Dodekanedioat
Dodekanedioat, iki karboksil fonksiyonel grubu içeren bir organik bileşik olan bir dikarboksilik asittir. İnsan biyolojisinde, özellikle omega-oksidasyon olarak bilinen metabolik bir yol aracılığıyla yağ asitlerinin katabolizmasında rol oynayan bir metabolit olarak görev yapar. Bu yol, yağ asidi yıkımı için birincil beta-oksidasyon yolu bozulduğunda veya aşırı yüklendiğinde daha aktif hale gelebilir ve dodekanedioat gibi dikarboksilik asitlerin üretimine yol açar.
İnsan serumunda saptanabilir bir bileşik olarak dodekanedioat, bir organizma içindeki metabolitlerin kapsamlı incelenmesine adanmış bir alan olan metabolomik alanının bir konusudur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, vücuttaki dodekanedioat dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin düzeylerini etkileyen genetik faktörleri incelemektedir.[1] Bu tür çalışmalar, genetik varyasyonların metabolik profillerdeki bireysel farklılıklara nasıl katkıda bulunduğunu ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır.
Dodekanedioat ve diğer metabolitlerin konsantrasyonu, metabolik sağlık için potansiyel biyobelirteçler olarak hizmet ederek klinik olarak ilgili olabilir. Dikarboksilik asit düzeylerindeki değişikliklerle yansıyan yağ asidi metabolizmasındaki bozukluklar, genellikle metabolik bozukluklarla ilişkilidir. Birçok genetik çalışmanın lipid düzeyleri ve kardiyovasküler hastalık riski üzerine odaklandığı göz önüne alındığında, dodekanedioat gibi metabolitlerin genetik belirleyicilerini anlamak, dislipidemi ve koroner arter hastalığı gibi durumlara ilişkin içgörüler sağlayabilir.[2]Bu araştırmanın sosyal önemi, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletme, metabolik hastalıklar için daha erken risk tahmini sağlama ve bir bireyin benzersiz genetik ve metabolik yapısına dayalı hedefe yönelik önleyici veya terapötik stratejileri bilgilendirme potansiyelinde yatmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Dodekanedioat seviyelerinin anlaşılmasına katkıda bulunan çalışmalar, bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Bazı kohortlardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, iyi karakterize edilmiş olsalar da, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açarak, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘ndaki kapsamlı çoklu testin hesaba katılmasından sonra yanlış negatif bulgu riskini artırmıştır.[3]Ayrıca, 100K gen çipleri gibi, genetik varyasyonun kısmi kapsamına sahip önceki nesil SNP dizilerine bağımlılık, yetersiz SNP yoğunluğu nedeniyle bazı genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılmış olabileceği ve dodekanedioat seviyelerine genetik katkının potansiyel olarak hafife alınmasına yol açmış olabileceği anlamına geliyordu.[4] İmpütasyon analizleri, SNP kapsamını genişletirken, aynı zamanda küçük ama kayda değer bir hata oranı da tanıtmıştır (örn. bazı çalışmalarda allel başına %1,46 ila %2,14), bu da impute edilmiş SNP’ler için ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilir.[5] Çalışmalar arası replikasyon da zorluklar sunmuş, bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmı tutarlı bir şekilde doğrulanabilmiştir. Bu durum, ilk raporlardaki gerçek yanlış pozitif bulgulardan, çalışma tasarımındaki farklılıklardan veya replikasyon kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.[3] Dahası, SNP düzeyinde replikasyon eksikliği her zaman gerçek bir ilişki eksikliğini ima etmez, çünkü farklı çalışmalar, altta yatan nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde farklı SNP’leri veya hatta aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantı tanımlayabilir, bu da doğrudan karşılaştırmaları ve kesin genetik sürücülerin tanımlanmasını zorlaştırır.