Kemik Yapısını ve Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçlar
Kemik, yaşam boyunca sürekli yeniden şekillenen, dinamik ve metabolik olarak aktif bir dokudur ve bu süreç, iskelet bütünlüğünü korumak, mikro hasarı onarmak ve mineral homeostazını düzenlemek için gereklidir. Osteoblastlar tarafından kemik oluşumu ve osteoklastlar tarafından kemik rezorpsiyonunun bu karmaşık dengesi, kemik yapısını ve mineralizasyonunu belirler; bu da kemiğin mekanik dayanıklılığı ve fonksiyonu için kritiktir. Bu süreçlerdeki bozulmalar, osteoporoz, osteomalazi ve Paget hastalığı dahil olmak üzere bir dizi iskelet bozukluğuna yol açabilir ve bu da sağlığı ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kemik yapısı ve mineralizasyonunun düzenlenmesi, çeşitli hücresel, hormonal ve genetik faktörleri içeren karmaşık bir etkileşimdir. Paratiroid hormonu, kalsitonin, D vitamini ve östrojenler gibi hormonlar, kalsiyum ve fosfat metabolizmasını ve kemik hücre aktivitesini düzenlemede önemli roller oynar. Örneğin, östrojen eksikliği, menopoz sonrası osteoporozun önemli bir nedenidir. Hormonal etkilerin ötesinde, genetik yatkınlıklar, kemik mineral yoğunluğundaki (BMD), kemik boyutu ve kırık riskindeki bireysel farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere çok sayıda çalışma, kemik özellikleriyle ilişkili spesifik genetik varyasyonları veya tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır.ESR1(östrojen reseptörü alfa),LRP5(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5),CYP19A1 (aromataz), VDR (D vitamini reseptörü), COL1A1 (tip I kollajen alfa 1), MTHFR (metilentetrahidrofolat redüktaz) ve PLCL1gibi genler, BMD, kemik boyutu ve kırık duyarlılığındaki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[1]Bu genetik bilgiler, kemik metabolizmasını düzenlemek için tasarlanmış farmakolojik müdahaleler için hedefler sağlar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Farmakolojik ajanlar, kemik yapısı ve mineralizasyon bozukluklarının önlenmesi ve tedavisinde çok önemlidir. Bu ilaçlar, etki mekanizmalarına göre geniş bir şekilde sınıflandırılır: kemik rezorpsiyonunu inhibe edenler (anti-rezorptif ajanlar) veya kemik oluşumunu uyaranlar (anabolik ajanlar). Yaygın örnekler arasında bifosfonatlar, seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM’ler), hormon replasman tedavisi veRANKL’yi (nükleer faktör kappa-B ligandının reseptör aktivatörü) hedefleyen denosumab gibi biyolojik ajanlar bulunur.[2]Bu tedavilerin temel amacı, kırık riskini azaltmak, kemik yoğunluğunu iyileştirmek ve kemik hastalıklarıyla ilişkili semptomları hafifletmektir. Bireyin genetik profilini anlamak, tedavi seçimini potansiyel olarak yönlendirebilir ve ilaç yanıtını tahmin edebilir, böylece iskelet sağlığında kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerlenir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”İskelet bozuklukları, özellikle osteoporoz ve buna bağlı kırılganlık kırıkları, önemli bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Kalça ve omurga kırıkları gibi osteoporotik kırıklar, önemli morbidite, kronik ağrı, sakatlık, bağımsızlık kaybı ve artmış mortaliteye yol açmaktadır.[3] Hastaneye yatışlar, uzun süreli bakım ve rehabilitasyon nedeniyle sağlık sistemleri üzerindeki ekonomik yük çok büyüktür.[4]Bu sonuçları hafifletmek, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek ve sağlık harcamalarını azaltmak için etkili farmakolojik stratejiler hayati öneme sahiptir. Erken teşhisi, yaşam tarzı müdahalelerini ve uygun ilaç kullanımını vurgulayan halk sağlığı girişimleri, bu yaygın durumların yönetimi ve önlenmesinin temel bileşenleridir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Sağlanan genetik ilişkilendirme çalışmaları, kemik özellikleri hakkında değerli bilgiler sunarken, kemik yapısını ve mineralizasyonunu etkileyen faktörlerin daha geniş bir şekilde anlaşılmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere bu çalışmaların çoğu, büyük olmasına rağmen, özellikle çok sayıda fenotip için yapılan çok sayıda istatistiksel test dikkate alındığında, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için hala sınırlı istatistiksel güce sahip olabilecek örneklem büyüklüklerine dayanmaktadır.[5] Bu sınırlama, tanımlanan ilişkilerin gerçek genetik yapının yalnızca bir bölümünü temsil edebileceği ve gözlemlenen etki büyüklüklerinin abartılı olabileceği anlamına gelir ve sağlam bulgular elde etmek için bağımsız ve daha büyük kohortlarda kapsamlı bir şekilde tekrarlanması gerekir.[5] Farklı çalışmalar arasında bulguların tutarsız bir şekilde tekrarlanması, bu zorlukların altını daha da çizmekte ve rapor edilen birçok ilişkinin titiz takip ve fonksiyonel çalışmalarla doğrulanana kadar hipotez ürettiğini göstermektedir.[5]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Heterojenite”Araştırmanın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarının özgüllüğü ve kullanılan fenotipik ölçümlerde yatmaktadır; bu durum, kemik yapısı ve mineralizasyonu ile ilgili bulguların genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Örneğin, birincil çalışma kohortu, yalnızca Avrupa kökenli ABD’li Kafkasyalılardan oluşuyordu ve replikasyon çalışmaları da Kafkas Avrupa kökenli kadınlarda yapıldı.[6]Bu demografik darlık, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer soylara veya etnik gruplara doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelmektedir ve kemik sağlığının küresel genetik yapısını ve terapötik ajanlar da dahil olmak üzere çeşitli etkilere yanıtını anlamadaki kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.[5]Ayrıca, kemik özellikleri karmaşıktır ve kemik hacmi, alanı veya uzunluğu gibi birçok şekilde ölçülebilir ve iskelet bölgesine özgü, yaş grubuna özgü ve cinsiyete özgü olduğu bilinmektedir.[6]Toplam kalça bölgesinin alansal kemik boyutu gibi belirli ölçülere odaklanılması, güvenilir olmasına rağmen, farklı iskelet bölgelerinde veya yaş ve cinsiyet gruplarında kemik metabolizması üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu yakalayamayabilir ve böylece kemik yapısı ve mineralizasyonunun genetik temellerinin eksik bir resmini sunabilir.
Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkileşimler”Kemik yapısı ve mineralizasyonun genetik temelini anlamak, poligenik yapısı ve terapötik müdahaleler dahil olmak üzere çevresel faktörlerin önemli etkisiyle daha da karmaşıklaşmaktadır. Çalışmalar genellikle kronik hastalıkları, metabolik bozuklukları, diğer iskelet rahatsızlıkları olan veya kemik metabolizmasını etkilediği bilinen ilaçları (örneğin, hormon replasman tedavisi, kortikosteroidler, bifosfonatlar) kullanan bireyleri çıkarma gibi katı dışlama kriterleri kullanır.[6]Bu dışlamalar, karıştırıcı faktörleri en aza indirmeyi ve genetik sinyalleri tespit etme yeteneğini artırmayı amaçlarken, bulguların gerçek dünya popülasyonlarına, özellikle de zaten ilaç kullanan veya kemiği etkileyen sağlık sorunları olan kişilere uygulanabilirliğini doğal olarak sınırlar. Birçok çalışmada gen-çevre ve gen-gen etkileşimlerinin kapsamlı analizlerinin olmaması önemli bir boşluğu temsil etmektedir, çünkü kemik sağlığı büyük ölçüde bir bireyin genetik yatkınlığı ile yaşam tarzı, beslenme ve terapötik maruziyetleri arasındaki karmaşık bir etkileşim tarafından şekillenmektedir.[5]Sonuç olarak, bazı aday genler önerilmiş olsa da, az sayıda gen büyük ölçekli kanıtlarla kesin olarak doğrulanmıştır, bu da kemik özelliklerinin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmının hala hesaba katılmadığını ve genetik varyantların çevresel faktörler ve ilaç kullanımı bağlamında kemik biyolojisini hangi yollarla modüle ettiğinin hala büyük ölçüde bilinmediğini göstermektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin kemik mineral yoğunluğunu, kemik yapısını ve iskelet bozukluklarına yatkınlığını belirlemede çok önemli bir rol oynar ve kemik sağlığını etkileyen tedavilere nasıl yanıt verebileceklerini etkiler. Kemik oluşumu ve korunmasında yer alan önemli bir yolak, Wnt sinyal yoludur.LRP5geni (düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5), bu yolda önemli bir ko-reseptördür ve uygun kemik gelişimi ve yoğunluğu için gereklidir.LRP5genindeki polimorfizmler, bireylerde vertebral kemik kütlesi, vertebral kemik boyutu ve boydaki varyasyonlarla ilişkilidir.[1] LRP5 lokusundaki rs11228240 varyantı gibi genetik varyasyonlar, Wnt sinyalini modüle edebilir ve fiziksel aktivite ile kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi etkileyebilir.[5] Benzer şekilde, WNT16, kortikal kemik kalınlığı ve genel kemik gücü için önemli olduğu bilinen bir Wnt ailesi üyesidir,WLS (Wntless homolog) ise Wnt ligandlarının salgılanması için kritik öneme sahiptir ve bu nedenle yolun işlevini doğrudan etkiler. GNG12-AS1 ve WLS ile ilişkili rs1430742 varyantı, Wnt sinyalini etkileyerek kemik sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu varyantları anlamak, bir bireyin osteoporoz riskini ve kemik anabolik veya anti-resorptif tedavilere potansiyel yanıtını tahmin etmeye yardımcı olabilir.
Başka bir varyant seti, bağışıklık yanıtında ve kemik yeniden şekillenmesinde yer alan genleri etkiler.rs117726495 ve rs74995702 ile ilişkili HLA-DRB1 ve HLA-DQA1genleri, adaptif bağışıklık sisteminin temelini oluşturan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf II’nin bir parçasıdır. Kemik mineralizasyonundaki doğrudan rolleri karmaşık olmakla birlikte, bağışıklık sistemi düzensizliği ve kronik inflamasyonun kemik yeniden şekillenmesini önemli ölçüde etkilediği ve kemik kaybına katkıda bulunabileceği bilinmektedir.[5]Örneğin, inflamatuar durumlar osteoklast aktivitesini hızlandırabilir ve bu da kemik mineral yoğunluğunun azalmasına neden olabilir.rs7230704 varyantına sahip NFATC1geni, kemik rezorpsiyonundan sorumlu hücreler olan osteoklastların farklılaşması ve işlevinde kritik bir transkripsiyon faktörüdür.NFATC1’in düzensizliği, kemik oluşumu ve yıkımı arasında bir dengesizliğe yol açarak iskelet hastalıklarına katkıda bulunabilir.[7]Bu nedenle, bu genlerdeki varyasyonlar, bir bireyin kemik rahatsızlıklarına yatkınlığını ve kemik döngüsünü veya bağışıklık yollarını hedef alan ilaçlara yanıtını etkileyebilir.
Kemik sağlığı üzerindeki diğer genetik etkiler, çeşitli hücresel süreçlerde düzenleyici roller oynayan kodlama yapmayan RNA genlerinden ve psödogenlerden gelir.LINC02341 (rs9594738 ), LINC01700, LINC02940 (rs11088458 ) ve LINC02594 (rs9911277 ) gibi uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (lncRNA’lar), kemik oluşturan ve kemik rezorbe eden hücrelerdeki hücre farklılaşmasını, çoğalmasını ve hayatta kalmasını etkileyerek gen ekspresyonunu modüle edebilir.[6]Bu lncRNA genlerindeki varyasyonlar, düzenleyici potansiyellerini değiştirebilir, kemik mineral yoğunluğunu, kemik boyutunu ve genel iskelet bütünlüğünü ince bir şekilde etkileyebilir. Benzer şekilde,rs442115 ve rs401349 ile ilişkili RPS27P4 ve MRPS31P1gibi psödogenler de düzenleyici işlevlere sahip olabilir ve potansiyel olarak işlevsel karşılıklarından haberci RNA’ların stabilitesini veya translasyonunu etkileyebilir. Bu düzenleyici varyantlar, kemik sağlığının karmaşık genetik yapısına katkıda bulunabilir ve bir bireyin temel kemik durumunu ve kemik bozuklukları için farmakolojik müdahalelere yanıtını etkileyebilir.[5] PPP6R3 ve GAL’ın yakınında bulunan rs2510382 varyantı da bu düzenleyici ağlara katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak kemik metabolizmasıyla ilgili yolları etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs117726495 rs74995702 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | drugs affecting bone structure and mineralization use measurement |
| rs9594738 | LINC02341 | bone tissue density heel bone mineral density OMD/SOST protein level ratio in blood SOST/SPP1 protein level ratio in blood osteoporosis |
| rs11088458 | LINC01700 - LINC02940 | heel bone mineral density osteoporosis drugs affecting bone structure and mineralization use measurement bone fracture hip fracture |
| rs3779381 | WNT16 | spine bone mineral density femoral neck bone mineral density bone quantitative ultrasound measurement heel bone mineral density ischemic cardiomyopathy |
| rs1430742 | GNG12-AS1, WLS | bone tissue density drugs affecting bone structure and mineralization use measurement femoral neck bone mineral density |
| rs2510382 | PPP6R3 - GAL | drugs affecting bone structure and mineralization use measurement |
| rs7230704 | NFATC1 | drugs affecting bone structure and mineralization use measurement |
