Dodekanoilkarnitin
Dodekanoilkarnitin (C12:0 karnitin), bir yağ asidinin karnitin ile kimyasal olarak bağlandığında oluşan bir molekül sınıfı olan orta zincirli bir açilkarnitindir. Bu bileşikler, vücudun metabolik yollarında temel ara ürünlerdir ve öncelikli olarak yağ asitlerini, hücrelerin enerji ürettiği bir süreç olan beta-oksidasyon için mitokondriye taşımakla görevlidirler. Özellikle, dodekanoilkarnitin, genellikle 6 ila 12 karbon atomu uzunluğunda olan orta zincirli yağ asitlerinin metabolizmasında rol alır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Yağ asitlerinin verimli işlenmesi, hücresel enerji dengesini sürdürmek için temeldir. Yağ asitlerinin, beta-oksidasyonun gerçekleştiği yer olan mitokondriyal membrandan taşınabilmeleri için serbest karnitine bağlanması gerekir.[1] Orta zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonunda rol oynayan temel bir enzim, ACADM geni tarafından kodlanan Orta Zincirli Açil-Koenzim A dehidrogenazıdır (MCAD). Araştırmalar, MCADgeni içindeki intronik tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs11161510 gibi genetik varyasyonlar ile dodekanoilkarnitin de dahil olmak üzere çeşitli orta zincirli açilkarnitinlerin oranları arasında güçlü bir ilişki göstermiştir.[1] Bu durum, bu genetik farklılıkların yağ asidi yıkımının metabolik hızını etkileyebileceğini ve minör allel için homozigot olan bireylerin bu reaksiyonlarda potansiyel olarak azalmış enzimatik aktivite sergileyebileceğini göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Dodekanoilkarnitin seviyelerindeki dalgalanmalar veya anormal düzeyler, yağ asidi metabolizmasındaki altta yatan bozuklukların göstergesi olabilir. Örneğin, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği (MCAD) gibi durumlar, bozulmuş beta-oksidasyon nedeniyle orta zincirli açilkarnitinlerin birikimi ile karakterizedir.[1] Bu tür metabolik bozukluklar, teşhis edilmez veya tedavi edilmezse önemli sağlık komplikasyonlarına yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açilkarnitinler de dahil olmak üzere metabolit profillerini etkileyen genetik lokusların tanımlanmasında etkili olmuş, böylece bu metabolik varyasyonları yaygın çok faktörlü hastalıkların gelişimiyle ilişkilendirmiştir.[1]Bu genetik etkilerden elde edilen bilgiler, özellikle diyet ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde, bir bireyin belirli sağlık durumlarına yatkınlığını tahmin etmeye yardımcı olabilir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Asilkarnitin metabolizmasının kritik klinik etkileri, özellikle MCADeksikliği bağlamında, rutin yenidoğan tarama programlarına dahil edilmesine yol açmıştır. Bu taramalar aracılığıyla bu tür bozuklukların erken teşhisi, ciddi sonuçların önlenmesi ve etkilenen bebeklerin uzun vadeli sağlığı ile yaşam kalitesinin iyileştirilmesi için kritik öneme sahip hızlı tıbbi müdahaleyi mümkün kılar. Dodekanoilkarnitin de dahil olmak üzere metabolit seviyelerinin genetik belirleyicilerine yönelik devam eden araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. Bu alan, bir bireyin benzersiz genetik ve metabolik profiline dayanarak bireyselleştirilmiş beslenme önerileri, yaşam tarzı değişiklikleri veya tedavi stratejileri geliştirmeyi amaçlamaktadır.[1]Ayrıca, asilkarnitinlerin rol oynadığı, lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik faktörlere yönelik daha geniş kapsamlı araştırmalar, koroner arter hastalığı gibi yaygın durumların riskini anlama ve azaltma açısından hayati öneme sahiptir.[2]
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Akil karnitinler de dahil olmak üzere metabolitlerin anlaşılmasına katkıda bulunan genetik ilişkilendirme çalışmalarının çoğu, esas olarak Avrupa kökenli kohortlara odaklanmıştır.[3]Bu demografik kısıtlama, dodekanoilkarnitin seviyeleri için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Çinli, Malay ve Asya Hintli bireyleri kapsayan Singapur’dakiler gibi çok etnisiteli örneklemleri dahil etmek için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, bu bulguların farklı soy gruplarına ne ölçüde aktarılabileceği büyük ölçüde keşfedilmemiştir.[3] Genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan ilişkilendirmelerin başka bir popülasyonda bulunmayabileceği veya farklı etki büyüklüklerine sahip olabileceği anlamına gelir.