[6] Takip için SNP’leri önceliklendirme süreci, GWAS’ta önemli bir engel olmaya devam etmekte, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak ve fonksiyonel olarak karakterize etmek için daha sistematik yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Çalışmalardaki önemli bir kısıtlama, katılımcı kohortlarının kısıtlı demografik profili olup, büyük ölçüde kendi bildirimlerine göre Avrupa kökenli, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar bireylerden oluşmasıdır.[3] Bu dar demografik taban, bulguların genetik mimarinin, çevresel maruziyetlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği daha genç popülasyonlara veya diğer etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[3] Bulguları çok etnikli örneklere genişletmek için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, birincil keşif ve replikasyon kohortları büyük ölçüde homojen kalmıştır.[7] Fenotipik karakterizasyon da potansiyel yanlılıklar getirmiştir; örneğin, bazı kohortlarda DNA’nın sonraki muayenelerde toplanması, bir sağkalım yanlılığına yol açarak örneğin temsil edilebilirliğini etkilemiş olabilir.[3] Fenotipik özelliklerin, bazen on yıllara yayılan ve farklı ekipmanlar içeren birden fazla muayene boyunca ortalamasının alınması uygulaması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[8]Ayrıca, bazı çalışmalarda cinsiyete özgü araştırmalar yerine yalnızca cinsiyet havuzlu analizler yapma kararı, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği ve potansiyel olarak dodekanedioat regülasyonundaki önemli biyolojik farklılıkları gizleyebileceği anlamına gelmektedir.[9]
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Mevcut araştırmalar büyük ölçüde genetik ilişkilendirmeleri belirlemeye odaklanmıştır, ancak genellikle genler ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi derinlemesine incelememiştir. Dodekanedioat seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, etkileri diyet veya yaşam tarzı gibi çeşitli çevresel etkilerle modüle edilebilirken, bağlama özgü bir şekilde hareket edebilir; bu çevresel etkiler kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.[1]Gen-çevre etkileşimi analizlerinin eksikliği, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir; çünkü bu etkileşimleri anlamak, dodekanedioat regülasyonunun eksiksiz bir resmi ve kişiselleştirilmiş sağlık müdahaleleri geliştirmek için çok önemlidir.[2]Bir dizi ilişkili lokusun tanımlanmasına rağmen, GWAS, doğrudan nedensel mekanizmalardan ziyade doğası gereği ilişkilendirmeler sunar. Çalışmalar, tanımlanan SNP’lerin gerçek nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde olabileceğini ve bu genetik varyantların dodekanedioat seviyelerini etkilediği biyolojik yolları aydınlatmak için daha ileri fonksiyonel çalışmaların gerekli olduğunu kabul etmektedir.[3]“Eksik kalıtım” kavramı da geçerliliğini korumaktadır; çünkü tanımlanan genetik varyantlar genellikle kompleks özellikler için toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklar. Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya epigenetik modifikasyonlar gibi diğer birçok genetik faktörün ve ölçülmemiş çevresel faktörlerin hala dodekanedioat değişkenliğine katkıda bulunduğunu ve keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, dodekanedioat gibi yağ asitlerinin işlenmesi de dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede kritik bir rol oynamaktadır. Çeşitli metabolik ve hücresel yollarda yer alan genlerde, vücudun bu dikarboksilik asidi nasıl işlediği konusunda potansiyel etkileri olan çeşitli varyantlar tanımlanmıştır. Bu genler, yağ asidi metabolizmasında doğrudan yer alanların yanı sıra, geniş hücresel fonksiyonları, taşınmayı ve detoksifikasyonu düzenleyenleri de içermektedir.
