağlar.[1] PR aralığı, QRS süresi, P dalga süresi ve PR segmenti gibi bu ölçümler, genellikle yüksek çözünürlüklü analiz için dijital araçlar kullanılarak on iki derivasyonlu elektrokardiyogramlardan elde edilir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kalbin elektriksel aktivitesi, karmaşık repolarizasyon süreci de dahil olmak üzere, öncelikle özelleşmiş iyon kanalları aracılığıyla iyonların kardiyak hücre zarlarından geçişi ile titizlikle kontrol edilir. Genetik faktörlerin bu altta yatan elektriksel özellikleri önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli kardiyak iletim parametrelerini düzenleyen yaygın genetik varyantları belirlemede etkili olmuştur.[2] Örneğin, SCN10A gibi genlerdeki belirli genetik varyasyonların kardiyak iletimi etkilediği gösterilmiştir.[2] ve KCNN3 geni içindeki yaygın varyantlar, yalnız atriyal fibrilasyon gibi durumlarla ilişkilidir.[3] Bu genetik keşifler, kardiyak repolarizasyonun zamanlamasını ve süresini yöneten karmaşık biyolojik mekanizmaları aydınlatmaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Erken kardiyak repolarizasyonun doğru değerlendirilmesi, özellikle çeşitli kardiyak durumlar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmiler riski taşıyan bireylerin belirlenmesinde önemli klinik öneme sahiptir. PR aralığı ve QRS süresi gibi EKG aralıklarındaki sapmalar, anormal kardiyak elektriksel aktivitenin önemli göstergeleri olabilir.[4] Araştırmalar, bu ölçüleri etkileyen bazı genetik varyantların, implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatörlerin (ICD’ler) aktivasyonunu gerektirebilecek şiddetli aritmilere karşı artan bir duyarlılıkla bağlantılı olduğunu göstermiştir.[5] Bu genetik yatkınlıkların kapsamlı bir şekilde anlaşılması, atriyal fibrilasyon[3] ve diğer kardiyak iletim anormallikleri gibi durumlar için erken teşhisi ve risk sınıflandırmasını önemli ölçüde artırabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Erken kardiyak repolarizasyonu ölçme ve anlama kapasitesi, özellikle genetik etkilerin merceğinden bakıldığında, önemli bir sosyal öneme sahiptir. Ciddi kalp rahatsızlıkları için riskin tahminini iyileştirerek halk sağlığına katkıda bulunur. Anormal repolarizasyon örüntülerine genetik yatkınlığı olan bireyleri belirleyerek, sağlık profesyonelleri potansiyel olarak hedeflenmiş tarama protokolleri uygulayabilir, kişiye özel yaşam tarzı müdahaleleri önerebilir veya profilaktik tedaviler başlatabilir. Kardiyovasküler sağlığa yönelik bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, daha iyi hasta sonuçlarına, ani kardiyak olayların insidansında azalmaya ve risk altındaki popülasyonlar için yaşam kalitesinde iyileşmeye yol açabilir.
Fenotipik ve Veri Belirlenmesi
Section titled “Fenotipik ve Veri Belirlenmesi”PR aralığı ve QRS süresi gibi erken kardiyak repolarizasyon parametrelerinin kesin karakterizasyonu, çalışma sonuçlarını etkileyebilecek doğal zorluklar sunmaktadır. Elektrokardiyogram (ECG) kayıtlarını standartlaştırmak için çaba gösterilse de, kantitatif ölçümleri çıkarmaya yönelik spesifik metodolojiler değişebilir; örneğin, seçilen derivasyonlardan dijital kumpasların kullanılması gibi.[1] Bu tür manuel veya yarı otomatik yaklaşımlar, tekrarlandığında PR aralığına kıyasla QRS süresi gibi ölçümler için daha düşük uyumla kanıtlandığı gibi değişkenlik getirebilir.[1] bu da potansiyel olarak deneysel gürültüyü artırarak ve ince genetik ilişkilerin tespitini etkileyebilir.
Ayrıca, fenotip belirlenmesi için elektronik sağlık kayıtlarından (ESK’ler) yararlanmak, geniş kohortlara erişim sunarken, karmaşık algoritmik geliştirme ve doğrulama gerektirmektedir. Çalışma deneklerini ve kontrolleri tanımlamak, doğal dil işleme (NLP), laboratuvar sorguları, ilaç tanımlaması ve fatura kodu sorgularının birleşik bir yaklaşımını gerektirir.[6] Yüksek bir pozitif prediktif değer amaçlamasına rağmen, bu çok yönlü yaklaşım, ilgili klinik ayrıntıların yanlış sınıflandırılmasına veya eksik yakalanmasına yol açabilecek bir soyutlama katmanı sunar. Bu metodolojik karmaşıklık, genetik ilişki sinyallerinde gözlemlenen heterojenliğe katkıda bulunabilir ve bu heterojenlik, gerçek biyolojik varyasyondan ziyade fenotipik veya teknik artefaktlardaki farklılıklardan kaynaklanabilir.[7]
Genellenebilirlik ve Kohort Temsiliyeti
Section titled “Genellenebilirlik ve Kohort Temsiliyeti”Erken kardiyak repolarizasyonun daha geniş genetik mimarisini anlamadaki önemli bir sınırlama, belirli atalara sahip popülasyonlara odaklanılmasıdır. Birçok büyük genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), öncelikle Avrupa kökenli bireylerde yürütülmektedir; bunun nedeni büyük ölçüde bu gruplar içindeki geniş örneklem büyüklüklerinin daha fazla olmasıdır.[7] Bu kısıtlama, bulguların genellenebilirliğini sınırlar, çünkü genetik mimari ve bağlantı dengesizliği örüntüleri farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da evrensel olarak uygulanabilir olmayan popülasyona özgü ilişkilere yol açabilir.[7] Sonuç olarak, bir popülasyonda tanımlanan genetik varyantlar, diğerlerinde kalıtılabilirliği veya riski tam olarak açıklayamayabilir ve bu da daha çeşitli kohortlara duyulan kritik ihtiyacın altını çizer. Farklı atalarda önemli olan varyantların tanımlanmasını yeterince güçlendirmek için daha büyük, trans-etnik bir çalışma gerekecektir.[8]böylece kardiyak iletim genetiğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması sağlanacak ve tek atalı çalışmalarda var olan kohort yanlılığı azaltılacaktır. EMR tabanlı kohortlar, hastalık veya yaş gibi faktörler açısından açık bir yanlılık olmaksızın toplanabilirken,[6] bu veri kümelerinin temel popülasyon yapısı, genetik bulguların temsil yeteneğini hala etkilemektedir.