Dodekanoilkarnitin seviyelerini etkileyen spesifik genetik varyantlar bu nedenle popülasyona özgü olabilir ve bu da Avrupa dışı popülasyonlarda genetik belirleyicilerinin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Bu tür popülasyon farklılıkları, ırksal gruplar arasında lipid düşürücü ilaç etkinliğindeki varyasyonlarla kanıtlandığı gibi, hastalık duyarlılığını ve ilaç yanıtını etkileyebildikleri için kritik öneme sahiptir.[4] Sonuç olarak, dodekanoilkarnitini etkileyen genetik faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bulguların eşit uygulanabilirliğini sağlamak için daha geniş bir soy yelpazesinde genişletilmiş araştırmayı gerektirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Dodekanoilkarnitin seviyeleri üzerindeki mütevazı genetik etkileri tespit etme gücü, örneklem büyüklüğü ve çoklu testleri hesaba katmak için uygulanan titiz istatistiksel eşikler tarafından doğrudan etkilenir.[5] Bağımsız kohortlarda harici replikasyon olmaksızın, ilişkilendirmeler, özellikle de orta düzey istatistiksel desteğe sahip olanlar, yanlış pozitif olma riski taşır.[6] Replikasyonun kendisi, çalışma tasarımındaki farklılıklar, genotipleme platformları ve genetik varyasyonun kısmi kapsamı nedeniyle zorlayıcı olabilir; bu durum, daha önce bildirilen sinyallerin tekrarlanamamasına katkıda bulunabilir.[7] Dahası, referans panellerinden türetilen impute edilmiş genotiplere güvenilmesi, allel başına tipik olarak %1,46 ile %2,14 arasında değişen doğal bir hata oranı ortaya çıkarır ve bu da genetik ilişkilendirmelerin kesinliğini etkileyebilir.[2]Dodekanoilkarnitin ölçümü, tipik olarak elektrosprey iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi gibi teknikler kullanılarak hedeflenmiş bir metabolomik panel içindeki birçok açilkarnitinden biri olarak, dikkatli standardizasyon gerektirir.[1] Çalışmalar arasında fenotip tanımındaki veya karıştırıcı faktörlerin ele alınmasındaki tutarsızlıklar, örneğin lipid düşürücü tedavi alan bireyler için değerlerin değişken şekilde dışlanması veya imputasyonu, önyargı oluşturabilir.[3] İlişkilendirme analizleri için additif bir genetik modelin yaygın varsayımı, gerçek biyolojik mekanizmaları da aşırı basitleştirebilir, potansiyel olarak daha karmaşık genetik etkileşimleri veya non-additif etkileri gözden kaçırabilir.[8] Bu metodolojik ve istatistiksel değerlendirmeler, bulguların dikkatli yorumlanması ve daha fazla doğrulanması ihtiyacını vurgulamaktadır.
Hesaba Katılmayan Çevresel ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Hesaba Katılmayan Çevresel ve Genetik Karmaşıklık”Dodekanoilkarnitin seviyelerini etkileyen genetik varyantlar izole bir şekilde hareket etmezler; aksine, genellikle çevresel faktörler tarafından modüle edilerek bağlama özgü genetik etkilere yol açarlar.[5]Metabolit genetiği hakkındaki mevcut anlayışı şekillendirenler de dahil olmak üzere birçok çalışma, bu gen-çevre etkileşimlerini çoğu zaman kapsamlı bir şekilde araştırmaz; bu durum, toplam fenotipik varyansın önemli bir kısmını gölgeleyebilir. Bu tür analizlerin eksikliği, dodekanoilkarnitin seviyelerinin önemli çevresel değiştiricilerinin göz ardı edilebileceği anlamına gelir; bu da “kayıp kalıtım”a – aile çalışmalarından tahmin edilen kalıtım ile tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanan varyans arasındaki açıklanamayan boşluğa – katkıda bulunur.
Yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin ötesinde, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, nadir varyantların veya çok küçük bireysel etkilere sahip olanların etkisini tam olarak yakalayamayabilir; oysa bunlar, dodekanoilkarnitin seviyelerine toplu olarak önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Tanımlanan bazı ilişkilendirmeler, gen ekspresyonunu etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantları vurgulasa da, trans-etkili etkileri veya daha karmaşık gen-gen etkileşimlerini içeren genetik düzenlemenin daha geniş kapsamı büyük ölçüde keşfedilmemiş kalabilir.[6] Bu nedenle, dodekanoilkarnitinin genetik mimarisine ilişkin mevcut anlayış eksik kalmaktadır; bu da gelecekteki araştırmaların çevresel faktörleri entegre etme ve fonksiyonel doğrulama çalışmaları aracılığıyla daha geniş bir genetik varyasyon spektrumunu keşfetme gerekliliğinin altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, dodekanoilkarnitin (C12 karnitin) gibi spesifik açilkarnitinlerin seviyeleri dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik profilini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu metabolik biyobelirteç, enerji üretimi için temel bir süreç olan yağ asidi oksidasyonunun verimliliğinin genellikle bir göstergesidir. Çeşitli genler ve bunlarla ilişkili varyantlar, bu yolu doğrudan enzimatik fonksiyon aracılığıyla veya dolaylı olarak daha geniş hücresel süreçler aracılığıyla etkileyebilir. Genomik araştırmalar, genetik belirteçleri çeşitli metabolik özelliklere bağlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla bu tür bağlantıları sıklıkla tanımlar.[1] ETFDH ve ACADVL genleri, yağ asitlerini enerjiye dönüştürmek için kritik bir yol olan mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunda doğrudan rol oynar. ETFDH (Electron Transfer Flavoprotein Dehydrogenase), çeşitli açil-CoA dehidrogenazlarından elektron taşıma zincirine elektronları aktarmak için esastır. ETFDH içindeki rs17843966 ve rs7679753 gibi varyantlar, bu elektron transferini bozarak, yağ asidi ara ürünlerinin ve bunlara karşılık gelen açilkarnitinlerin, dodekanoilkarnitin gibi çok uzun zincirli ve orta zincirli türler dahil olmak üzere, birikimine yol açabilir. Benzer şekilde,ACADVL (Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long Chain), çok uzun zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonundaki ilk adımdan sorumludur. ACADVL içindeki rs28934585 varyantı, enzimatik aktivitesini etkileyerek, çok uzun zincirli açil-CoA esterlerinin birikimine yol açabilir. Çok uzun zincirli yağ asidi metabolizmasındaki bu bozulma, vücut yağ asitlerini alternatif veya telafi edici yollarla işlemeye çalıştıkça, genel açilkarnitin profilini dolaylı olarak etkileyebilir ve potansiyel olarak dodekanoilkarnitini yükseltebilir.