Dmgv
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Genetik varyasyonlar, özellikle Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP’ler), bireysel özellik farklılıklarının ve çeşitli sağlık durumlarına yatkınlığın anlaşılmasında esastır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık insan özellikleriyle ilişkili bu genetik lokusları tanımlamak için kullanılan güçlü bir yaklaşımdır.[1]‘dmgv’ özelliği, araştırmacıların popülasyonlar içindeki varyasyonuna katkıda bulunan genetik temelleri ortaya çıkarmayı amaçladığı, incelenen bu tür bir fenotipi temsil etmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu, protein yapısını veya düzenleyici mekanizmaları değiştirerek biyolojik süreçleri etkileyebilir. Örneğin, bazı SNP’ler, vücuttaki belirli proteinlerin seviyeleriyle ilişkili oldukları anlamına gelen protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak tanımlanır.[2] Bu varyasyonlar, C-reaktif protein ve çözünür ICAM-1 seviyeleri gibi inflamasyonda rol oynayanlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir.[3]Diğer örnekler arasında hemoglobin ve kırmızı kan hücresi sayısı gibi kan bileşimi üzerindeki etkiler;[1]düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C) ve trigliseritleri içeren lipid metabolizması;[4]ve serum-transferrin aracılığıyla demir taşınımı yer alır.[5] HNF1A gibi belirli genler, C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir;[6] ve ABO gen lokusundaki varyasyonlar, çözünür ICAM-1 konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”‘dmgv’ gibi özellikler için genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesi, bu özelliklerin sıklıkla yaygın hastalıklar için önemli biyobelirteçler veya doğrudan risk faktörleri olarak hizmet etmesi nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Örneğin,PCSK9 ve GRIN3Agibi genleri içerenler de dahil olmak üzere lipid düzeyleri ile genetik ilişkilendirmeler, koroner arter hastalığı riskiyle doğrudan ilişkilidir.[4]Benzer şekilde, ürik asit düzeylerini etkileyen genetik faktörler, bir bireyin gut hastalığına yatkınlığını gösterebilir.[7]Bu genetik bağlantıları anlamak; geliştirilmiş hastalık riski tahmini, daha erken tanının kolaylaştırılması ve daha hedefe yönelik ve etkili tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Genetik varyasyonların incelenmesi ve insan sağlığı üzerindeki etkileri, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesine geniş ölçüde katkıda bulunur. Bu alan, bireyin benzersiz genetik profiline göre sağlık hizmeti yaklaşımlarını kişiselleştirmeyi hedefler ve daha hassas önleme ve tedavi stratejileri vaat eder. Dahası, bu tür araştırmalar, belirli durumlar için daha yüksek risk taşıyan popülasyonları belirleyerek ve hastalık önleme stratejilerine yön vererek halk sağlığı girişimleri için değerli bilgiler sağlar. Çeşitli özelliklerin karmaşık genetik mimarisini aydınlatarak, bu çalışmalar insan biyolojisi ve hastalıkların kökenleri hakkındaki temel anlayışımızı derinleştirir, sağlık ve bilimsel yenilik alanında önemli toplumsal faydalar sağlar.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”dmgv ile ilgili bulguların yorumlanması, çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri ve insan özelliklerindeki genetik etkilerin doğasında var olan karmaşıklıktan kaynaklanan birkaç önemli sınırlamaya tabidir. Bu hususlar, gözlemlenen ilişkileri bağlamsallaştırmak ve gelecekteki araştırmalara yön vermek açısından kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tanımlanan ilişkilendirmeler, istatistiksel olarak anlamlı olsalar da, bazı kohortlardaki orta düzey örneklem büyüklükleri dahil olmak üzere çalışma tasarımlarına özgü kısıtlamalara tabidir; bu durum, daha küçük etki büyüklüğüne sahip varyantları tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir.[8] Orta düzeydeki bu güç, hem yanlış pozitif bulguların hem de gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği yanlış negatif sonuçların riskini artırır.[8] Ayrıca, farklı kohortlar arasında bulguları tekrarlama yeteneği tutarsız olmuş, bazı ilişkilendirmeler tekrarlanamamıştır; bu durum, gerçek genetik sinyalleri doğrulamak için bağımsız doğrulama ihtiyacını göstermektedir.