| rs9911277 | LINC02594 | drugs affecting bone structure and mineralization use measurement |
| rs11228240 | LRP5 - PPP6R3 | heel bone mineral density bone tissue density osteoporosis drugs affecting bone structure and mineralization use measurement |
| rs442115 rs401349 | RPS27P4 - MRPS31P1 | drugs affecting bone structure and mineralization use measurement bone tissue density |
Kemik Yapısı ve Mineralizasyon Parametrelerinin Tanımlanması
Section titled “Kemik Yapısı ve Mineralizasyon Parametrelerinin Tanımlanması”Kemik sağlığı, osteoporoz gibi kemik bozukluklarını anlamak için kritik öneme sahip olan yapısını ve mineralizasyonunu yansıtan, birbiriyle ilişkili ancak farklı çeşitli parametrelerle karakterize edilir. Kemik mineral yoğunluğu (BMD), genellikle femoral boyun, trokanter ve lomber omurga gibi önemli iskelet bölgelerinde değerlendirilen, birim alan veya hacim başına mineralize kemik dokusu miktarı olarak kesin olarak tanımlanan, yaygın olarak kullanılan bir ölçüdür.[5]BMD’i tamamlayan kemik geometrisi, femoral boyun uzunluğu, boyun genişliği ve boyun-şaft açısının yanı sıra dar boyun kesit modülü (NeckZr) dahil olmak üzere kemiklerin fiziksel boyutlarını ve yapısal özelliklerini kapsar. Alansal kemik boyutu (BS), kemik alanını temsil eden ve genellikle BMD’ten bağımsız olarak kemik mukavemeti ve kırık riski ile yüksek oranda ilişkili sağlam bir kemik fenotipi olarak kabul edilen bir diğer kritik parametredir.[6]Kantitatif ultrason (QUS) ölçümleri, örneğin geniş bant ultrason zayıflaması (BUA) ve ses hızı (SOS), özellikle kalkaneus gibi periferik kemiklerde kemik kalitesi ve yoğunluğu hakkında ek bilgiler sağlar.[5]Bu çeşitli kemik özellikleri, farklı fenotipler olarak kabul edilir ve araştırmalar, KMY, kemik geometrisi ve KUS için genetik ilişkilerin genellikle örtüşmediğini, bunun da farklı biyolojik yolların ve genetik faktörlerin kemik sağlığının bu yönlerini düzenleyebileceğini göstermektedir.[5] Kemiği karakterize etmeye yönelik bu çok boyutlu yaklaşım, karmaşık biyolojisinin ve hastalığa yatkınlığının daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlar.
Kemik Sağlığı için Ölçüm ve Tanısal Yaklaşımlar
Section titled “Kemik Sağlığı için Ölçüm ve Tanısal Yaklaşımlar”Kemik yapısı ve mineralizasyonun değerlendirilmesi, standart ölçüm yaklaşımlarına ve tanısal kriterlere dayanır. Dual-enerji X-ışını absorbsiyometrisi (DXA), lomber omurga ve kalça bölgeleri (femoral boyun, trokanter) dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerinde KMY’yi ölçmek için altın standarttır ve klinik ve araştırma amaçları için kesin ve güvenilir veriler sağlar.[5]DXA ayrıca, toplam kalçada alansal kemik boyutunu (KB) doğru bir şekilde ölçer; bu, hassasiyeti ve minimal radyasyon maruziyeti nedeniyle değerli bir kemik fenotipidir ve büyük ölçekli çalışmalar için güvenliğini ve uygulanabilirliğini artırır.[6]Kantitatif ultrason (QUS), invaziv olmayan bir alternatif sunar ve kalkaneus gibi bölgelerde geniş bant ultrason zayıflaması (BUA) ve ses hızı (SOS) gibi parametreleri ölçerek kemik kalitesi hakkında bilgi sağlar.[5]Ek olarak, bilgisayarlı tomografi (BT), kemik mineralini ve yapısını değerlendirmek için kullanılan başka bir non-invaziv yöntemdir ve ayrıntılı hacimsel bilgiler sunar.[8], [9]Bu kemik özelliklerini incelemek için kullanılan operasyonel tanımlar genellikle, altta yatan genetik ve biyolojik etkileri izole etmek için yaş, boy, vücut kitle indeksi (VKİ), sigara içme durumu, fiziksel aktivite seviyeleri ve östrojen tedavisi gibi karıştırıcı değişkenler için ham ölçümleri ayarlamayı içerir.[5]Bu hassas ölçüm tekniklerinin uygulanması, klinik uygulamada bu tür kriterlerin oluşturulmasının temelini oluşturur. Bu titiz yaklaşım, kemik özellikleri üzerine yapılan araştırma bulgularının sağlam ve klinik olarak anlamlı olmasını sağlayarak kemikle ilgili hastalıkların önlenmesine ve yönetimine katkıda bulunur.
Kemik Hastalıklarının Sınıflandırılması ve Klinik Önemi
Section titled “Kemik Hastalıklarının Sınıflandırılması ve Klinik Önemi”Osteoporoz, temel olarak kemik mineral yoğunluğunun azalması ve kemik mikro yapısının bozulması nedeniyle kemik dayanıklılığının azalması ve kırık riskinin artmasıyla karakterize, yaygın ve karmaşık kronik bir hastalık olarak sınıflandırılır.[5]Kemik hastalıklarının sınıflandırılması, etkilenen spesifik kemik özelliklerine göre farklı alt tipleri de tanır; örneğin, BMD’ı etkileyen genetik faktörler genellikle kemik geometrisini etkileyenlerden farklıdır ve bu da çeşitli altta yatan patolojileri düşündürür.[5] Araştırmalar, PLCL1, CDH9, DCC, IL1RL1, ESR1, LRP5, aromataz geni, CYP19A1, COL1A2, ER-alpha, CYP17, D vitamini reseptörü ve metilentetrahidrofolat redüktaz gibi genlerden gelen genetik katkıların kemik fenotiplerini ve osteoporoz duyarlılığını etkilemedeki önemini vurgulamaktadır.[5], [6]Bu kemik parametrelerinin klinik önemi, osteoporotik kırıklar için güçlü öngörü değerlerinde yatmaktadır ve bu da önemli bir sağlık sorunudur. Hem kemik mineral yoğunluğu hem de kalça yapısal geometrisi, kırık insidansının kritik belirteçleri olarak kabul edilmektedir.[10], [11]Özellikle, alansal kemik boyutu, KMY’den bağımsız olarak bile kemik dayanıklılığı ve kırık riski ile yüksek oranda ilişkilidir ve kırık duyarlılığını değerlendirmeye ayrı bir katkı sağladığını vurgulamaktadır.[6]Ayrıca, yetersiz beslenme, kronik hastalıklar (örn., hipertiroidizm, kronik ülseratif kolit) ve bazı ilaçlar (örn., bifosfonatlar, antikonvülsan ilaçlar) dahil olmak üzere çeşitli çevresel ve terapötik faktörlerin iskelet sağlığını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir ve kapsamlı kemik sağlığı değerlendirmelerinde dikkate alınır.[6]
Kemik Yapısını ve Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçların Yönetimi, Tedavisi ve Önlenmesi
Section titled “Kemik Yapısını ve Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçların Yönetimi, Tedavisi ve Önlenmesi”Kemik yapısını ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçları içeren durumlar için etkili yönetim, tedavi ve önleme stratejileri, klinik değerlendirme, farmakolojik müdahaleler, yaşam tarzı ayarlamaları, sürekli izleme ve ortaya çıkan genetik içgörüleri bütünleştiren çok yönlü bir yaklaşımı kapsamaktadır. Amaç, kemik sağlığını optimize etmek, gerekli ilaçların olumsuz etkilerini en aza indirmek ve zayıflatıcı kırık riskini azaltmaktır.