Açıklanamayan Genetik Varyans ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Açıklanamayan Genetik Varyans ve Mekanistik Boşluklar”Büyük GWAS’lerin kardiyak repolarizasyon ile ilişkili yeni genetik lokusları tanımlama gücüne rağmen, kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır; bu fenomen “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır. Bu, tanımlanan yaygın varyantların toplam genetik etkinin yalnızca bir kısmını oluşturabileceğini ve nadir varyantların, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya gen-çevre etkileşimlerinin önemli, ancak büyük ölçüde karakterize edilmemiş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[9] Örneğin, eş zamanlı ilaçların PR aralıklarını etkilediği bilinirken, [6] genetik yatkınlıklarla olan karmaşık etkileşimleri her zaman basit değildir ve SNP-fenotip ilişkileri üzerindeki aracı etkileri zayıf olabilir.[6] Bu da çevresel etkileri genetik etkilerden tam olarak ayırmayı zorlaştırmaktadır.
Ayrıca, SCN10Agibi yeni genlerin kardiyak iletim modülatörleri olarak tanımlanması, kardiyovasküler fizyolojideki kalan bilgi boşluklarını vurgulamaktadır. GWAS’ler, özelliklerle istatistiksel olarak ilişkili genetik lokusları belirleyebilirken, bu varyantların normal ve anormal atriyoventriküler nodal fonksiyonu nasıl etkilediğine dair kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla çalışmaya kritik derecede ihtiyaç vardır.[6] Bu karmaşık biyolojik yolların ve moleküler genetiğin daha derinlemesine anlaşılması, genetik ilişkileri iletim anormalliklerinin patogenezi ve potansiyel terapötik hedefler hakkındaki içgörülere dönüştürmek için çok önemlidir.[7] Böylece, sadece istatistiksel ilişkiden fonksiyonel anlayışa geçilebilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, erken kardiyak repolarizasyonun çeşitli yönleri dahil olmak üzere, kardiyak elektriksel aktivitedeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu varyasyonlar, iyon kanallarının işlevini, hücresel sinyalizasyon yollarını ve kalpteki metabolik süreçleri etkileyebilir ve bunların tümü kalbin her atımdan sonra elektriksel olarak toparlanma yeteneğine katkıda bulunur. Bu genetik etkileri anlamak, kardiyak özellikleri araştıran geniş ölçekli genomik çalışmaların gösterdiği gibi, kardiyak sağlık ve hastalığın altında yatan karmaşık mekanizmaları çözmek için çok önemlidir CITATION_0.
Birkaç varyant, kardiyak repolarizasyon için temel olan iyon kanalı fonksiyonunu ve hücresel taşımayı doğrudan etkiler. Örneğin, KCND3 genindeki rs1545300 ve rs17029069 varyantları, kardiyak repolarizasyonun erken fazından sorumlu olan geçici dışa potasyum akımının (Ito) önemli bir bileşeni olan voltaj kapılı potasyum kanalı Kv4.3 ile ilişkilidir. Bu kanalın aktivitesindeki değişiklikler, kardiyak aksiyon potansiyelinin süresini etkileyebilir ve erken repolarizasyon sendromu gibi durumlara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde,rs79630422 ile ilişkili SLC9A8geni, hücre içi pH’ı ve iyon dengesini korumak için çok önemli olan bir sodyum/hidrojen değiştiriciyi kodlar ve bu da kardiyak elektriksel akımların stabilitesini ve uygun repolarizasyonu dolaylı olarak ancak önemli ölçüde etkilerCITATION_0.
Diğer genetik varyasyonlar hücresel altyapıyı, sinyalizasyonu ve gen regülasyonunu etkileyerek kardiyak fonksiyonu düzenler. PDZD8 ve EMX2OS yakınında bulunan rs6585436 varyantı, kalp hücrelerinde kalsiyum sinyalizasyonu ve enerji düzenlemesi için gerekli olan endoplazmik retikulum ve mitokondri arasındaki temas bölgelerinin oluşumunda rol oynayan bir gen olan PDZD8’i etkileyebilir. Kalsiyum yönetimi, hem kardiyak kasılmanın hem de elektriksel ritmin kritik bir belirleyicisidir. Ek olarak, bir nükleer import proteinini kodlayan bir gen olan KPNA5’teki rs181993557 , düzenleyici proteinlerin çekirdeğe taşınmasını etkileyerek kalp gelişimi ve fonksiyonu için hayati olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. TSPAN16 ve RAB3D ile ilişkili rs28453057 gibi varyantlar, membran organizasyonunda ve vezikül trafiğinde rol oynayabilir ve bu süreçler hücreden hücreye iletişim ve iyon kanallarının ve reseptörlerin kardiyak dokudaki hücre yüzeyine kesin olarak taşınması için önemlidir CITATION_0.