CYP4A11geni, yağ asitlerinin omega-hidroksilasyonunda kritik rol oynayan bir sitokrom P450 enzimi kodlar. Bu biyokimyasal yolak, dodekanedioat gibi orta zincirli dikarboksilik asitler dahil olmak üzere çeşitli yağ asitlerinin metabolizması ve nihai eliminasyonu için esastır.rs1126742 , rs28451040 ve rs1126743 gibi CYP4A11’deki varyantlar, değişmiş enzim aktivitesine veya ekspresyon seviyelerine yol açabilir, bu da dodekanedioatın metabolize edilme hızını etkileyebilir. Sonuç olarak, bu genetik farklılıklar bir bireyin dodekanedioatı işleme kapasitesini etkileyerek, vücuttaki konsantrasyonunu veya enerji üretimindeki rolünü etkileyebilir. rs12132488 varyantı ile bağlantılı komşu psödogen CYP4Z2P, CYP4A11 ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkiler de gösterebilir ve bireyler arası metabolik değişkenliğe daha fazla katkıda bulunabilir.[10] Diğer önemli varyantlar, taşıma, detoksifikasyon ve temel hücresel süreçlerden sorumlu genlerde bulunur. rs77289848 ile ilişkili SLCO1B1 geni, ilaçlar ve endojen metabolitler dahil olmak üzere çok çeşitli bileşiklerin karaciğer tarafından alımı için hayati önem taşıyan bir organik anyon taşıyıcısı olan OATP1B1’i üretir. SLCO1B1’deki varyasyonlar, hepatik klerensin etkinliğini etkileyebilir, potansiyel olarak dodekanedioatın veya ilgili metabolik ara ürünlerin dağılımını etkileyebilir. Benzer şekilde, rs114346341 varyantı ile temsil edilen UGT1A8 ve UGT1A10genleri, glukuronidasyon için kritik olan UDP-glukuronoziltransferazları kodlar—hidrofobik molekülleri atılım için daha suda çözünür hale getiren önemli bir detoksifikasyon yolu. Bu varyanttan kaynaklanan değişmiş glukuronidasyon kapasitesi, çeşitli maddelerin eliminasyonunu etkileyebilir, böylece dodekanedioat ile ilgili genel metabolik homeostazı dolaylı olarak etkiler. Dahası,PGGT1B (Protein Geranilgeraniltransferaz Tip I Beta Alt Birimi) genindeki rs78007058 varyantı, protein prenilasyonunun lipid metabolizmasını geniş ölçüde etkileyebilecek hücresel sinyal yollarındaki rolüne işaret etmektedir.[2]
Daha fazla genetik varyasyon, dodekanedioat metabolizmasını etkileyebilecek karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.rs577323349 varyantı, CREG1 ve RCSD1 yakınında yer almaktadır. CREG1, hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenlemedeki rolüyle bilinirken, RCSD1 nikotinik asetilkolin reseptörlerinin olgunlaşmasında rol alır. Buradaki varyasyonlar, metabolik sağlığın temelini oluşturan daha geniş hücresel süreçleri etkileyebilir. rs186230115 varyantına sahip HIVEP2 geni, nöral gelişim ve gen regülasyonunda yer alan bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve fizyolojik fonksiyonlar üzerinde potansiyel yaygın etkilere işaret etmektedir. Ek olarak, MIR4462 - MDGA1 lokusundaki rs13217642 varyantı, gen ekspresyonunu modüle eden bir mikroRNA olan MIR4462’yi ve hücre adezyonunda rol oynayan bir protein olan MDGA1’i içerir; her ikisi de doku fonksiyonunu ve metabolik dengeyi sürdüren temel biyolojik süreçlere katkıda bulunur. Son olarak, LINC02542’deki rs4540297 ve OVAAL - XPR1 bölgesindeki rs3908502 gibi varyantlar, uzun kodlamayan RNA’ların (LINC02542, OVAAL) gen regülasyonundaki artan tanınırlığını ve XPR1’in fosfat taşınmasındaki rolünü vurgulamaktadır; bunların hepsi, metabolizmayı yöneten ve potansiyel olarak dodekanedioat seviyelerini etkileyen karmaşık hücresel ortamın ayrılmaz bir parçasıdır.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1126742 rs28451040 rs1126743 | CYP4A11 | undecenoylcarnitine (C11:1) measurement X-18899 measurement 10-undecenoate 11:1n1 measurement X-24748 measurement X-24309 measurement |