Klinik Değerlendirme ve Risk Tanımlama
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Risk Tanımlama”Kemik yapısı ve mineralizasyonunda değişiklik riski taşıyan bireyler, özellikle kronik hastalıkları olanlar veya kemik metabolizmasını etkileyen belirli ilaçları kullananlar için başlangıç klinik değerlendirmesi çok önemlidir. Kapsamlı değerlendirme, hayati organları içeren kronik rahatsızlıkları, diyabet veya hipertiroidizm gibi ciddi metabolik hastalıkları veya Paget hastalığı veya romatoid artrit gibi diğer iskelet hastalıkları olan bireyleri tanımlamalıdır, çünkü bunlar kemik sağlığını önemli ölçüde etkileyebilir.[6]Risk faktörlerinin erken tanımlanması, önleme için çok önemlidir. Kemik mineral yoğunluğu (BMD) ölçümleri önemli bir tarama aracıdır, çünkü düşük KMY osteoporotik kırıkların güçlü bir göstergesidir.[3] LRP5, ESR1, COL1A1, MTHFR ve D Vitamini reseptörü (VDR) geni gibi genlerdeki polimorfizmler gibi genetik yatkınlıkların, kemik kütlesini ve kırık riskini etkilediği bilinmektedir, ancak her biri varyasyonun yalnızca küçük bir yüzdesini açıklayabilir.[5] Bu nedenle, hem klinik hem de genetik risk faktörlerini anlamak, hedefe yönelik risk azaltma stratejilerine ve erken müdahaleye olanak tanır.
Kemik Sağlığının Farmakolojik Yönetimi
Section titled “Kemik Sağlığının Farmakolojik Yönetimi”Kemik yapısı ve mineralizasyonunun yönetimi genellikle farmakolojik müdahaleleri içerir; özellikle de yerleşik kemik rahatsızlıkları olan veya kemik sağlığı diğer tedavilerle tehlikeye giren bireyler için. Örneğin, bir bifosfonat olan alendronat gibi ilaçlar ve hormon replasman tedavisi, kalça yapısal geometrisi üzerindeki etkileri açısından araştırılmış ve kemik mimarisini etkileme kapasitelerini göstermiştir.[12]Bu ajanlar, kemik metabolizmasını doğrudan etkileyen daha geniş bir anti-kemik-rezorptif veya kemik anabolik ilaç kategorisinin bir parçasıdır.[6]Kemik üzerinde olumsuz etki yaratabilecek diğer ilaçların etkisini de dikkate almak önemlidir. Kortikosteroidler ve anti-konvülsan ilaçlar gibi ilaçların kronik kullanımının kemik metabolizmasını değiştirdiği bilinmektedir.[6]Bu gerekli ilaçları alması gereken hastalar için klinik protokoller, proaktif izleme ve potansiyel olarak kemik koruyucu ajanların birlikte uygulanması gibi kemiğe zarar verici etkilerini azaltma stratejilerini içermelidir, ancak bu etkileri yönetmek için spesifik dozaj veya kontrendikasyon detayları mevcut araştırmada sağlanmamıştır.
Kemik Desteği için Yaşam Tarzı ve Beslenme Stratejileri
Section titled “Kemik Desteği için Yaşam Tarzı ve Beslenme Stratejileri”Yaşam tarzı ve beslenme müdahaleleri, optimal kemik yapısını ve mineralizasyonunu korumanın temel bileşenleridir. Yeterli K vitamini de dahil olmak üzere temel besin maddeleri açısından zengin dengeli bir beslenme önemlidir, çünkü K vitamini durumu kemik sağlığıyla bağlantılıdır ve yaşlı kadınlarda kalça kırığı riskini etkileyebilir.[13] Benzer şekilde, plazma folat durumu, MTHFRgenindeki yaygın polimorfizmlerle etkileşime girerek kemik fenotiplerini ve kemik mineral yoğunluğunu etkiler.[14]Düzenli fiziksel aktivite ve sağlıklı bir vücut ağırlığını korumak, kemik gücü için çok önemlidir. Araştırmalar, fiziksel aktivitenin,LRP5genindeki varyasyonlar gibi genetik faktörler ile erkeklerdeki kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi düzenleyebildiğini göstermektedir.[5]Ayrıca, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi, kadınlarda kemik mineral yoğunluğunun ve kırıkların önemli belirleyicileridir.[15]bu da egzersizin ve kilo yönetiminin kemik sağlığındaki önemini vurgulamaktadır.
Devam Eden İzleme ve Entegre Bakım
Section titled “Devam Eden İzleme ve Entegre Bakım”Kemik sağlığının etkili uzun dönem yönetimi, tedavi etkinliğini değerlendirmek ve kemik yapısındaki herhangi bir değişikliği tespit etmek için sistematik izleme ve takip bakımı gerektirir. Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) taramaları, kemik mineral ve yapısının non-invaziv değerlendirmesi için standart bir yöntemdir ve kemik mineral yoğunluğu ve kalça yapısal geometrisinin hassas ölçümlerini sağlar.[16]Düzenli izleme, zaman içindeki kemik kaybını izlemeye ve müdahalelerin etkisini değerlendirmeye yardımcı olur. Kemik sağlığını etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi göz önüne alındığında, entegre, multidisipliner bir yaklaşım faydalıdır.[5]Bu, kapsamlı değerlendirme, kişiselleştirilmiş tedavi planları ve sürekli destek sağlamak için çeşitli sağlık profesyonelleri arasında bakımın koordinasyonunu içerir. Spesifik tedavi algoritmaları araştırmalarda detaylandırılmamış olsa da, izlemeye verilen önem ve kemik sağlığının multifaktöriyel doğası, hasta sonuçlarını optimize etmek için protokole dayalı bir yaklaşım olduğunu göstermektedir.
Genomik İçgörüler ve Gelecekteki Terapötik Yaklaşımlar
Section titled “Genomik İçgörüler ve Gelecekteki Terapötik Yaklaşımlar”Genomik araştırmalardaki ilerlemeler, kemik yapısı ve mineralizasyonunu anlamak ve yönetmek için yeni yollar açmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kemik mineral yoğunluğundaki varyasyonlar ve kırıkların meydana gelmesiyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun belirlenmesinde etkili olmuştur.[5]Bu genetik bilgi, kemik sağlığı ve hastalığının altında yatan biyolojik mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasını sağlamaktadır. Spesifik yeni tedaviler veya araştırma amaçlı tedaviler hakkında detaylı bilgi verilmemesine rağmen,LRP5, ESR1, COL1A1, MTHFR ve VDRgibi genlerin kemik fenotiplerine katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanması, gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp için potansiyel hedefler olduğunu göstermektedir.[5]Bu genetik içgörüler, daha hedefli önleyici stratejilerin ve terapötik müdahalelerin geliştirilmesine yol açabilir ve kemik sağlığı yönetiminde hassas tıbba doğru ilerlemeyi sağlayabilir.