Dahası, varyantlar metabolik ve daha geniş düzenleyici yollar yoluyla kardiyak repolarizasyona katkıda bulunur. rs76495268 ile bağlantılı AKR1C8geni, steroidlerin ve prostaglandinlerin metabolizmasında rol oynayan bir enzimi kodlar; bu maddeler inflamasyonu ve genel kardiyovasküler sağlığı etkileyebilir ve dolaylı olarak kalbin elektriksel özelliklerini etkileyebilir. Protein glikosilasyonunda rol oynayanMGAT5B bölgesindeki rs11653989 varyantı, elektriksel iletim ve repolarizasyon için kritik olanlar da dahil olmak üzere çok sayıda kardiyak proteinin uygun şekilde katlanmasını, taşınmasını ve işlevini etkileyebilir. LINC00491 ve PAM’ı kapsayan bölge, rs2545583 varyantı ile birlikte, kalp hızını ve kasılmayı düzenleyen peptid hormonlarının ve nörotransmitterlerin işlenmesi için çok önemli bir enzim olan PAM’ı (Peptidilglisin alfa-amidasyon monooksigenaz) içerir. HBM (rs139772527 ) gibi daha az doğrudan karakterize edilen genlerdeki varyantlar bile, sistemik fizyoloji üzerinde hafif etkiler gösterebilir veya bu temel kardiyak özelliğin altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulayarak kardiyak repolarizasyonu etkilemek için diğer yollarla etkileşime girebilir CITATION_0.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Kalbin elektriksel toparlanmasını yansıtan erken kardiyak repolarizasyon, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve hem yaygın hem de daha nadir kalıtsal varyantlar rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), QRS süresi ve PR aralığı gibi kardiyak elektriksel aktiviteyi karakterize eden temel elektrokardiyografik (ECG) parametrelerle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[7] Ventriküler ve atriyoventriküler iletimi temsil eden bu parametreler, çok sayıda yaygın varyantın toplu olarak bir bireyin benzersiz elektriksel profiline katkıda bulunduğu poligenik bir mimari sergilemektedir.[7] Bu karmaşık genetik altyapı, normal kardiyak fonksiyon için kritik olan iyon kanallarının ve yapısal proteinlerin temel özelliklerini belirler ve kalp boyunca elektriksel uyarıların hızını ve koordinasyonunu etkiler.
Yaygın varyantların kümülatif etkisinin ötesinde, belirli genler kardiyak elektriksel özellikler üzerinde daha doğrudan bir etki gösterebilir. Örneğin, TBX3 geni içindeki yaygın varyantlar, QRS voltajını ve diğer elektriksel özellikleri dolaylı olarak etkileyebilen sol ventrikül kütlesinin genetik belirleyicileri olarak tanımlanmıştır.[10] Kosrae gibi izole kurucu popülasyonlarda yapılan çalışmalar, elektrokardiyografik iletim ölçülerinin değişkenliğine katkıda bulunan ve kardiyak elektriksel aktiviteyi şekillendirmede farklı genetik yatkınlıkların rolünü vurgulayan belirli kalıtsal varyantları ortaya çıkarmada etkili olmuştur.[1] Bu bulgular, bir bireyin kardiyak elektriksel profilini belirlemede poligenik riskten belirli gen etkilerine kadar genetik faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, bir bireyin yaşamı boyunca kardiyak elektriksel aktiviteyi modüle etmek için genetik yatkınlıklarla etkileşime girer. Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimlerinin kardiyovasküler sağlığı etkilediği ve kardiyak elektriksel parametrelerdeki değişikliklere katkıda bulunabileceği bilinmektedir.[5]Benzer şekilde, diyet ve fiziksel aktiviteden etkilenen bir ölçü olan vücut kitle indeksi, çeşitli kardiyak özelliklerle ilişkilidir ve kalbin elektriksel özelliklerini dolaylı olarak etkileyebilir.[11]Bu yaşam tarzı unsurları, kalpte yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden olarak elektriksel yolları ve kardiyak repolarizasyonun genel stabilitesini etkileyebilir.
Ayrıca, çevresel kirleticilere maruz kalmak kardiyak elektriksel stabiliteyi doğrudan etkileyebilir. Araştırmalar, ortamdaki partikül hava kirliliğinin ventriküler ve supraventriküler ektopinin artan insidansı ile ilişkili olduğunu ve çevresel maruziyetlerin aritmi oluşumunda ve potansiyel olarak repolarizasyon modellerinin modifikasyonunda rol oynadığını göstermektedir.[8]Kardiyovasküler riskle bağlantılı olan serum paraoksonaz ve arilesteraz aktiviteleri gibi diğer faktörler de diyet düzenlerinden veya çevresel maruziyetlerden etkilenebilir ve sonuç olarak genel kardiyak fonksiyonu ve elektriksel aktiviteyi etkileyebilir.[12] Bu dış etkiler, kardiyak elektriksel özelliklerin dinamik ve değiştirilebilir yönlerini vurgulamaktadır.
İlaçlarla ve Komorbiditelerle Etkileşimler
Section titled “İlaçlarla ve Komorbiditelerle Etkileşimler”Kardiyak elektriksel aktivite yalnızca kalıtsal genetik faktörler veya geniş çevresel maruziyetlerle belirlenmez, aynı zamanda genler ile belirli ilaçlar arasındaki etkileşimlerin yanı sıra komorbiditelerin varlığı ve yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler tarafından da önemli ölçüde şekillenir. Genetik yatkınlıklar, antihipertansif ilaç kullanımı gibi farmakolojik müdahalelerle etkileşime girebilir ve bu da elektriksel iletim modellerini etkileyen sol ventrikül özelliklerini etkiler.[13]Anti-aritmik ilaçların uygulanması veya hatta teofilin gibi maddelere toksik düzeylerde maruz kalma, kardiyak elektriksel stabiliteyi doğrudan değiştirebilir ve aritmilerin gelişimine katkıda bulunabilir, bu da farmakolojik ajanların kardiyak elektriksel aktivite üzerindeki derin etkisini vurgular.[5] İlaçların ötesinde, altta yatan sağlık koşulları ve yaş, kardiyak elektriksel özellikleri değiştirmede önemli roller oynar. Miyokard enfarktüsü gibi komorbiditeler, kalbin önemli yapısal ve elektriksel yeniden şekillenmesine yol açabilir ve bu da değişmiş elektrokardiyografik parametrelere ve aritmiye karşı artmış bir duyarlılığa neden olur.[5] Dahası, kardiyak elektriksel özellikler yaşın ilerlemesiyle doğal olarak değişikliklere uğrar ve bu yaşa bağlı değişiklikler genetik yatkınlıkların ifadesini değiştirir ve kalbin genel elektriksel profilini etkiler.[5] Bu karmaşık ve çok faktörlü etkileşimler, kalbin elektriksel iyileşme fazı üzerindeki çeşitli etkileri vurgulamaktadır.