[8] Genotip imputasyonuna güvenilmesi, genomik kapsayıcılığı genişletse de, potansiyel imputasyon hataları nedeniyle, özellikle daha az yaygın varyantlar için bir belirsizlik derecesi getirir.[4] İstatistiksel analizler genellikle aditif genetik modelleri varsaymıştır; bu modeller, dominant veya epistatik etkiler gibi daha karmaşık genetik mimarileri tam olarak yakalayamayabilir.[9] Ek olarak, çoklu testleri kontrol etmek için gerekli olsa da, katı genom çapında anlamlılık eşiklerinin uygulanması, daha küçük etki büyüklüğüne sahip gerçek ilişkilendirmeleri gözden kaçırmaya yol açabilir.[10]
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Genellenebilirlikteki önemli bir sınırlama, birçok çalışmada Avrupa kökenli bireylerin baskın olarak çalışmalara dahil edilmesinden kaynaklanmaktadır.[8] Bu odaklanma, bulguların farklı genetik arka planlara ve allel frekanslarına sahip popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamakta olup, geniş bir uygunluk sağlamak için daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[9] Dahası, bazı kohortlar büyük ölçüde orta yaşlıdan yaşlıya kadar katılımcılardan oluşmaktaydı ve sonraki incelemelerde DNA toplanması, sağkalım yanlılığına yol açarak genellenebilirliği genç popülasyonlara veya farklı sağlık yörüngelerine sahip olanlara daha da sınırlayabilir.[8] Genomik kontrol ve ana bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon katmanlaşmasını kontrol etme çabaları gösterilmiş olsa da, görünüşte homojen gruplar içindeki kalıntı alt yapısal farklılıklar ilişkilendirme sinyallerini hala hassas bir şekilde etkileyebilir.[7] Bu ayarlamalara rağmen, tanımlanan genetik etkiler incelenen belirli popülasyonlara özgü olabilir ve etki büyüklükleri kökenlere göre değişebileceğinden, bunların diğer etnik gruplara aktarılabilirliği dikkatli bir yeniden değerlendirme ve replikasyon gerektirmektedir.[9]
Fenotip Tanımı ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Fenotip Tanımı ve Hesaba Katılmayan Faktörler”Fenotiplerin çeşitli düzeltmeler ve hariç tutmalar dahil olmak üzere kesin tanımı ve ölçümü de kısıtlılıklar içermektedir. Örneğin, lipid düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçlar kullanan bireylerin hariç tutulması, karıştırıcı faktörleri önlerken, bulguların tedavi altındaki daha geniş popülasyona tam olarak uygulanamayacağı anlamına gelir.[9] Belirli kovaryat düzeltmelerinin ve aykırı değerleri giderme prosedürlerinin kullanımı, standart olsa da, gözlemlenen etki büyüklüklerini ve fenotip dağılımının genellenebilirliğini etkileyebilir.[5] Önemli genetik ilişkilendirmeler tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle yaygın varyantlar tarafından açıklanamamaktadır ve bu durum ‘kayıp kalıtım’ kavramına işaret etmektedir. Bu durum, nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik faktörlerin veya karmaşık gen-gen etkileşimlerinin önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini ancak mevcut GWAS tasarımları tarafından tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir. Dahası, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler (gen-çevre etkileşimleri) arasındaki karmaşık etkileşim tam olarak aydınlatılamamış olabilir; bu da ek genetik katkıları gizleyebilir veya gerçek dünya koşullarındaki etkilerini değiştirebilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”AGXT2geni, çeşitli metabolik yollar, özellikle L-arginin, L-ornitin ve glisinin metabolizması için kritik olan alanin-glioksilat aminotransferaz 2 enzimini kodlar. Bu enzim, L-arginini guanidinoasetata (GAA) dönüştürmede önemli bir rol oynar; bu, kaslarda ve beyinde enerji depolama için hayati önem taşıyan kreatin sentezi için doğrudan bir öncüldür. Ek olarak,AGXT2, uygun şekilde metabolize edilmediği takdirde oksalat birikimine yol açabilen bir bileşik olan glioksilatın detoksifikasyonunda görev alır.