| rs12132488 | CYP4Z2P - CYP4A11 | metabolite measurement serum metabolite level X-24949 measurement tetradecanedioate measurement dodecanedioate measurement |
| rs77289848 | SLCO1B1 | dodecanedioate measurement urinary metabolite measurement polyunsaturated fatty acids to monounsaturated fatty acids ratio |
| rs577323349 | CREG1 - RCSD1 | metabolite measurement dodecanedioate measurement |
| rs186230115 | HIVEP2 | dodecanedioate measurement |
| rs114346341 | UGT1A10, UGT1A8 | bilirubin measurement dodecanedioate measurement |
| rs78007058 | PGGT1B | lipid measurement dodecanedioate measurement |
| rs13217642 | MIR4462 - MDGA1 | dodecanedioate measurement |
| rs4540297 | LINC02542 | dodecanedioate measurement |
| rs3908502 | OVAAL - XPR1 | dodecanedioate measurement |
Metabolik Süreçler ve Karnitin Sistemi
Section titled “Metabolik Süreçler ve Karnitin Sistemi”Dodekanedioat, bir dikarboksilik asit olarak, yağ asidi metabolizmasında rol oynar ve burada kendi karnitin konjugatı olan bir dikarboksilasilkarnitine dönüştürülebilir.[1] Karnitine bağlı bu yağ asitleri, hücresel enerji santralleri olan mitokondrilere taşınmaları ve burada enerji üretmek üzere beta-oksidasyona uğramaları için kritik öneme sahiptir.[1]Karnitin mekiği olarak bilinen bu karmaşık süreç, dodekanedioat gibi dikarboksilik asitler dahil olmak üzere yağ asitlerinin, özellikle yüksek enerji ihtiyacı veya açlık dönemlerinde, çeşitli vücut fonksiyonları için hayati bir yakıt kaynağı olarak verimli bir şekilde kullanılmasını sağlar. Dikarboksilasilkarnitinler dahil olmak üzere bu açilkarnitinlerin konsantrasyonları, vücuttaki yağ asidi yıkımının metabolik durumunun önemli göstergeleri olarak hizmet eder.[1]
Yağ Asidi Oksidasyonunda Genetik Etkiler
Section titled “Yağ Asidi Oksidasyonunda Genetik Etkiler”Yağ asidi oksidasyonunun verimliliği, temel bir metabolik yolak olup, özellikle Orta Zincirli Açil-CoA Dehidrogenaz (MCAD) ve Kısa Zincirli Açil-CoA Dehidrogenaz (SCAD) gibi anahtar enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler aracılığıyla genetik faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilir.[1] Bu enzimlerdeki genetik varyantlar, enzimatik döngüde değişikliklere yol açabilir, bu da dehidrogenaz aktivitesinde azalmaya neden olur ve sonuç olarak yağ asitlerinin parçalanma hızını etkiler.[1] Bu tür genetik varyasyonlar, açilkarnitin konsantrasyonlarındaki değişiklikler olarak ortaya çıkabilir; örneğin, daha uzun zincirli açilkarnitin substratlarının daha yüksek seviyeleri ve daha kısa zincirli açilkarnitin ürünlerinin daha düşük seviyeleri, bozulmuş enzim işlevini gösterebilir.[1]Bu sık görülen genetik olarak belirlenmiş “metabotipler”, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girebilir ve bir bireyin belirli metabolik fenotiplere yatkınlığını etkileyebilir.[1]
Metabolizma Bozukluğunun Fizyolojik Sonuçları
Section titled “Metabolizma Bozukluğunun Fizyolojik Sonuçları”Bozulmuş beta-oksidasyon, sıklıkla MCAD veya SCAD gibi enzimlerdeki genetik varyantlardan kaynaklanarak, bir dizi fizyolojik aksaklığa yol açabilir.[1] Bu enzimlerdeki ciddi eksiklikler hipoketotik hipoglisemi, letarji, ensefalopati ve nöbetlerle karakterize sistemik bozukluklara yol açabilirken, daha yaygın genetik varyantlar nispeten orta derecede bir fenotipik ifade ile kendini gösterebilir.[1] SCAD veya MCAD polimorfizmlerinin minör allellerinden en az biri için homozigot olan bireyler, özellikle metabolik stres koşulları altında, bozulmuş beta-oksidasyon belirtileri gösterme eğilimindedir.[1]Bu durum, yetersiz enerji üretimi ve glikoz regülasyonu nedeniyle, uzun süreli açlık veya yoğun fiziksel aktivite sırasında yorgunluk, uyanıklık kaybı, baş ağrısı ve hafıza sorunları gibi semptomlara yol açabilir.[1]