Kardiyak Repolarizasyon: Temel Elektrofizyoloji
Section titled “Kardiyak Repolarizasyon: Temel Elektrofizyoloji”Kardiyak repolarizasyon, kalbin elektriksel döngüsünün hayati bir aşamasıdır ve kardiyomiyositlerin elektriksel aktivasyonunu veya depolarizasyonunu takiben istirahat membran potansiyelinin restorasyonunu temsil eder. Bu karmaşık süreç, kalbin bir sonraki kasılmasından önce gevşeyip kanla dolabilmesini sağlamak için gereklidir ve böylece düzenli ve etkili bir pompalama ritmini sürdürür. Doku ve organ düzeyinde, milyonlarca kalp hücresinin koordineli repolarizasyonu, etkili kalp fonksiyonu için gerekli olan organize elektriksel yayılımı destekler. Klinik olarak, ventriküler repolarizasyonun süresi genellikle bir elektrokardiyogramdaki QT aralığı ile değerlendirilir ve bu kritik elektrofizyolojik olayın ölçülebilir bir göstergesini sağlar.[14]
Repolarizasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Repolarizasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Moleküler ve hücresel düzeyde, kardiyak repolarizasyon, kardiyomiyosit zarında gömülü çeşitli iyon kanallarının hassas aktivitesi ile titizlikle kontrol edilir. Bu kanallar, potasyum iyonlarının dışa akışını ve sodyum ve kalsiyum akımlarının inaktivasyonunu düzenleyerek membran potansiyelini dinlenme durumuna geri döndürür. Bu iyon akışlarının zamanlaması ve kinetiği, aksiyon potansiyelinin süresi ve dolayısıyla repolarizasyon fazı için çok önemlidir.NOS1AP tarafından etkilenen proteinler gibi önemli biyomolekülleri içeren düzenleyici ağlar, bu iyon kanalı aktivitelerinin ince ayarında önemli bir rol oynar ve böylece kardiyak repolarizasyonun genel sürecini modüle eder.[15]
Repolarizasyon Süresinin Genetik Mimarisi
Section titled “Repolarizasyon Süresinin Genetik Mimarisi”Kardiyak repolarizasyonun süresi ve özellikleri, çok sayıda gen ve bunların düzenleyici öğelerini içeren karmaşık bir genetik mimariden etkilenir. Spesifik gen fonksiyonlarının, yaygın genetik varyantlar aracılığıyla, kardiyak repolarizasyonu modüle ettiği gösterilmiştir. Örneğin, nitrik oksit sentaz 1’i düzenleyen NOS1AP genindeki bir varyant, bu süreci doğrudan etkiler.[15]Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, QT interval süresinin modülasyonuna toplu olarak katkıda bulunan yaygın varyantları içeren çok sayıda genomik lokusu daha da tanımlamıştır ve bu özelliğin poligenik yapısını vurgulamaktadır.[14] Bu genetik yatkınlıklar, kardiyak elektriksel aktivitedeki bireysel farklılıkları etkileyen, doğuştan gelen “elektrokardiyogramın genetik yapısının” bir parçasını oluşturur.[16]
Değişen Repolarizasyonun Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Değişen Repolarizasyonun Patofizyolojik Sonuçları”Kardiyak repolarizasyonu yöneten normal moleküler ve hücresel yollardaki bozulmalar, kalp içinde önemli patofizyolojik süreçlere ve homeostatik dengesizliklere yol açabilir. Anormal repolarizasyon, kalbin elektriksel ritmini istikrarsızlaştırabilir ve yaşamı tehdit eden aritmilere yatkınlığı artırabilir.[17] Ventriküler fibrilasyon gibi bu aritmiler, ani kardiyak ölüm dahil olmak üzere ciddi sistemik sonuçlara yol açabilir. Ayrıca, hipertrofik ve dilate kardiyomiyopatiler gibi diğer kardiyak durumları etkileyen genetik altyapı, repolarizasyon özellikleri ile de etkileşime girebilir, hastalığa neden olan varyantların penetransını değiştirebilir ve genel kardiyak sağlığı etkileyebilir.[18] Kardiyak repolarizasyonun karmaşık biyolojisini anlamak, bu nedenle risk altındaki bireyleri belirlemek ve önleyici veya tedavi edici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Repolarizasyonun Genetik ve Transkripsiyonel Orkestrasyonu
Section titled “Repolarizasyonun Genetik ve Transkripsiyonel Orkestrasyonu”Erken kardiyak repolarizasyon, temelde genetik faktörlerin ve bunların transkripsiyonel düzenlenmesinin karmaşık bir etkileşimi tarafından yönetilir.NOS1AP (rs16648850 ) içinde bulunanlar gibi spesifik genetik varyantlar, kardiyak repolarizasyon süresinin modülatörleri olarak tanımlanmıştır ve bu kritik fizyolojik süreç üzerinde doğrudan bir genetik etkiyi vurgulamaktadır.[15] Geniş ölçekli genom çapında analizler, QT aralığını modüle eden varyantlar da dahil olmak üzere, genel kardiyak yapı ve fonksiyonla ilişkili çok sayıda lokusu ortaya çıkarmıştır ve bu da kardiyak elektriksel özellikleri etkileyen geniş genetik yapıyı vurgulamaktadır.[19] Transkripsiyon faktörleri, bu düzenleyici ağlarda önemli bir rol oynar ve aktiviteleri ve stabiliteleri hassas bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, ubikitin-proteazom sistemi (UPS), kardiyak-spesifik transkripsiyon faktörlerinin bolluğunu, bu faktörleri yıkım için hedefleyen FBXO25 gibi E3 ligazları aracılığıyla düzenler.[20] Transkripsiyon faktörü seviyelerinin bu post-translasyonel kontrolü, iyon kanallarının ve uygun repolarizasyon için gerekli diğer proteinlerin sentezi ve bakımı için çok önemli olan gen ekspresyon programlarını doğrudan etkiler, böylece genetik yatkınlığı dinamik hücresel yanıtlara bağlar.