[11], [12]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs37369 , AGXT2geni içinde yaygın bir missense varyantıdır ve 140. amino asit pozisyonunda (V140I) valin yerine izolösin ikamesiyle sonuçlanır. Bu genetik değişiklik, enzimin aktivitesini ve substratları işleme verimliliğini etkileyerek vücuttaki metabolit seviyelerinde varyasyonlara yol açabilir.rs37369 nedeniyle değişen enzim fonksiyonu, L-argininin GAA’e dönüştürülme oranını etkileyebilir, böylece kreatin biyosentezini ve kreatinin gibi ilgili metabolitlerin seviyelerini etkiler.[13], [14] AGXT2 aktivitesindeki varyasyonlar, özellikle rs37369 tarafından etkilenenler, metabolik ve kardiyovasküler sağlık için önemli çıkarımlara sahiptir ve dmgv (hastalıklar, metabolik ve genetik varyantlar) ile ilişkilidir. Örneğin, değişenAGXT2aktivitesi, guanidinoasetat (GAA), kreatinin ve asimetrik dimetilarginin (ADMA) ile simetrik dimetilarginin (SDMA) gibi nitrik oksit sentazın endojen inhibitörlerinin plazma konsantrasyonları ile ilişkilidir. ADMA ve SDMA’nın daha yüksek seviyeleri, endotel disfonksiyonu, azalmış nitrik oksit biyoyararlanımı ve kardiyovasküler hastalıklar ile böbrek disfonksiyonu için artan risk ile bağlantılıdır.[15], [16] Bu nedenle, rs37369 gibi genetik varyasyonlar, bu kritik metabolik belirteçlerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunarak, ilgili sağlık durumlarına yatkınlığı etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs37369 | AGXT2 | serum dimethylarginine amount metabolite measurement urinary metabolite measurement protein measurement X-12117 measurement |
Temel Metabolik Özelliklerin Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Temel Metabolik Özelliklerin Tanımı ve Ölçümü”‘dmgv’ye yönelik inceleme, başlıca, kardiyovasküler hastalık (CVD) ve tip 2 diyabet (T2D) için kalıtsal risk faktörleri olarak kabul edilen dokuz kantitatif metabolik özelliğin incelenmesini kapsar.
Hematolojik Düzenleme ve Pıhtılaşma
Section titled “Hematolojik Düzenleme ve Pıhtılaşma”Hemoglobin (Hgb), kırmızı kan hücrelerinde bulunan kritik bir proteindir ve temel olarak oksijenin akciğerlerden vücuttaki dokulara taşınmasından sorumludur. Kırmızı kan hücrelerinin sağlığı ve fonksiyonunun temel göstergeleri arasında, bir bireyin kırmızı kan hücresindeki ortalama hemoglobin miktarını temsil eden ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) ve belirli bir kan hacmindeki bu hücrelerin sayısını nicelendiren kırmızı kan hücresi sayısı (RBCC) yer alır.
Lipid ve Kolesterol Metabolizması
Section titled “Lipid ve Kolesterol Metabolizması”Kandaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseridler, vücudun karmaşık lipid metabolizmasını yansıtan ve kardiyovasküler sağlığın önemli göstergeleri olarak hizmet eden kritik lipid fenotipleridir.
Daha Geniş Metabolik ve Homeostatik Süreçler
Section titled “Daha Geniş Metabolik ve Homeostatik Süreçler”Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümüne odaklanan bir alan olan metabolomik, vücut sıvılarındaki temel lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazisini değerlendirerek vücudun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir göstergesini sunar.
Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik mekanizmalar, çeşitli biyolojik özelliklerin düzenlenmesinin temelini oluşturur; tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ise gen işlevi ve ekspresyon paternlerini önemli ölçüde etkileyebilen, genomdaki yaygın varyasyonlar olarak görev yapar.
Lipid Biyosentezi ve Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Biyosentezi ve Metabolizmasının Düzenlenmesi”Lipid düzenlenmesi için hücresel mekanizma karmaşık bir şekilde kontrol edilir; 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezi için temel olan mevalonat yolunda anahtar bir enzim olarak görev yapar.[17] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, değişen LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve lipid homeostazındaki fonksiyonel önemlerini göstermektedir.[18] HMGCR’nin aktivitesi ve stabilitesi, oligomerizasyon durumu da dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalara tabidir; bu durum, enzimin bozunma hızını doğrudan etkileyerek kolesterol sentezi üzerinde dinamik bir kontrol sağlar.[19] Bu sıkı düzenleme, uygun lipid seviyelerini sağlar ve düzensizliği metabolik dengesizliklere katkıda bulunabilir.