Kemik Homeostazı ve Yapısal Bileşenler
Section titled “Kemik Homeostazı ve Yapısal Bileşenler”Kemik, sürekli olarak yeniden şekillenmeye uğrayan dinamik bir dokudur ve bu süreç, yapısal bütünlüğünü korumak, mekanik strese uyum sağlamak ve mineral homeostazını düzenlemek için çok önemlidir. Bu sürekli döngü, kemik oluşumundan sorumlu olan osteoblastlar ve kemik dokusunu rezorbe eden osteoklastların koordineli eylemlerini içerir.[5]Bu hücresel fonksiyonlar arasındaki denge kritiktir; bozulmalar, düşük kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve artmış kırık riski ile karakterize edilen osteoporoz gibi durumlara yol açabilir.[2]Kollajen tip I alfa 1 gibi temel yapısal bileşenler, mineralizasyonun meydana geldiği organik matriksi sağlayarak kemik mukavemeti ve elastikiyetine önemli ölçüde katkıda bulunur.[17]Mekanik ortam da kemik bakımında çok önemli bir rol oynar; kemik içindeki sıvı akışı hücresel yanıtları etkiler. Örneğin, sıvı akışı insan mezenkimal kök hücre proliferasyonunu uyarabilir ve osteoblastlarda sinyal olaylarını tetikleyerek kemik adaptasyonu için hayati öneme sahip olan prostaglandinlerin ve inositol trifosfatın üretimine aracılık edebilir.[18] Femoral boyun, trokanter ve lomber omurga gibi çeşitli iskelet bölgelerindeki boyutu ve geometrisi de dahil olmak üzere kemiğin genel mimarisi, kırık riskine bağımsız olarak katkıda bulunur ve hem yoğunluğun hem de yapısal bütünlüğün önemini vurgular.[11]
Hormonal ve Hücresel Sinyalizasyon Yolları
Section titled “Hormonal ve Hücresel Sinyalizasyon Yolları”Kemik yeniden şekillenmesinin karmaşık dengesi, hormonlar ve hücresel sinyalizasyon yollarından oluşan karmaşık bir ağ tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Kritik bir hormon olan östrojen, öncelikle östrojen reseptörü alfa (ESR1) aracılığıyla kemik metabolizması üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.[19] ESR1genindeki polimorfizmler osteoporoz sonuçlarını ve kemik mineral yoğunluğunu etkileyebilirken,CYP19A1tarafından kodlanan aromataz enzimi, östrojen sentezinden sorumludur ve bu gendeki varyasyonlar, kortikal kemik boyutunu etkileyerek alansal KMY’yi tahmin edebilir.[1] Östrojenin ötesinde, D Vitamini reseptörü (VDR), kalsiyum ve fosfat homeostazında önemli bir rol oynar ve gen varyasyonları kemik mineral yoğunluğu ve kemik boyutu ile bağlantılıdır.[20]Wnt yolu gibi hücresel sinyalizasyon yolları da kemik oluşumu için temeldir. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5 (LRP5), Wnt sinyalizasyonunda bir yardımcı reseptör görevi görür ve LRP5’teki genetik polimorfizmler, vertebral kemik kütlesi, vertebral kemik boyutu ve boydaki varyasyonlarla ilişkilidir.[1]Ayrıca, inositol 1,4,5-trisfosfat bağlayıcı proteinleri içeren kalsiyum sinyalizasyonu, hücreler içindeki sinyal yayılımı için esastır ve mekanik uyaranlara yanıt olarak hücresel proliferasyon gibi süreçleri etkiler.[21] RANKL ve Osteoprotegerinmolekülleri, osteoklastogenezi ve kemik rezorpsiyonunu kontrol eden başka bir önemli düzenleyici ekseni temsil eder ve bu genlerdeki genetik varyasyonlar da kemik mineral yoğunluğu ve kırık riski ile ilişkilidir.[2]
Kemik Özelliklerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Kemik Özelliklerinin Genetik Düzenlenmesi”Genetik faktörler, kemik mineral yoğunluğunu, kemik boyutunu ve kemik geometrisini belirlemede önemli bir rol oynar; bu özellikler yüksek oranda kalıtsaldır ve osteoporoz ve kırık riskini etkiler.[22]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve kantitatif özellik lokusu (QTL) analizleri, bu kemik fenotipleriyle ilişkili çeşitli kromozomlar üzerinde çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bunlar genellikle cinsiyet ve iskelet bölgesine özgü etkiler gösterir.[22] Örneğin, COL1A1, ESR1, MTHFR, VDR, LRP5 ve CYP19A1gibi genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) sürekli olarak kemik mineral yoğunluğu, kemik boyutu ve kırık riski ile ilişkilendirilmiştir.[17]Bu genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu değiştirme, gen ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici elementleri etkileme veya metabolik süreçleri değiştirme dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla kemik sağlığını etkileyebilir. Örneğin,CYP19A1’deki yaygın bir promoter varyantı, postmenopozal kadınlarda lomber omurga KMY’si ile ilişkilendirilmiştir ve bu da düzenleyici elementlerin kemik özelliklerini düzenlemedeki rolünü düşündürmektedir.[23] Benzer şekilde, folat metabolizmasında yer alan MTHFR geninin, KMY üzerindeki etkileri plazma folat durumuna bağlı olabilen polimorfizmleri vardır ve bu da genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimi göstermektedir.[14] Kalça kemiği boyutu varyasyonu için PLCL1gibi genlerin tanımlanması, kemik fenotiplerinin altında yatan karmaşık genetik yapının altını daha da çizmektedir.[6]
Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik Sonuçlar
Section titled “Sistemik Etkiler ve Patofizyolojik Sonuçlar”Kemik sağlığı, sistemik faktörlerden derinden etkilenir ve çeşitli patofizyolojik süreçlerle bozulabilir, bu da osteoporoz gibi hastalıklara yol açar. Düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro mimari bozulması ile karakterize edilen bu durum, özellikle yaşlı yetişkinlerde kırıklara yatkınlığı önemli ölçüde artırır.[2] Osteoporozun gelişimi, yaş, cinsiyet, hormonal durum ve genetik yatkınlık gibi faktörlerden etkilenen multifaktöriyel bir süreçtir.[24]Örneğin, kadınlar, özellikle menopoz sonrası kadınlar, azalan östrojen seviyeleri nedeniyle daha yüksek risk altındadır.