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Post-Translasyonel Regülasyon
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Post-Translasyonel Regülasyon”Erken kardiyak repolarizasyonun kesin zamanlaması, karmaşık hücre içi sinyalizasyon kaskadları ve kapsamlı post-translasyonel modifikasyonlar tarafından ince ayarlanır. Reseptör aktivasyonu, iyon kanal aktivitesini ve aksiyon potansiyeli morfolojisi için kritik olan kalsiyum işlemeyi etkileyen bu kaskadları başlatabilir; örneğin, trombositten türetilmiş büyüme faktörü, Orai1’i içeren mekanizmalar yoluyla depolanmış kalsiyumu etkiler.[21] Birincil bir düzenleyici mekanizma, proteinlerin yıkımını kontrol ederek bolluklarını ve aktivitelerini modüle eden ubikuitin-proteazom sistemini (UPS) içerir.
UPS’in temel bileşenleri, FBXO25 gibi E3 ligazları ve SGT1 gibi SCF ubikuitin ligaz kompleksinin alt birimleri, kardiyak-spesifik transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere hedef proteinlerin ubikuitinlenmesini aracılık eder.[20] Bu ligazlara karşı koyan ubikuitin-spesifik deubikuitinasyon enzimleri, ubikuitin etiketlerini kaldırarak uygun protein döngüsünü ve sinyal yollarının bütünlüğünü sağlayan dinamik bir düzenleyici döngü sağlar.[22] Bu karmaşık protein modifikasyon sistemi, kardiyak iyon kanallarının ve düzenleyici proteinlerin fonksiyonu üzerinde hızlı ve geri dönüşümlü kontrol sağlayarak repolarizasyon dinamiklerini doğrudan etkiler.
Kardiyak Elektrofizyoloji Üzerindeki Metabolik Etki
Section titled “Kardiyak Elektrofizyoloji Üzerindeki Metabolik Etki”Kardiyomiyositlerin metabolik durumu, erken repolarizasyon süreci de dahil olmak üzere elektriksel aktivitelerini önemli ölçüde etkiler. Enerji metabolizması, özellikle yağ asidi taşınması ve oksidasyonunda yer alan yollar, miyokardiyal enerji ihtiyaçlarını karşılamak için hayati öneme sahiptir. Örneğin, kalp-spesifik yağ asidi taşıma proteini 6 (SLC27A6) genindeki genetik varyantlar, değişmiş lipid profilleri ve sol ventrikül kütlesi ile ilişkilendirilmiştir; bu da metabolik yollar ile repolarizasyonla ilgili kardiyak yapısal ve fonksiyonel parametreler arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[23] Metabolomik kantitatif özellik lokusu (mQTL) haritalaması, metabolik ara ürünlerin ubikitin-proteazom sistemi gibi hücresel düzenleyici sistemlerle olan bağlantısını daha da göstermektedir.[24] Bu, bu yollar aracılığıyla metabolik düzenleme ve akı kontrolünün, uygun repolarizasyon için gereken hassas dengenin korunması için gerekli olan proteinlerin ekspresyonunu, stabilitesini ve fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebileceğini ve enerji üretimi ile kardiyak elektriksel stabilite arasında kritik bir arayüzü vurguladığını göstermektedir.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Yolak Çapraz Konuşması
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Yolak Çapraz Konuşması”Erken kardiyak repolarizasyon, tek tek bileşenlerin izole edilmiş işlevinden ziyade, çeşitli biyolojik yolaklar arasındaki karmaşık entegrasyon ve çapraz konuşmadan kaynaklanan ortaya çıkan bir özelliktir. Geniş ölçekli genom çapında analizler yoluyla tanımlanan genetik varyantlar, toplu olarak kardiyak fonksiyonu etkileyen çoklu aşağı yönlü sinyal ve metabolik süreçleri etkileyebilir.[19] Bu karmaşık çapraz konuşmanın bir örneği, mQTL haritalaması yoluyla ubikitin-proteazom sisteminin etkisidir ve bunun hücrenin metabolik durumuyla entegrasyonunu gösterir.[24] Bu sistem düzeyi entegrasyonu, gen ifadesindeki değişikliklerin, translasyon sonrası modifikasyonların ve metabolik kaymaların toplu olarak hücre fenotipini ve kalbin elektriksel özelliklerini belirlediği hiyerarşik düzenlemeyi içerir.[25] Bir yoldaki düzensizlik, ağ boyunca yayılabilir ve değişmiş repolarizasyona yol açabilir. Ayrıca, ortak genetik yolaklar çeşitli kardiyomiyopatilerin riskine katkıda bulunur ve hem kardiyak yapıyı hem de fonksiyonu etkileyen ortak altta yatan düzenleyici ağları gösterir.[18]
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Terapötik Etkileri
Section titled “Patofizyolojik Mekanizmalar ve Terapötik Etkileri”Bu birbirine bağlı yollardaki düzensizlikler, erken repolarizasyonu etkileyen kardiyak patolojilere önemli ölçüde katkıda bulunur. Protein kalite kontrolü ve döngüsü için gerekli olan ubiquitin-proteazom sistemi, insan karotis aterosklerozu gibi kardiyovasküler hastalıklarda sıklıkla düzensizleşir.[26] Örneğin, semptomatik karotis hastalığında UPS’nin artan aktivitesi, artan inflamasyon ile ilişkilidir ve aterosklerotik plakları destabilize edebilir.[27] Bu tür sapkın UPS aktivitesi, önemli proteinlerin uygunsuz birikimine veya yıkımına yol açabilir, böylece normal repolarizasyon için çok önemli olan iyon kanal fonksiyonunu veya kardiyomiyositlerin yapısal bütünlüğünü değiştirebilir.