Sistemik Enerji Homeostazı ile Etkileşim
Section titled “Sistemik Enerji Homeostazı ile Etkileşim”Yağ asidi oksidasyonu, özellikle kas ve kalp gibi metabolik olarak aktif dokular için kritik bir enerji kaynağıdır ve glikoz mevcudiyeti düşük olduğunda daha da hayati hale gelir. Dodekanedioat gibi dikarboksilik asitler, metabolize edildiklerinde bu enerji tedarikine katkıda bulunur ve işlenmeleri vücudun genel enerji homeostazı ile yakından ilişkilidir.[1]Bu yağ asitlerinin ve karnitin konjugatlarının oksidasyonundaki bozulmalar, çeşitli organ sistemlerinin işleyişini etkileyerek sistemik enerji dengesizliklerine yol açabilir.[1] Özgün açilkarnitin paternlerinin, dikarboksilasilaçilkarnitinlerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere, belirlenmesi, bu metabolik bozuklukları tespit etmek için değerli biyobelirteçler olarak hizmet edebilir; mitokondriyal enerji üretiminin verimliliği ve bir bireyin metabolik adaptasyon yeteneği hakkında içgörüler sunar.[1]
Yağ Asitlerinin Metabolik İşlenmesi ve Katabolizması
Section titled “Yağ Asitlerinin Metabolik İşlenmesi ve Katabolizması”Dodekandioat, bir dikarboksilik asit olarak, özellikle lipidlerin yıkımını ve sentezini düzenleyen yollar aracılığıyla yağ asidi metabolizmasıyla doğrudan ilişkilidir. Yağ asitlerinin katabolizması, başlıca beta-oksidasyon yoluyla, uzun zincirli yağ asitlerinin asetil-CoA elde etmek üzere ardışık olarak kısaltıldığı enerji üretimi için hayati öneme sahiptir. Kısa zincirli açil-CoA dehidrogenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz (MCAD) gibi enzimlerdeki genetik varyantlar bu süreci doğrudan etkiler; bu polimorfizmlerin minör allelleri için homozigot olan bireyler, azalmış dehidrogenaz aktivitesi göstererek, daha uzun zincirli yağ asidi substratlarının daha yüksek konsantrasyonlarına ve daha kısa zincirli ürünlerin daha düşük seviyelerine yol açar, bu da bozulmuş beta-oksidasyonu işaret eder.[1] Bu enzimatik yetersizlik, bu enzimlerin dolaylı substratları olan belirli açilkarnitinlerin birikimine neden olabilir ve mitokondriyal enerji metabolizması içindeki metabolik düzenleme ve akış kontrolünün kritik bir noktasını vurgulamaktadır.[1]
Lipit Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Regülasyonu
Section titled “Lipit Metabolizmasının Genetik ve Transkripsiyonel Regülasyonu”Lipit metabolizmasının regülasyonu, spesifik gen kümelerinin ve varyantlarının enzim aktivitesini ve metabolit profillerini belirlediği karmaşık bir genetik kontrolü içerir. Örneğin, FADS1 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı arakidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştüren delta-5 desatüraz reaksiyonunu doğrudan etkiler.[1] Bu regülasyon, gliserol-fosfatidilkolinler gibi kompleks lipitlerin biyosentezine kadar uzanır; burada desatüraz aktivitesinin verimliliği, modifiye edilmiş substratların ve ürünlerin oranında yansıtılır.[1] Ayrıca, SREBP-2 gibi transkripsiyonel faktörlerin lipit metabolizmasının çeşitli yönlerini düzenlediği, izoprenoid ve adenosilkobalamin yollarını birbirine bağlayarak, gen ifadesinin anahtar metabolik enzimlerin mevcudiyetini ve aktivitesini nasıl kontrol ettiğini gösterdiği bilinmektedir.[11]
Post-Translasyonel Modifikasyon ve Allosterik Kontrol