Doğrudan iskeletsel durumların ötesinde, sistemik metabolik hastalıklar ve hayati organları etkileyen kronik rahatsızlıklar da kemik metabolizmasını ve yapısını etkileyebilir. Hiper- ve hipo-paratiroidizm, hipertiroidizm, kronik böbrek hastalığı ve diyabet gibi durumların kemik döngüsünü ve mineralizasyonunu değiştirdiği bilinmektedir.[6]Ayrıca, hormon replasman tedavisi, kortikosteroid tedavisi ve antikonvülzan ilaçlar dahil olmak üzere belirli ilaçların uzun süreli kullanımı kemik metabolizmasını olumsuz etkileyebilir. Beslenme faktörleri, örneğin yetersiz beslenme veya eksiklikler de rol oynar;MTHFRgenotipi ile folat durumunun kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkileşiminde görüldüğü gibi.[6]Bu nedenle, optimal kemik sağlığını korumak, genetik yatkınlığı, hormonal dengeyi, metabolik durumu ve homeostatik bozulmaları önlemek ve hastalığın ilerlemesini hafifletmek için çevresel maruziyetleri dikkate alan bütüncül bir yaklaşım gerektirir.
Kemik Homeostazisinde Hormonal ve Reseptör Aracılı Sinyalleşme
Section titled “Kemik Homeostazisinde Hormonal ve Reseptör Aracılı Sinyalleşme”Kemik yapısı ve mineralizasyonu, osteoblastların, osteoklastların ve osteositlerin aktivitesini düzenleyen hormonal sinyal yolları tarafından derinden etkilenir. Bunlar arasında en önemlileri östrojen ve D vitamini reseptör yollarıdır. Östrojen, reseptörü aracılığıyla, özellikle östrojen reseptörü alfa (ESR1), kemik mineral yoğunluğunun korunmasında kritik bir rol oynar veESR1genindeki polimorfizmlerin osteoporoz sonuçlarını etkilediği gösterilmiştir.[19] Benzer şekilde, D vitamini reseptörü (VDR), D vitamininin kalsiyum ve fosfat metabolizması üzerindeki etkilerini aracılık eder; bu da kemik mineralizasyonu için gereklidir veVDRgenindeki varyasyonlar osteoporoz ile ilişkilidir.[7]Doğrudan hormon etkisinin ötesinde, hormonların lokal üretimi ve metabolizması da kemiği düzenler. Örneğin, androjenleri östrojene dönüştürmeden sorumlu olan aromataz geni (CYP19A1), kortikal kemik boyutunu etkileyerek alansal kemik mineral yoğunluğunu tahmin eden polimorfizmlere sahiptir.[25]Bu reseptör aracılı yollar, reseptör aktivasyonunu, sonraki hücre içi sinyal kaskadlarını ve nihayetinde kemik oluşumu ve rezorpsiyonu için kritik olan genlerin ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesini içerir ve kemik sağlığını sağlayan karmaşık geri bildirim döngüleri oluşturur.
Kemik Mimarisinin Mekanosensorik ve Wnt Yolağı Düzenlenmesi
Section titled “Kemik Mimarisinin Mekanosensorik ve Wnt Yolağı Düzenlenmesi”Kemik hücreleri, özellikle osteositler, mekanik uyarılara karşı oldukça duyarlıdır ve fiziksel kuvvetleri kemik mimarisini koruyan biyokimyasal sinyallere dönüştürür. Bu mekanosensorik süreç, sıvı akışının indüklediği insan mezenkimal kök hücre proliferasyonuna aracılık eden MAP kinaz ve kalsiyum sinyal yolları gibi karmaşık hücre içi sinyal basamaklarını içerir.[18]Mekanik kuvvetler ayrıca osteoblast aktivitesinde rol oynayan prostaglandin E2 ve inositol trifosfat gibi sinyal moleküllerinin üretimini tetikler.[26]Mitokondriye kadar olan kalsiyum sinyal yayılımının kesin kontrolü, inositol 1,4,5-trifosfat bağlayıcı proteinler tarafından yönetilir ve bu hücre içi yanıtların karmaşıklığını vurgular.[21]Kemik biyolojisindeki bir diğer temel yolak, kemik gelişimi ve bakımı için çok önemli olan Wnt sinyal yolağıdır. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5 (LRP5), bu yoldaki önemli bir ko-reseptördür ve LRP5genindeki polimorfizmler, vertebral kemik kütlesi, vertebral kemik boyutu ve boydaki varyasyonlarla ilişkilidir.[1] Ayrıca, LRP5lokusundaki genetik varyasyonlar Wnt sinyalini modüle ederek fiziksel aktivite ile kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi etkiler.[5]Bu yollar, entegrasyonları ve çapraz konuşmaları yoluyla, kemik hücresi fonksiyonunun hiyerarşik düzenlenmesine katkıda bulunur ve sonuç olarak kemik geometrisini ve genel gücünü etkiler.
Kemik Matriksinin Metabolik Kontrolü ve Post-Translasyonel Modifikasyonları
Section titled “Kemik Matriksinin Metabolik Kontrolü ve Post-Translasyonel Modifikasyonları”Metabolik yollar, kemik matriksi için yapı taşları sağlamada ve kemikle ilişkili proteinlerin aktivitesini post-translasyonel modifikasyonlar yoluyla düzenlemede merkezi bir öneme sahiptir. Örneğin, folat metabolizması çeşitli hücresel süreçler için kritiktir ve metilenetetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) genindeki yaygın bir polimorfizm, özellikle plazma folat durumuna bağlı olarak kemik fenotiplerini etkiler.[14] Çalışmalar, MTHFRgenotipinin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkilerinin, düşük folat ve riboflavin alımı olan kadınlarda daha belirgin olabileceğini ve genetik ile beslenme arasındaki etkileşimi vurguladığını göstermektedir.[27]Bir diğer önemli metabolik düzenleme mekanizması, kemik mineralizasyonunda önemli bir protein olan osteokalsinin post-translasyonel gama-karboksilasyonu için gerekli olan K vitaminini içerir. K vitamini durumu doğrudan kemik sağlığını etkiler ve karboksilatlanmamış osteokalsin, yaşlı kadınlarda kalça kırığı riski için bir belirteç görevi görür.[28]Ek olarak, kemik matriksinin bütünlüğü, kollajenin uygun biyosentezi ve birleştirilmesine dayanır veCOL1A1geni (tip I kollajen alfa 1’i kodlar) ve polimorfizmleri, kemik mineral yoğunluğu ve osteoporotik kırık riski ile ilişkili olarak incelenmektedir.[17]Bu metabolik ve düzenleyici süreçler, kemik matriksinin doğru bileşimini ve gücünü sağlar.
Kemik Remodelinginde Hücreler Arası İletişim ve Sistemik Entegrasyon
Section titled “Kemik Remodelinginde Hücreler Arası İletişim ve Sistemik Entegrasyon”Kemik remodelingi, osteoblastlar (kemik yapıcı hücreler) ve osteoklastlar (kemiği rezorbe eden hücreler) arasında sürekli iletişimi içeren, karmaşık bir sinyal molekülleri ağı tarafından düzenlenen sıkı bir şekilde koordine edilmiş bir süreçtir. Başlıca bir örnek,RANK Ligand / Osteoprotegerin (OPG) sistemidir; burada RANK Ligand, osteoklast farklılaşmasını ve aktivasyonunu teşvik ederken, OPG bu süreci inhibe etmek için bir tuzak reseptör görevi görerek kemik döngüsünde hassas bir dengeyi korur.[2]Bu sistemdeki düzensizlik, birçok kemik hastalığında önemli bir mekanizmadır ve bu bileşenleri önemli terapötik hedefler haline getirir.