Bu altta yatan hastalık mekanizmalarını anlamak, terapötik müdahale için umut verici yollar sunar. Örneğin, rosiglitazon gibi tedavilerin karotis hastalığında UPS aktivitesini etkilediği gösterilmiştir, bu da bu yolların farmakolojik modülasyonunun faydalı olabileceğini düşündürmektedir.[27]Ek olarak, kardiyak özellikleri etkileyen belirli genetik varyantlar, düzensizleştiğinde, bireyleri kalp yetmezliği veya sol ventrikül hipertrofisi gibi durumlara yatkın hale getirebilir ve bu da bu yolların hastalık patogenezindeki kritik rolünü ve hassas tıp için potansiyel hedefler olarak önemini vurgular.[28]
Kardiyak Elektriksel Zamanlamanın Belirlenmesinde Klinik Yararlılık
Section titled “Kardiyak Elektriksel Zamanlamanın Belirlenmesinde Klinik Yararlılık”PR aralığı gibi erken kardiyak elektriksel zamanlama ölçümleri, atriyoventriküler iletim ve kalbin genel elektriksel sekansı hakkında önemli bilgiler sağlar. Genellikle elektronik tıbbi kayıtlarda saklanan ve özel yazılımlar kullanılarak işlenen elektrokardiyogramlardan elde edilen bu ölçümler, bu temel kardiyak elektriksel parametreyi değerlendirmek için standart bir yaklaşım sunar.[6] Bu tür erken elektriksel olayların doğru değerlendirilmesi, kardiyak ritmi ve iletim sistemi bütünlüğünü anlamak için temel oluşturur ve anormallikler tespit edildiğinde daha ileri tanısal araştırmalar için zemin hazırlar.
Prognostik Etkileri ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Etkileri ve Risk Stratifikasyonu”Erken kardiyak elektriksel zamanlama ölçümlerindeki varyasyonlar, potansiyel iletim anormallikleri ve daha geniş kardiyovasküler disfonksiyon için göstergeler olarak hizmet ederek önemli prognostik etkiler taşır. Bu ölçümleri analiz ederek, klinisyenler advers kardiyak olaylar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyebilir, böylece proaktif izleme ve önleme stratejilerini kolaylaştırabilir.[6]Ayrıca, bu ölçümleri, kardiyak yapı ve fonksiyonla ilişkili genetik varyantları tanımlayan geniş ölçekli genomik analizlerden elde edilen bilgilerle ve yaş, cinsiyet, boy, kilo, sigara içme durumu, kan basıncı, BMI, diyabet ve yaygın kardiyovasküler hastalık gibi geleneksel klinik kovaryatlarla entegre etmek, risk stratifikasyonuna daha kapsamlı ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sağlar.[19]Bu çok yönlü değerlendirme, müdahalelerin bireysel hasta profillerine göre uyarlanmasına yardımcı olarak kardiyovasküler bakımda hassas tıbba doğru ilerlemeyi sağlar.
Terapötik Rehberlik ve Komorbidite İlişkileri
Section titled “Terapötik Rehberlik ve Komorbidite İlişkileri”Erken kardiyak elektriksel zamanlama ölçümleri, terapötik kararlara rehberlik etmek ve tedavi etkinliğini izlemek için gereklidir. Örneğin, PR aralığı, digoksin, non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, trisiklik antidepresanlar ve beta-blokerler dahil olmak üzere çeşitli ilaçlardan doğrudan etkilenir.[6] Bu ölçümlerin izlenmesi, özellikle mevcut iletim sistemi zayıflıkları olan hastalarda, kardiyak fonksiyonu optimize etmek ve advers etkileri en aza indirmek için farmakoterapinin hassas bir şekilde ayarlanmasına olanak tanır. Bu erken kardiyak ölçümler ayrıca, karmaşık genetik ve çevresel etkileşimlerle şekillenen sol ventrikül özellikleri ve diyastolik kalp fonksiyonu gibi bir dizi kardiyak fenotip ile ilişkiler gösterir.[19]Bunların önemi, hipertansiyon ve diyabet dahil olmak üzere çeşitli komorbiditelere kadar uzanır; burada örtüşen patolojik mekanizmaları vurgulayabilir ve Avrupa ve Afrika kökenli Amerikalılar dahil olmak üzere çeşitli hasta popülasyonlarında bakım stratejileri hakkında bilgi verebilirler.[29]
Erken Kardiyak Repolarizasyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Erken Kardiyak Repolarizasyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak erken kardiyak repolarizasyonun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kalp ritim sorunları var; risk altında mıyım?
Section titled “1. Ailemde kalp ritim sorunları var; risk altında mıyım?”Evet, aile öyküsü genellikle kalbinizin elektriksel zamanlamasını etkileyebilecek ortak genetik faktörlere işaret eder. Genleriniz, kalbinizin repolarize olma şeklindeki varyasyonlara yatkınlığınızı artırabilir. Örneğin, SCN10A gibi belirli gen varyasyonları, elektriksel sinyallerin kalbinizden nasıl geçtiğini etkileyerek ritim sorunları için kişisel riskinizi artırabilir.