[3] PPID ve ABCC1 gibi diğer genler, metabolik homeostazı dolaylı olarak etkileyebilen farklı mekanizmalar aracılığıyla hücresel fonksiyona katkıda bulunur. PPID (Peptidylprolyl Isomerase D), protein katlanması ve hücresel sinyal yollarında yardımcı olan, bir şaperon protein olarak işlev gören bir siklofilindir. Yağ asitlerini doğrudan oksitlemese de, PPID içindeki rs9410 gibi varyantlar, metabolik enzimlerin stabilitesini veya aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece yağ asidi oksidasyonunu ve açilkarnitin seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir. ABCC1(ATP Binding Cassette Subfamily C Member 1), aynı zamanda MRP1 olarak da bilinir, çeşitli endojen metabolitler ve ksenobiyotikler dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki substratları hücre dışına taşımada rol oynayan bir ABC taşıyıcısıdır.ABCC1 içindeki rs924138 , rs924136 ve rs35587 gibi varyantlar, taşıma verimliliğini etkileyebilir. Eğer ABCC1 veya diğer ilişkili taşıyıcılar açilkarnitinlerin veya öncüllerinin hücre dışına taşınmasında rol alıyorsa, bu varyantlardan kaynaklanan değişmiş fonksiyon dodekanoilkarnitinin hücresel veya sistemik konsantrasyonlarını etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17843966 rs7679753 | ETFDH | blood protein amount protein measurement octanoylcarnitine measurement decanoylcarnitine measurement dodecanoylcarnitine measurement |
| rs9410 | PPID | decenoylcarnitine measurement hexanoylcarnitine measurement dodecanoylcarnitine measurement cerebrospinal fluid composition attribute, glutarylcarnitine (C5-DC) measurement |
| rs28934585 | ACADVL | dodecanoylcarnitine measurement myristoleoylcarnitine (C14:1) measurement C14:2 carnitine measurement metabolite measurement |
| rs924138 rs924136 rs35587 | ABCC1 | metabolite measurement laurylcarnitine measurement succinylcarnitine measurement X-13431 measurement Cis-4-decenoyl carnitine measurement |
Kimyasal Kimlik ve Sınıflandırma
Section titled “Kimyasal Kimlik ve Sınıflandırma”Dodekanoilkarnitin, bir yağ asidinin karnitin ile esterifikasyonu sonucu oluşan bir lipid metabolitleri sınıfı olan asilkarnitin olarak kesin olarak tanımlanır. “Dodekanoil” ön eki, on iki karbon atomundan (C12:0) oluşan doymuş bir yağ asil zincirini özellikle belirtir ve onu orta zincirli asilkarnitinler kategorisine yerleştirir. Bu moleküller, hücresel kompartmanlar içinde yağ asitlerinin taşınımı ve beta-oksidasyonunda temel ara ürünler olarak hizmet ederek lipid metabolizmasının kavramsal çerçevesinin ayrılmaz bir parçasıdır.[1] Metabolomik alanında kullanıldığı üzere, lipid yan zincir bileşimini tanımlamak için kullanılan standartlaştırılmış terminoloji, bu tür yapıları Cx:y olarak kısaltır; burada ‘x’ karbon sayısını ve ‘y’ çift bağ sayısını gösterir ve dodekanoilkarnitini bir C12:0 asilkarnitin yapar.[1]
Metabolik Önem ve Biyolojik Rol
Section titled “Metabolik Önem ve Biyolojik Rol”Dodekanoilkarnitinin, diğer açilkarnitinler gibi, birincil biyolojik rolü, yağ asitlerinin mitokondriyal zarlar boyunca taşınmasını kolaylaştırmaktır; bu, enerji üretmek üzere sonraki parçalanmaları için kritik bir adımdır. Özellikle orta zincirli açilkarnitinler, hızla metabolize edilebilen orta zincirli yağ asitlerinin hücresel işlenmesini yansıtır. Biyolojik sıvılardaki dodekanoilkarnitin seviyelerindeki değişimler, metabolik yol aktivitesinin göstergeleri olarak hizmet edebilir ve genellikle daha geniş metabolik özellikler bağlamında araştırılır.[1], [7] Bu metabolitler bu nedenle, sistemik enerji homeostazı ve lipid kullanımını anlamada anahtar bileşenlerdir.