Sistem düzeyinde, kemik sağlığı, önemli yol etkileşimi ve hiyerarşik düzenleme sergileyen çok sayıda etkileşen yolun ortaya çıkan bir özelliğidir. Genetik çalışmalar, kemik yoğunluğu ve geometrisi için kantitatif özellik lokuslarının (QTL’ler) genellikle iskelet bölgesine özgü, yaş grubuna özgü ve cinsiyete özgü olduğunu ortaya koymuştur ve bu da kemik düzenlemesinin karmaşık ve entegre doğasını vurgulamaktadır.[5] Örneğin, PLCL1geni, özellikle kadınlarda kalça kemiği boyut varyasyonu için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanmıştır.[6]Bu ağ etkileşimlerini ve bunların düzensizliğini anlamak, kemik yapısını ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar için telafi edici mekanizmalara ve potansiyel hedeflere ilişkin bilgiler sağlar.
Kemik Yapısı ve Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçların Farmakogenetiği
Section titled “Kemik Yapısı ve Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçların Farmakogenetiği”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının kemik yapısı ve mineralizasyonunu yönetmek için kullanılanlar da dahil olmak üzere ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini araştırır. İlaç metabolizması, taşınması ve ilaç hedeflerinde rol oynayan genlerdeki polimorfizmler, ilaç etkinliğinde ve kemikle ilgili tedavilerde görülen advers reaksiyonların insidansında önemli bireyler arası değişkenliğe yol açabilir. Bu genetik faktörleri anlamak, osteoporoz ve diğer kemik bozukluklarında kişiselleştirilmiş tıbbın ilerletilmesi için çok önemlidir.
Hormon Metabolizması ve İlaç Farmakokinetiği Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “Hormon Metabolizması ve İlaç Farmakokinetiği Üzerindeki Genetik Etki”Hormon sentezinden ve ilaç metabolizmasından sorumlu enzimlerdeki genetik varyantlar, kemik sağlığı için çok önemli olan endojen hormonların kullanılabilirliğini ve kemik üzerinde etkili ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, sitokrom P450c17alpha’yı kodlayanCYP17genindeki yaygın bir promoter varyantı, erkeklerde testosteron düzeylerinin ve kemik boyutunun değişen biyoyararlanımı ile ilişkilendirilmiştir.[6] Benzer şekilde, negatif düzenleyici bölgesinde yeni bir SNP gibi CYP19A1(aromataz) genindeki polimorfizmler, postmenopozal kadınlarda lomber omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD) ile ilişkilidir ve kemik yoğunluğunu korumak için hayati öneme sahip olan östrojen seviyelerini etkiler.[5] Ayrıca, MTHFR (metilentetrahidrofolat redüktaz) C677Tpolimorfizmi folat metabolizmasını etkiler ve KMY üzerindeki etkilerinin, özellikle düşük folat ve riboflavin alımı olan kadınlarda, plazma folat durumuna bağlı olduğu gösterilmiştir; bu da genetik, beslenme ve kemik sağlığı arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir.[5]Bu genetik farklılıklar, farklı ilaç maruziyetlerine veya endojen hormon seviyelerine yol açabilir ve optimal terapötik sonuçlar ve azaltılmış yan etkiler için dikkate alınması gerekir.
İlaç Hedeflerindeki ve Kemik Sinyalizasyon Yollarındaki Polimorfizmler
Section titled “İlaç Hedeflerindeki ve Kemik Sinyalizasyon Yollarındaki Polimorfizmler”İlaç hedeflerini ve temel sinyal moleküllerini kodlayan genlerdeki varyantlar, kemik modüle edici ajanlara karşı farmakodinamik yanıtı doğrudan etkiler. Örneğin,ESR1(östrojen reseptörü alfa) genindeki polimorfizmler, osteoporoz sonuçlarıyla BMD ve kırık riskiyle ilişkileri açısından iyi çalışılmıştır ve bireylerin östrojen bazlı tedavilere nasıl yanıt verdiğini etkiler.[5] Benzer şekilde, rs2189480 gibi spesifik SNP’ler dahil olmak üzere VDR(D vitamini reseptörü) genindeki yaygın varyasyonlar, femoral boyun kesit modülü ve omurga BMD gibi kemik fenotipleriyle ilişkilidir ve birVDRgen haplotipi, vücut yüksekliği ve kemik boyutu ile ilişkilendirilmiştir.[5] Bu varyantlar, reseptör duyarlılığını veya ekspresyonunu değiştirebilir, D vitamini analoglarının ve bu yollarla etkileşime giren diğer ilaçların etkinliğini etkileyebilir. Dahası, LRP5(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5) genindeki polimorfizmler, kemik oluşumu için kritik bir yol olanWntsinyalini modüle eder ve hem tepe BMD’sini hem de erkeklerde fiziksel aktivite ile BMD arasındaki ilişkiyi etkileyerek anabolik ilaç yanıtları üzerinde potansiyel bir etkiyi vurgular.[5]
Kemik Yapısı ve Yan Etkiler için Farmakogenomik Değerlendirmeler
Section titled “Kemik Yapısı ve Yan Etkiler için Farmakogenomik Değerlendirmeler”Genetik varyasyonlar, altta yatan kemik yapısını ve bireyin ilaçlarla ilişkili yan etkilere yatkınlığını da etkileyerek genel terapötik yanıtı etkileyebilir.COL1A1 (kollajen tip I alfa 1) ve COL1A2gibi kemiğin yapısal bileşenlerini kodlayan genler, kemik mineral yoğunluğu, kemik boyutu ve kırık riski ile ilişkili polimorfizmlere sahiptir.[5] Örneğin, COL1A1 Sp1polimorfizmi, kemik mineral yoğunluğu ve osteoporotik kırıklarla ilişkilendirilmiştir ve bu gendeki belirli SNP’ler kadınlarda femur boynu genişliği ve erkeklerde şaft genişliği ile bağlantılıdır.[5]Kemik mimarisindeki bu tür genetik yatkınlıklar, bireylerin anti-resorptif veya anabolik tedavilere nasıl yanıt vereceğini değiştirebilir, potansiyel olarak farklı etkilere yol açabilir veya atipik kırıklar gibi advers olay riskini artırabilir. Ayrıca, _rs10510418 * ve rs2938392 gibi _PPAR*G (peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör gama) gibi genlerdeki varyantlar, BMD ve kantitatif ultrason ölçümleri ile ilişkilendirilmiştir; bu da _PPAR_G agonistlerinin kemik yoğunluğunu olumsuz etkileyebileceği göz önüne alındığında önemlidir.[5]Bu varyantların tanımlanması, özellikle kemik kütlesinin gözlemlenen cinsiyet ve bölgeye özgü genetik düzenlenmesi dikkate alındığında, terapötik faydaları ve riskleri tahmin etmeye yardımcı olabilir.[6]
Klinik Yarar ve Kişiselleştirilmiş Doz Stratejileri
Section titled “Klinik Yarar ve Kişiselleştirilmiş Doz Stratejileri”Farmakogenetik bilgileri klinik uygulamaya entegre etmek, kemik yapısı ve mineralizasyonu için terapileri optimize etme konusunda önemli bir potansiyele sahiptir. Genetik bilgi, ilaç seçimini yönlendirebilir ve kişiselleştirilmiş doz önerileri hakkında bilgi sağlayarak, herkese uyan tek bir yaklaşımın ötesine geçebilir. Örneğin,MTHFR genotipini folat durumu ile birlikte anlamak, özellikle risk altındaki popülasyonlarda BMD’ı iyileştirmek için müdahaleleri uyarlamaya yardımcı olabilir.[5]Östrojen reseptörlerini veya D vitamini yollarını hedefleyen ilaçlar için,ESR1 ve VDRpolimorfizmleri tedavi seçimini bildirebilir veya yanıtı tahmin edebilir. Bu farmakogenetik belirteçlere dayanan kapsamlı klinik kılavuzlar hala gelişmekte olsa da, kemik yoğunluğu ve geometri fenotiplerini genetik olarak inceleme yeteneği, osteoporozun geçerli endofenotiplerini belirlemek ve hastalığın karmaşık kalıtım anlayışını geliştirmek için çok önemlidir ve sonuç olarak daha etkili ve daha güvenli kişiselleştirilmiş reçetelemeye yol açar.[5]
References
Section titled “References”[1] Ferrari SL, et al. “Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites.”American Journal of Human Genetics, vol. 74, no. 5, 2004, pp. 866-875.