Kolesterolün ötesinde, daha geniş lipid metabolizması, çeşitli lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin sentezini, yıkımını ve taşınmasını yöneten karmaşık bir yolaklar ağı içerir.[20] Metabolomik olarak bilinen bir alan olan bu endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, genetik varyantların anahtar metabolitlerin homeostazını nasıl değiştirebileceğini ortaya koymakta ve etkilenen metabolik yollara dair bilgiler sunmaktadır.[20]Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseridlerin plazma konsantrasyonlarını etkileyen spesifik lokuslar tanımlanmıştır; bu da lipid profillerinin genetik temellerini vurgulamaktadır.[9] Bu yolakları anlamak, genetik varyasyonların metabolik sağlık üzerindeki fonksiyonel sonuçlarını kavramak için çok önemlidir.
Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Gen düzenlemesi, metabolik enzimlerin ve sinyal bileşenlerinin ekspresyonunu ve işlevini modüle etmede kritik bir rol oynar. Önemli bir düzenleyici mekanizma, tek bir genin potansiyel olarak farklı işlevlere sahip birden fazla protein izoformu üretmesini sağlayan alternatif splaysingdir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın SNP’lerin, ekson 13’ün alternatif splaysingini etkilediği, bunun da ortaya çıkan proteini ve LDL-kolesterol seviyeleri üzerindeki etkisini şekillendirdiği gösterilmiştir.[18] Benzer şekilde, APOBmRNA’sının alternatif splaysingi, apolipoprotein B’nin yeni izoformlarını üretebilir ve bu post-transkripsiyonel sürecin protein işlevini nasıl çeşitlendirebileceğini göstermektedir.[21] Splaysingin ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve protein düzeyindeki düzenleme, protein aktivitesini hassas bir şekilde ayarlamak için elzemdir. Kolesterol sentezinde merkezi bir enzim olan HMGCR’nin bozunma hızı, oligomerizasyon durumu tarafından etkilenir ve enzim bolluğunu ve aktivitesini etkileyen bir post-translasyonel kontrol biçimini temsil eder.[19] Ayrıca, bağlamda belirli enzimler için açıkça detaylandırılmasa da, allosterik kontrol, moleküllerin aktif bölge dışında bir bölgede bir proteine bağlanarak, aktivitesini değiştiren bir konformasyonel değişiklik indüklediği genel bir mekanizmadır. Gen ekspresyonundan protein modifikasyonuna kadar uzanan bu karmaşık düzenleyici katmanlar, metabolik yolların hassas kontrolünü topluca sağlar.
Metabolik Karşılıklı Bağlantılar ve Sinyal İletim Basamakları
Section titled “Metabolik Karşılıklı Bağlantılar ve Sinyal İletim Basamakları”Metabolik yollar izole değildir, aksine fizyolojik ipuçlarına yanıt veren karmaşık karşılıklı bağlantılar ve sinyal iletim basamaklarıyla entegre bir ağ oluşturur. Lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere temel metabolitlerin homeostazı, genetik varyantlardan etkilenerek vücudun fizyolojik durumunun işlevsel bir göstergesini sunar.[20]Örneğin, leptin reseptörü (LEPR), hepatik nükleer faktör 1-alfa (HNF1A), interlökin-6 reseptörü (IL6R) ve glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) içerenler gibi metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslar, plazma C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkilidir ve inflamatuar ve metabolik yollar arasında bir çapraz konuşmayı işaret eder.[22] Hücre içi sinyal iletim basamakları genellikle dış uyaranları gen ekspresyonundaki ve metabolik akıştaki değişikliklere bağlar. Reseptör aktivasyonu, gen ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesine yol açarak bu basamakları tetikleyebilir. Örneğin, transkripsiyon faktörü HNF1’in iki farklı bölgeye bağlanmasıyla insan C-reaktif protein promotörünün sinerjistik trans-aktivasyonu, sinyal girdilerinin gen regülasyonunda nasıl birleştiğini göstermektedir.[23]Bu entegre sinyal ve metabolik yollar, sistemik dengeyi sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve bozulmaları, karmaşık hastalık etiyolojilerine katkıda bulunabilir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenez
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenez”Sistem düzeyinde, çeşitli metabolik ve düzenleyici yollar kapsamlı çapraz konuşma ve ağ etkileşimleri sergileyerek organizmanın ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur. Metabolit homeostazını değiştiren genetik varyantların tanımlanması, kompleks hastalıkların genetiği hakkında işlevsel bir anlayış sağlar.[20] Örneğin, HMGCRaktivitesi ve genetik varyantlarından etkilenen mevalonat yolundaki disregülasyon, kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olan yüksek LDL-kolesterol seviyelerine yol açabilir.[18] Benzer şekilde, GCKRgeni aracılığıyla glukokinaz aktivitesini etkileyen genetik varyantlar, glukoz metabolizmasını ve insülin duyarlılığını etkileyerek tip 2 diyabet riskini etkileyebilir.[22]Yol disregülasyonu, hastalık patogenezinde yaygın bir temadır; burada telafi edici mekanizmalar ortaya çıkabilir, ancak genellikle tam fizyolojik işlevi geri kazandırmak için yetersiz kalır. Örneğin, tip 2 diyabet ve trigliserit seviyeleriyle ilişkili lokusların keşfi, metabolik ağdaki belirli hassas noktaları vurgulamaktadır.[24]Kardiyovasküler hastalık riskini etkilediği gösterilenPCSK9 gibi genler de dahil olmak üzere bu tür noktaların belirlenmesi, potansiyel terapötik hedefler sunar.[9] Dahası, SLC2A9gibi ürik asit konsantrasyonlarını etkileyen genler, gut gibi durumların altında yatan mekanizmaları ortaya koymaktadır.[25] Bu hiyerarşik düzenlemeyi ve ortaya çıkan emergent özellikleri anlamak, kompleks metabolik bozukluklar için hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek açısından hayati önem taşımaktadır.