Section titled “Post-Translasyonel Modifikasyon ve Allosterik Kontrol”Transkripsiyonel düzenlemenin ötesinde, metabolik enzimlerin aktivitesi, post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol mekanizmaları aracılığıyla hassas bir şekilde ayarlanır. Örneğin, yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP’ler) etkilenenHMGCR’nin alternatif birleşimi (splicing), proteinin yapısını ve işlevini değiştirerek kolesterol biyosentezini etkileyebilir.[12] Bu tür modifikasyonlar, çeşitli metabolitler tarafından sağlanan allosterik düzenlemeyle birlikte, enzim aktivitelerinin hücresel enerji taleplerine ve besin mevcudiyetine yanıt olarak dinamik olarak ayarlanmasını sağlayarak metabolik dengesizlikleri önler. Bu düzenleyici katmanlar, metabolik homeostazı sürdürmek için daha yavaş transkripsiyonel değişiklikleri tamamlayarak, enzim işlevi üzerinde hızlı ve geri dönüşümlü kontrol sağlar.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Metabolik Çapraz Konuşma
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Metabolik Çapraz Konuşma”Metabolik yollar izole değildir; aksine, çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenlemenin ortaya çıkan fizyolojik özellikler için temel olduğu karmaşık, birbirine bağlı ağlar oluştururlar. Genetik varyantların “metabotip” olarak adlandırılan belirli metabolit konsantrasyonları üzerindeki etkisi, bir yoldaki değişikliklerin metabolik ağ boyunca nasıl yayılabileceğini ve anahtar lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını etkileyebileceğini göstermektedir.[1] Örneğin, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler tarafından lipid metabolizmasının düzenlenmesi, trigliserit ve HDL seviyelerini etkileyerek, belirli sinyal moleküllerinin daha geniş metabolik devrelere nasıl entegre olduğunu göstermektedir.[10]Bu sistemik entegrasyon, dodekanedioat gibi bir metabolitin konsantrasyonunun, hem genetik yatkınlık hem de çevresel faktörlerden etkilenen, çoklu etkileşimli yolların ortaya çıkan bir özelliği olduğunu vurgulamaktadır.
Klinik Önem ve Yolak Düzenlenmesi Bozukluğu
Section titled “Klinik Önem ve Yolak Düzenlenmesi Bozukluğu”Yağ asidi metabolik yollaklarında, özellikle dodekanedioat gibi dikarboksilik asitleri içerenlerdeki düzenlenme bozukluğu, önemli hastalık sonuçlarına sahiptir. Beta-oksidasyondaki bozukluk, sıklıklaSCAD veya MCAD gibi enzimlerdeki genetik varyantlara bağlı olarak, hipoketotik hipoglisemi, letarji, ensefalopati ve nöbetler dahil olmak üzere ciddi sistemik bozukluklar şeklinde ortaya çıkabilir.[1]Aşırı eksiklikler sistematik olarak tanımlanırken, orta dereceli fenotipik ekspresyona sahip daha yaygın genetik varyantlar, özellikle uzun süreli açlık veya yoğun fiziksel aktivite dönemlerinde yorgunluk ve uyanıklık kaybı gibi daha hafif semptomlara yol açabilir.[1]Bu yollak düzenlenme bozukluklarını anlamak, diyabet ve koroner arter hastalığı gibi kompleks hastalıkların etiyolojisine dair içgörüler sağlar ve müdahale için potansiyel terapötik hedefler belirler.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet., 2009.
[3] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet., 2007.
[4] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet., 2007.
[5] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet., 2008.
[6] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet., 2008.
[7] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet., 2009.
[8] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet., 2007.
[9] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet., 2007.
[10] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151–157.
[11] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359–364.
[12] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.