2. Bazen kalbimin teklediğini hissediyorum; bunun nedeni genlerim olabilir mi?
Section titled “2. Bazen kalbimin teklediğini hissediyorum; bunun nedeni genlerim olabilir mi?”Evet, genleriniz kesinlikle kalbinizin elektriksel sisteminin nasıl çalıştığında rol oynayabilir ve bu durum ara sıra tekleyen atımlar veya diğer ritim değişiklikleri olarak kendini gösterebilir. KCNN3 genindeki gibi genetik varyasyonların, düzensiz kalp atışlarına neden olabilen atriyal fibrilasyon gibi durumlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu genetik etkiler, kalbinizin elektriksel iyileşmesinin hassas zamanlamasını etkiler.
3. Genetik risk taşıyorsam gelecekteki kalp sorunlarını önleyebilir miyim?
Section titled “3. Genetik risk taşıyorsam gelecekteki kalp sorunlarını önleyebilir miyim?”Evet, kesinlikle. Genetik bir yatkınlığınız olsa bile, riskinizi anlamak proaktif adımlar atmanıza olanak tanır. Doktorunuz, kişiselleştirilmiş yaşam tarzı değişiklikleri, hedeflenmiş taramalar ve hatta önleyici tedaviler önerebilir. Genetik profilinize dayalı bu kişiye özel yaklaşım, sonuçları önemli ölçüde iyileştirebilir ve ciddi kalp rahatsızlıkları geliştirme olasılığını azaltmaya yardımcı olabilir.
4. Gelecekteki riskimi kontrol etmek için özel bir kalp testi faydalı mı?
Section titled “4. Gelecekteki riskimi kontrol etmek için özel bir kalp testi faydalı mı?”Evet, elektrokardiyogram (ECG) gibi özel bir kalp testi, kalbinizin repolarizasyonunun elektriksel aralıklarını ölçer. Bu hassas ölçümler, kalbinizin elektriksel aktivitesi hakkında kritik bilgiler sunar ve sapmaları belirlemeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, semptomlar ortaya çıkmadan önce bile, potansiyel olarak ciddi aritmiler de dahil olmak üzere gelecekteki kardiyak durumlar için riskinizi değerlendirmek için oldukça değerlidir.
5. Soyum kalp ritim sorunları olasılığımı etkiler mi?
Section titled “5. Soyum kalp ritim sorunları olasılığımı etkiler mi?”Evet, soyunuz belirli kalp ritim sorunları riskinizi etkileyebilir. Genetik varyasyonlar ve bunların örüntüleri çeşitli popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir grupta tanımlanan risk faktörlerinin evrensel olarak geçerli olmayabileceği anlamına gelir. Araştırmalar, kalp sağlığı üzerindeki bu soya özgü genetik etkileri daha iyi anlamak için daha çeşitli kohortları dahil etmek için aktif olarak çalışmaktadır.
6. Kardeşimin kalp ritim sorunları var, bende yok. Neden?
Section titled “6. Kardeşimin kalp ritim sorunları var, bende yok. Neden?”Paylaşılan genetik yapıya rağmen, genetik varyantların benzersiz kombinasyonları, nadir genetik mutasyonlar veya genlerinizin çevreniz ve yaşam tarzınızla nasıl etkileşime girdiği nedeniyle farklılıklar ortaya çıkabilir. Yaygın genetik faktörler katkıda bulunsa da, bu etkileşimlerdeki ince farklılıklar, bir kardeşin bir durum geliştirmesine, diğerinin ise geliştirmemesine yol açabilir. Bu, genetik etkinin karmaşıklığını vurgulamaktadır.
7. Bazı İnsanlar Neden Ani, Ciddi Kalp Olayları Yaşıyor?
Section titled “7. Bazı İnsanlar Neden Ani, Ciddi Kalp Olayları Yaşıyor?”Bazı bireyler, şiddetli, yaşamı tehdit eden aritmilere yakalanma riskini önemli ölçüde artıran genetik yatkınlıklara sahiptir. Bu genetik varyasyonlar, kalbin elektriksel sisteminin anormal şekilde repolarize olmasına neden olarak, ani ve tehlikeli bozulmalara karşı savunmasız hale getirebilir. Bu gibi durumlarda, ani olayları düzeltmek için implante edilebilir kardiyovertör-defibrilatörler (ICD’ler) gibi cihazlar gerekebilir.
8. Günlük alışkanlıklarım gerçekten kalbimin elektriksel aktivitesini değiştirebilir mi?
Section titled “8. Günlük alışkanlıklarım gerçekten kalbimin elektriksel aktivitesini değiştirebilir mi?”Evet, günlük alışkanlıklarınız, kalbinizin elektriksel aktivitesini etkilemek için genetik yapınızla etkileşime girebilir. Genetik bir temel oluştururken, diyet, egzersiz ve stres gibi yaşam tarzı faktörleri, bu genlerin kendilerini nasıl ifade ettiğini değiştirebilir. Genetik yatkınlıklarınızın anlaşılmasına dayalı olarak uyarlanmış yaşam tarzı müdahaleleri, aslında kalbinizin elektriksel sağlığını optimize etmeye ve riski azaltmaya yardımcı olabilir.
9. Kalp ritmi riskim hakkında erken bilgi edinmek bana yardımcı olabilir mi?
Section titled “9. Kalp ritmi riskim hakkında erken bilgi edinmek bana yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle. Kalp ritmi riskinizin erken tespiti, özellikle genetik yatkınlıkları anlamak yoluyla, proaktif yönetime olanak tanır. Doktorların hedefe yönelik taramalar uygulamasına, kişiselleştirilmiş yaşam tarzı değişiklikleri önermesine veya önleyici tedavilere daha erken başlamasına olanak tanır. Bu yaklaşım, sonuçlarınızı önemli ölçüde iyileştirebilir, ani kardiyak olay riskini azaltabilir ve genel yaşam kalitenizi artırabilir.