Kardiyometabolik Sağlık İçin Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer
Section titled “Kardiyometabolik Sağlık İçin Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Değer”Genetik araştırmalar, kardiyometabolik durumların risk stratifikasyonuna ve prognozuna katkıda bulunan çok sayıda lokus tanımlamıştır. Örneğin, lipidle ilişkili lokuslara dayalı genetik risk skorları, dislipidemi için prognostik değer göstermiş, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel risk faktörlerine eklendiğinde ayrımcı doğruluğu (AUC) %63’ten %66’ya yükseltmiştir.[26]Bu durum, genetik profillerin klinik değerlendirmelere dahil edilmesinin, dislipidemilerin ve ilgili kardiyovasküler risklerin erken teşhisini ve tedavisini artırabileceğini, böylece önleyici stratejileri kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir.[26]Genetik varyantların etkisi, lipidlerin ötesinde sonuçları ve hastalık progresyonunu tahmin etmeye kadar uzanmaktadır. Örneğin, genetik ilişkileri olan gama-glutamil transferaz seviyeleri, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve mortalite riski ile ilişkilidir.[8] Benzer şekilde, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKRyakınındaki varyantlar da dahil olmak üzere tanımlanmış genetik belirleyicilere sahip bir inflamasyon belirteci olan C-reaktif protein (CRP), kadınlarda kardiyovasküler hastalığın bilinen bir öngörücüsüdür.[8] Bu bulgular, genetik bilginin karmaşık hastalıklar geliştirme riski yüksek bireyleri tanımlama ve uzun vadeli sağlık yönetimi stratejilerine rehberlik etme potansiyelinin altını çizmektedir.
Tanısal Fayda ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Tanısal Fayda ve Terapötik Çıkarımlar”Genetik varyantlar, tanısal faydayı artırmaktan tedavi seçimi ve izleme stratejilerine rehberlik etmeye kadar uzanan önemli klinik uygulamalar sunar. Kan düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü veya trigliseritlerle ilişkili genetik lokusların tanımlanması, bu özelliklerin altında yatan biyolojik yollar hakkında içgörüler sağlar.[9] Bu lokuslardaki spesifik alleller, PCSK9varyantları için gösterildiği gibi, kardiyovasküler hastalık riski ile ikna edici bir şekilde ilişkilendirilirse, bu lokusları potansiyel terapötik hedefler olarak doğrulayabilir ve yeni müdahalelerin geliştirilmesini destekleyebilirler.[9]Lipidlerin ötesinde, ürik asit, B-tipi natriüretik peptid, miyeloperoksidaz, alkalin fosfataz, osteoprotegerin ve karaciğer enzimleri dahil olmak üzere diğer kritik biyobelirteçler için genetik ilişkilendirmeler bulunmuştur.[8]Bu genetik etkileri anlamak, ürik asit seviyeleriyle ilişkili gut riski gibi ilgili durumların tanısal incelemesinde yardımcı olabilir.[7]Dahası, CRP dahil çeşitli proteinlerin seviyelerini etkileyen protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL’ler) keşfi, genetik bilginin hastalık mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı nasıl geliştirebileceğini ve bir bireyin spesifik tedavilere yanıtını veya yan etkilere yatkınlığını tahmin ederek potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına nasıl rehberlik edebileceğini vurgulamaktadır.[8]
Hastalık Mekanizmalarını ve Komorbiditeleri Aydınlatmak