Ölçüm ve Biyobelirteç Uygulaması
Section titled “Ölçüm ve Biyobelirteç Uygulaması”Dodekanoilkarnitin, genellikle kütle spektrometrisi gibi ileri analitik teknikler kullanılarak, kapsamlı “insan serumundaki metabolit profilleri”nin bir parçası olarak ölçülür.[1] Bu ölçüm yaklaşımı, konsantrasyonunun operasyonel tanımına olanak tanır ve bu da araştırma çalışmalarında nicel bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. Teknoloji, toplam karbon sayısını ve doygunluk derecesini (Cx:y) tanımlayabilirken, çift bağların kesin konumu veya karbon atomlarının farklı yağ asidi yan zincirleri boyunca dağılımı her zaman kesin olarak belirlenemeyebilir, bu da metabolit adlarını kesin kütlelerle eşleştirmede potansiyel belirsizlikler ortaya çıkarır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS), dodekanoilkarnitin gibi metabolitlerin plazma veya serum seviyeleri, lipid metabolizmasını ve metabolik sağlığı etkileyen genetik varyantları tanımlamak amacıyla nicel özellikler olarak değerlendirilir; bu da dislipidemi ve ilgili durumları anlamak için araştırma kriterlerine katkıda bulunur.[3]
Dodekanoilkarnitinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Dodekanoilkarnitinin Biyolojik Arka Planı”Orta zincirli bir açilkarnitin olan dodekanoilkarnitin, yağ asitlerinin, özellikle de orta zincir uzunluğundaki yağ asitlerinin hücresel işlenmesinde merkezi bir rol oynar. Biyolojik önemi, öncelikli olarak enerji metabolizmasıyla, özellikle de mitokondri içinde yağ asitlerinin taşınması ve parçalanmasıyla ilişkilidir. Dodekanoilkarnitini anlamak, vücuttaki lipid homeostazını yöneten karmaşık moleküler yolları, genetik kontrolleri ve sistemik sonuçları incelemeyi gerektirir.
Yağ Asidi Metabolizması ve Karnitin Mekiği
Section titled “Yağ Asidi Metabolizması ve Karnitin Mekiği”Dodekanoilkarnitin, hücreler için enerji üreten bir süreç olan orta zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonunda önemli bir ara maddedir. Bu yağ asitlerinin kullanılabilmesi için öncelikle serbest karnitine bağlanmaları, dodekanoilkarnitin gibi açilkarnitinler oluşturarak mitokondriyal membrandan taşınmalarını ve ardından parçalanmalarını sağlamaları gerekir.[1] Mitokondrinin içine girdikten sonra, orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimler beta-oksidasyon yolunu başlatır, yağ asidi zincirlerini aşamalı olarak kısaltır ve enerji açığa çıkarır.[1]
Lipit İşlenmesi Üzerine Genetik Etki
Section titled “Lipit İşlenmesi Üzerine Genetik Etki”dodekanoilkarnitin seviyelerinin ve genel lipit metabolizmasının düzenlenmesi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir.MCAD gibi enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler derin bir etkiye sahip olabilir; örneğin, MCAD genindeki rs11161510 gibi genetik varyantlar, enzim aktivitesindeki değişiklikleri yansıtan çeşitli orta zincirli açilkarnitinlerin oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Yağ asitleri, mitokondriyal membrandan taşınmak üzere serbest karnitine bağlanmalıdır; burada beta-oksidasyona uğrarlar.[1] Spesifik açil-Koenzim A dehidrogenazlar tarafından başlatılan bu süreç, yağ asidi zincirlerini sistematik olarak kısaltır ve asetil-KoA’yı sitrik asit döngüsü için serbest bırakır.
Genetik varyasyonlar, bu yolun verimliliğini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) enzimini kodlayan gendeki polimorfizmler, rs11161510 gibi, serumdaki orta zincirli açilkarnitinlerin değişmiş oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu varyantlar için minör allel homozigotluğu olan bireyler, sıklıkla azalmış enzimatik dönüşüm gösterir; bu durum, daha uzun zincirli yağ asidi substratlarının daha yüksek ve daha kısa zincirli ürünlerinin daha düşük konsantrasyonlarına yol açarak genel yağ asidi katabolizmasını etkiler.[1]
Lipit Biyosentezi ve Homeostazının Düzenlenmesi
Section titled “Lipit Biyosentezi ve Homeostazının Düzenlenmesi”Katabolizmanın ötesinde, lipit biyosentezinin ve genel lipit homeostazının düzenlenmesi karmaşık moleküler yolları içerir. Kolesterol sentezinden sorumlu mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.[9] HMGCR’deki genetik varyantlar, ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyebilir, sonuç olarak LDL-kolesterol seviyelerini etkileyerek ve kardiyovasküler sağlığı etkileyerek.[4] Dahası, transkripsiyon faktörü SREBP-2 (Sterol Düzenleyici Eleman Bağlayıcı Protein 2), sadece mevalonat yolunu değil, aynı zamanda daha geniş izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını da düzenlemede merkezi bir rol oynayarak, transkripsiyonel kontrolün anahtar bir düzenleyici mekanizma olduğunu vurgulamaktadır.[10] Lipit homeostazında diğer kritik aktörler anjiyopoietin benzeri proteinleri ve lipojenik enzimleri içerir. ANGPTL3’ün lipit metabolizmasını düzenlediği bilinirken, ANGPTL4’teki varyasyonlar azalmış trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[11] Benzer şekilde, MLXIPL’deki varyantlar plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir ve FADS1/FADS2 gen kümesi fosfolipitlerin yağ asidi bileşimini etkileyerek, genetik faktörlerin lipit biyosentezinin ve dolaşımdaki lipit profillerinin farklı yönlerini nasıl modüle ettiğini göstermektedir.[12]
Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar”Gen düzenlemesi ve translasyon sonrası modifikasyonlar, metabolik yolların ve hücresel fonksiyonların kontrolünde merkezi bir rol oynar. Tek bir genden birden fazla protein izoformunun üretilmesini sağlayan bir mekanizma olan alternatif ekleme (splicing), transkripsiyon sonrası düzenlemenin önemli bir katmanını temsil eder.[13] Bu süreç, fonksiyonunu etkileyen ve LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkili olan HMGCR mRNA’sının alternatif eklenmesiyle örneklendirilmektedir.[4] Alternatif ekleme yoluyla yeni APOB izoformlarının üretilmesi, bu düzenleyici mekanizmanın dinamik yapısını ve hastalıklar için potansiyel çıkarımlarını daha da göstermektedir.[14] Gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu hücre içi sinyalizasyonda hayati bir rol oynar. Örneğin, insan Tribbles protein ailesinin, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadlarını kontrol ettiği bilinmektedir.[15] Bu kaskadlar, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve stres tepkilerini düzenleyen temel sinyal yollarıdır; spesifik protein ailelerinin karmaşık hücresel iletişime nasıl aracılık ettiğini ve çeşitli yukarı akış sinyallerini aşağı akış hücresel sonuçlara nasıl entegre ettiğini göstermektedir.
Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri”Genetik yatkınlıklar, metabolik yollar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, hastalık yatkınlığını etkileyen karmaşık sistem düzeyinde bir entegrasyonla sonuçlanır. Bireyin genetik yapısı tarafından şekillendirilen benzersiz metabolik profiller olan genetik olarak belirlenmiş metabotipler, multifaktöriyel hastalıkların riskini modüle etmek için yaşam tarzı ve beslenme faktörleriyle etkileşime girer.[1]Dodekanoilkarnitin de dahil olmak üzere açilkarnitinler, fizyolojik durumun fonksiyonel göstergeleri olarak hizmet eder, yağ asidi metabolizmasının verimliliğini yansıtır ve genel metabolik sağlığa dair içgörüler sunar.[1]Bu entegre metabolik ağlar içindeki düzensizlik, yaygın hastalıklarda sıkça gözlenir. Örneğin, lipid konsantrasyonlarını etkileyen lokuslar, koroner arter hastalığı riski ile yakından ilişkilidir ve lipid metabolizmasının kardiyovasküler sağlık üzerindeki sistemik etkisini vurgular.[2] Ayrıca, MC4R gibi genlerdeki yaygın varyantlar bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilidir; LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslar ise plazma C-reaktif proteini ile ilişkilendirilerek metabolik bozuklukları inflamasyonla bağlar.[16]Bu örnekler, çeşitli metabolik ve inflamatuar yollar arasındaki karmaşık çapraz etkileşimin altını çizmekte, nihayetinde metabolik ve kardiyovasküler bozuklukların karmaşık etiyolojisine katkıda bulunmaktadır.
References
Section titled “References”[1] Gieger C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet (2008).
[2] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[3] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet (2008).
[4] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[5] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.
[6] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet (2007).
[7] Sabatti C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet (2008).
[8] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1412-20.
[9] Goldstein, J.L., and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990, 343:425–430.
[10] Murphy, C. et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, 2007.
[11] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[12] Kooner, J.S. et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, 2008.
[13] Matlin, A.J. et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, 2005.
[14] Khoo, B. et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, 2007.
[15] Kiss-Toth, E. et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, 2004.
[16] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008.