10. Bazı insanlar neden düzensiz kalp ritimlerine daha yatkındır?
Section titled “10. Bazı insanlar neden düzensiz kalp ritimlerine daha yatkındır?”Bu durum genellikle bireysel genetik yapıya bağlıdır. Bazı insanlar, kalplerinin elektriksel sisteminin her atımdan sonra nasıl repolarize olduğunu etkileyen belirli genetik varyasyonları miras alır. Bu genetik farklılıklar, elektriksel uyarıların hızını ve koordinasyonunu etkileyebilir ve bu da bazı bireylerin doğal olarak diğerlerinden daha düzensiz kalp ritimleri geliştirmeye daha yatkın olmasına neden olabilir.
_Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Smith JG et al. “Genome-wide association study of electrocardiographic conduction measures in an isolated founder population: Kosrae.” Heart Rhythm, PMID: 19389651.
[2] Chambers, JC, et al. “Genetic variation in SCN10A influences cardiac conduction.” Nature Genetics, vol. 42, 2010.
[3] Ellinor, PT, et al. “Common variants in KCNN3 are associated with lone atrial fibrillation.” Nature Genetics, vol. 42, 2010.
[4] Holm, H, et al. “Several common variants modulate heart rate, PR interval and QRS duration.” Nature Genetics, vol. 42, 2010, pp. 117–122.
[5] Murray SS et al. “Genome-wide association of implantable cardioverter-defibrillator activation with life-threatening arrhythmias.” PLoS One, PMID: 22247754.
[6] Denny, Joshua C. “Identification of genomic predictors of atrioventricular conduction: using electronic medical records as a tool for genome science.” Circulation, 2010.
[7] Sotoodehnia N et al. “Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and cardiac ventricular conduction.” Nat Genet, PMID: 21076409.
[8] Napier MD et al. “Genome-wide association study and meta-analysis identify loci associated with ventricular and supraventricular ectopy.”Sci Rep, PMID: 29618737.
[9] Lee, S. H., et al. “Estimating Missing Heritability for Disease from Genome-Wide Association Studies.”American Journal of Human Genetics, vol. 88, no. 3, 4 Mar. 2011, pp. 294-305.
[10] Sano M et al. “Genome-Wide Association Study of Absolute QRS Voltage Identifies Common Variants of TBX3as Genetic Determinants of Left Ventricular Mass in a Healthy Japanese Population.”PLoS One, PMID: 27195777.
[11] Speliotes EK et al. “Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index.”Nat Genet, PMID: 20935630.
[12] Tang WH et al. “Clinical and genetic association of serum paraoxonase and arylesterase activities with cardiovascular risk.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, PMID: 22982463.
[13] Do AN et al. “Genome-wide meta-analysis of SNP and antihypertensive medication interactions on left ventricular traits in African Americans.” Mol Genet Genomic Med, PMID: 31407531.
[14] Pfeufer, A., et al. “Common variants at ten loci modulate the QT interval duration in the QTSCD Study.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 407–14.
[15] Arking, D. E., et al. “A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization.” Nat Genet, vol. 38, 2006, pp. 644–651.
[16] Verweij, N., et al. “The genetic makeup of the electrocardiogram.” Cell Syst., vol. 11, 2020, pp. 229–238.e5.
[17] Murray, S. S., et al. “Genome-wide association of implantable cardioverter-defibrillator activation with life-threatening arrhythmias.” PLoS One, vol. 7, no. 1, 2012, p. e22247754.
[18] Tadros, R., et al. “Shared genetic pathways contribute to risk of hypertrophic and dilated cardiomyopathies with opposite directions of effect.” Nat Genet, vol. 53, 2021, pp. 128-136.
[19] Wild PS, et al. Large-scale genome-wide analysis identifies genetic variants associated with cardiac structure and function. J Clin Invest. 2017 May 1;127(5):1748-1762.
[20] Jang, Jin Woo, et al. “A novel Fbxo25 acts as an E3 ligase for destructing cardiac specific transcription factors.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 423, no. 3, 2012, pp. 586-591.
[21] McKeown, Lee, et al. “Platelet-derived growth factor maintains stored calcium through a nonclustering Orai1 mechanism but evokes clustering if the endoplasmic.” J Biol Chem, vol. 288, no. 2, 2013, pp. 1076-1087.
[22] Reyes-Turcu, F. E., et al. “Regulation and cellular roles of ubiquitin-specific deubiquitinating enzymes.” Annu Rev Biochem, vol. 79, 2010, pp. 453-471.
[23] Auinger, Andrea, et al. “A variant in the heart-specific fatty acid transport protein 6 is associated with lower fasting and postprandial TAG, blood pressure and left ventricular.” PloS One, vol. 10, no. 5, 2012, p. e0127903.
[24] Kraus, William E., et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.”PLoS Genet, vol. 11, no. 11, 2015, p. e1005621.
[25] Pietzner, Maik, et al. “Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases.” Science, vol. 374, no. 6571, 2021, p. eabj1541.
[26] Versari, D., et al. “Dysregulation of the ubiquitin-proteasome system in human carotid atherosclerosis.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 27, no. 2, 2007, pp. 390-396.
[27] Marfella, Raffaele, et al. “Increased activity of the ubiquitin-proteasome system in patients with symptomatic carotid disease is associated with enhanced inflammation and may destabilize the atherosclerotic plaque: effects of rosiglitazone treatment.”J Am Coll Cardiol, vol. 55, no. 18, 2010, pp. 1956-1965.
[28] Smith, Nicholas L., et al. “Association of genome-wide variation with the risk of incident heart failure in adults of European and African ancestry: a prospective meta-analysis from the cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 5, no. 5, 2012, pp. 567-575.
[29] Thanaj, Myriam et al. “Genetic and environmental determinants of diastolic heart function.” Nat Cardiovasc Res, 2022.