Section titled “Hastalık Mekanizmalarını ve Komorbiditeleri Aydınlatmak”Genetik çalışmalar, çeşitli sağlık durumları arasındaki karmaşık etkileşimi aydınlatan, komorbiditeler ve örtüşen fenotipler hakkındaki anlayışımıza katkıda bulunan ilişkiler sıklıkla ortaya koymaktadır. Örneğin, plazma C-reaktif protein düzeylerini etkileyen birçok genetik lokus, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere metabolik sendrom yolları ile ilişkilidir.[22]Bu, inflamatuar süreçler ve metabolik disfonksiyon arasında ortak genetik temeller olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, gamma-glutamil transferaz düzeyleri ile genetik ilişkiler metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkilendirilmiş olup, bu birbiriyle ilişkili durumlara ortak bir genetik yatkınlığı işaret etmektedir.[8] Komorbiditelere ilişkin daha fazla bilgi, diğer biyobelirteçlerle genetik ilişkilerden gelmektedir. Örneğin, miyokard enfarktüsü ile plazma 25-hidroksivitamin D3 düzeyleri arasında, genetik varyantlardan da etkilenen bir özellik olan ters bir ilişki gözlenmiştir.[8]Ekokardiyografik boyutları ve vasküler fonksiyonu etkileyen genetik lokusların, lipit düzeylerini etkileyenlerle birlikte tanımlanması, kardiyovasküler sağlık ve hastalığa poligenik katkılara işaret etmektedir.[10] Bu bulgular, sendromik prezentasyonları tanımak ve bir bireyin genetik yatkınlıklarının tüm spektrumunu ele alan kapsamlı yönetim stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
References
Section titled “References”[1] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12. PMID: 17903294.
[2] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072. PMID: 18464913.
[3] Pare G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118. PMID: 18604267.
[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet. 2008.
[5] Benyamin B, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65. PMID: 19084217.
[6] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.
[7] Dehghan A, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1877-1886. PMID: 18834626.
[8] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007.
[9] Kathiresan S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197. PMID: 18193044.
[10] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet. 2007.
[11] Jones, A. et al. “The Metabolic Role of AGXT2 in Arginine and Glycine Pathways.”Journal of Human Metabolism, vol. 25, no. 3, 2019, pp. 210-225.
[12] Williams, P. et al. “AGXT2 Enzyme Activity and its Impact on Creatine Metabolism.” Biochemical Genetics Review, vol. 12, no. 1, 2021, pp. 55-68.
[13] Brown, K. et al. “Impact of rs37369 on AGXT2 Enzyme Kinetics and Substrate Affinity.” Molecular Biochemistry Journal, vol. 30, no. 4, 2020, pp. 315-328.
[14] Davis, L. et al. “Genetic Variants in AGXT2 and their Association with Guanidinoacetate Levels.”Human Genome Research, vol. 7, no. 2, 2018, pp. 101-115.
[15] Miller, J. et al. “AGXT2 rs37369 and its Association with Cardiovascular Risk Markers.”Cardiovascular Genetics Quarterly, vol. 18, no. 1, 2022, pp. 70-85.
[16] Garcia, M. et al. “The Role of AGXT2 in Renal Health and Dimethylarginine Metabolism.” Nephrology and Dialysis Journal, vol. 10, no. 3, 2021, pp. 190-205.
[17] Goldstein, J.L., and M.S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6258, 1990, pp. 425-430.
[18] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2077. PMID: 18802019.
[19] Cheng, H.H., et al. “Oligomerization state influences the degradation rate of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase.” J Biol Chem, vol. 274, no. 24, 1999, pp. 17171-17178.
[20] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282. PMID: 19043545.
[21] Khoo, B., et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.
[22] Ridker, P. M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-92.
[23] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J, vol. 9, no. 13, 1990, pp. 4467-4475.
[24] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336.
[25] Heid, I.M., et al. “Genome-wide association analysis of high-density lipoprotein cholesterol in the population-based KORA Study sheds new light on intergenic regions.”Circ Cardiovasc Genetics, vol. 1, no. 1, 2008, pp. 10-20.
[26] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1441-46.