[2] Styrkarsdottir, U., et al. “Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures.”New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 22, 2008, pp. 2355-2365.
[3] Cummings, S. R., and L. J. Melton. “Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures.” Lancet, vol. 359, no. 9319, 2002, pp. 1761-1767.
[4] U. S. Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon General, 2004.
[5] Kiel DP, et al. “Genetic variation at the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) locus modulates Wnt signaling and the relationship of physical activity with bone mineral density in men.”Bone, vol. 40, no. 3, 2007, pp. 587-596.
[6] Liu YZ, et al. “Identification of PLCL1 gene for hip bone size variation in females in a genome-wide association study.”PLoS One, vol. 3, no. 9, 2008, p. e3160. PubMed, PMID: 18776929.
[7] Uitterlinden AG, et al. “The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis.”Annals of Internal Medicine, vol. 145, no. 4, 2006, pp. 255-264.
[8] Kalender, W. A. “Effective dose values in bone mineral measurements by photon absorptiometry and computed tomography.”Osteoporos Int, vol. 2, 1992, pp. 82-87.
[9] Genant, H. K., et al. “Noninvasive assessment of bone mineral and structure: state of the art.”J Bone Miner Res, vol. 11, 1996, pp. 707-730.
[10] Marshall, D., et al. “Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures.”Lancet, vol. 359, no. 9319, 2002, pp. 1761-1767.
[11] Faulkner, K. G., et al. “Simple measurement of femoral geometry predicts hip fracture: the study of osteoporotic fractures.”J Bone Miner Res, vol. 8, no. 10, 1993, pp. 1211-1217.
[12] Greenspan, S. L., et al. “Effect of hormone replacement, alendronate, or combination therapy on hip structural geometry: a 3-year, double-blind, placebo-controlled clinical trial.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 20, no. 6, 2005, pp. 936-943.
[13] Gundberg, C. M., et al. “Vitamin K status and bone health: an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 83, no. 9, 1998, pp. 3258-3266.
[14] McLean, R. R., et al. “Association of a common polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene with bone phenotypes depends on plasma folate status.”J Bone Miner Res, vol. 19, no. 3, 2004, pp. 410–418.
[15] Morin, S., et al. “Weight and body mass index predict bone mineral density and fractures in women aged 40 to 59 years.”Osteoporosis International, vol. 19, no. 10, 2008, pp. 1435-1442.
[16] Khoo, B. C., et al. “In vivo short-term precision of hip structure analysis variables in comparison with bone mineral density using paired dual-energy X-ray absorptiometry scans from multicenter clinical trials.”Bone, vol. 37, no. 1, 2005, pp. 112-121.
[17] Mann, V., and S. H. Ralston. “Meta-analysis of COL1A1Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture.”Bone, vol. 32, no. 6, 2003, pp. 711–717.
[18] Riddle, R. C., et al. “MAP kinase and calcium signaling mediate fluid flow-induced human mesenchymal stem cell proliferation.” Am J Physiol Cell Physiol, vol. 290, 2006, pp. C776–C784.
[19] Albagha, O., et al. “Association of polymorphisms of the estrogen receptor alpha gene with bone mineral density and fracture risk in women: a meta-analysis.”J Bone Miner Res, vol. 17, no. 11, 2002, pp. 2048-2060.
[20] Fang, Y., et al. “Vitamin D receptor gene haplotype is associated with body height and bone size.”J Clin Endocrinol Metab, vol. 92, 2007, pp. 1491-1501.
[21] Lin, X., et al. “Control of calcium signal propagation to the mitochondria by inositol 1,4,5-trisphosphate-binding proteins.”J Biol Chem, vol. 280, 2005, pp. 12820–12832.
[22] Richards, J. B., et al. “Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 371, no. 9623, 2008, pp. 1505-1512.
[23] Enjuanes, A., et al. “A new SNP in a negative regulatory region of the CYP19A1 gene is associated with lumbar spine BMD in postmenopausal women.” Bone, vol. 38, no. 5, 2006, pp. 738-743.
[24] Ioannidis, J. P., et al. “Meta-analysis of genome-wide scans provides evidence for sex- and site-specific regulation of bone mass.”J Bone Miner Res, vol. 22, no. 2, 2007, pp. 173-183.
[25] Lorentzon, M., et al. “Polymorphisms in the aromatase gene predict areal BMD as a result of affected cortical bone size: the GOOD study.”J Bone Miner Res, vol. 21, no. 2, 2006, pp. 332–339.
[26] Reich, K. M., and J. A. Frangos. “Effect of flow on prostaglandin E2 and inositol trisphosphate levels in osteoblasts.”Am J Physiol Cell Physiol, vol. 261, 1991, pp. C428–C432.
[27] Abrahamsen, B., et al. “Are effects of MTHFR(C677T) genotype on BMD confined to women with low folate and riboflavin intake? Analysis of food records from the Danish osteoporosis prevention study.”Bone, vol. 36, no. 3, 2005, pp. 577–583.
[28] Szulc, P., et al. “Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women.”Journal of Clinical Investigation, vol. 91, no. 4, 1993, pp. 1769-1774.