Diüretik Kullanımı
Diüretikler, öncelikle böbrekler üzerindeki etkileri yoluyla vücuttan su ve tuz atılımını artırmak için tasarlanmış bir ilaç sınıfıdır. Diürez olarak bilinen bu süreç, vücuttaki sıvı hacmini azaltmaya yardımcı olur. Diüretikler, başta hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve böbrek hastalığı gibi durumlarla ilişkili ödem (sıvı tutulumu) olmak üzere çeşitli tıbbi durumlar için yaygın olarak reçete edilmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Diüretik etkisinin temel biyolojik temeli, böbrek tübüllerindeki spesifik taşıyıcıları hedeflemeyi içerir. Bu taşıyıcılar, sodyum ve diğer elektrolitlerin kan dolaşımına geri emiliminden sorumludur. Diüretikler, bu renal sodyum taşıma sistemlerini inhibe ederek sodyumun geri emilimini engeller ve bu da idrarda atılımının artmasına yol açar. Su, sodyumu takip eder ve bu da idrar çıkışında artışa ve genel vücut sıvısı hacminde azalmaya neden olur.[1]Örneğin, tiyazid diüretikleri, sodyum-klorür symporterlerini inhibe etmek için distal kıvrımlı tübül üzerinde etki eder. Bir bireyin fizyolojisindeki genetik varyasyonlar, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin veya renal sodyum taşıma sistemlerinin bileşenleri dahil olmak üzere, diüretik tedavisinin etkinliğini ve yan etkilerini etkileyebilir.[1] Örneğin, diüretik tedavisine zayıf yanıt verenlerin, ortalama 24 saatlik idrarla aldosteron atılımının önemli ölçüde daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Diüretikler, özellikle tiazid diüretikler, antihipertansif tedavinin temel taşıdır ve genellikle birçok hasta için başlangıç tedavisi olarak önerilir.[1] Ancak, etkinlikleri bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir; örneğin, monoterapi olarak kullanıldığında, kan basıncı hastaların yalnızca yaklaşık %50’sinde kontrol altına alınır.[1] Yanıttaki bu değişkenlik, her hasta için en etkili tedaviyi bulmak için “deneme yanılma” yaklaşımını gerektirdiğinden önemli bir klinik sorundur.[1]Diüretiklere karşı daha yüksek kan basıncı yanıtlarının yerleşik belirleyicileri arasında siyah ırk, ileri yaş ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin daha düşük aktivitesi bulunur.[1] Farmakogenomik üzerine yapılan araştırmalar, bu yanıtları etkileyen genetik varyantları belirlemeyi amaçlamaktadır ve tedavi stratejilerini kişiselleştirme potansiyeline sahiptir. Çalışmalar, rs317689 , rs315135 ve rs7297610 ’den elde edilen haplotiplerle tanımlanan, 12q15 kromozomu üzerindeki bir bölge gibi diüretik yanıtıyla genetik ilişkiler tanımlamıştır ve bu bölge, özellikle siyah deneklerde hidroklorotiazide karşı diyastolik kan basıncı yanıtıyla anlamlı derecede ilişkiliydi.[1] Bu bölgedeki veya yakınındaki genler arasında LYZ, YEATS4 ve FRS2 bulunur.[1]Ek olarak, diüretik kullanımı, özellikle tiazidler, serum ürat seviyeleri için bilinen bir karıştırıcı faktördür.[2] ve GLUT9 gibi genlerdeki yaygın genetik varyasyonlar (örneğin, rs7442295 yoluyla serum ürik asit seviyeleriyle ilişkili) tanımlanmıştır.[2] 12. kromozom üzerindeki PDYN geni yakınındaki SNP’ler ile idrar sodyumu arasında geçici ilişkiler de not edilmiştir.[2]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Hipertansiyonun ve diüretiklerle tedavi edilen diğer durumların yaygınlığı, diüretik tedavisini optimize etmenin sosyal önemini vurgulamaktadır. Farmakogenomik içgörüler yoluyla antihipertansif tedaviye yönelik geleneksel deneme yanılma yaklaşımının ötesine geçmek, hasta sonuçlarını iyileştirme, advers ilaç reaksiyonlarının yükünü azaltma ve sağlık hizmetlerinin genel verimliliğini artırma potansiyeline sahiptir. Diüretik yanıtındaki bireysel değişkenliğe katkıda bulunan genetik faktörleri anlamak, daha hassas reçetelemeye yol açabilir ve sonuç olarak kronik durumların daha etkili bir şekilde yönetilmesini sağlayarak halk sağlığını iyileştirebilir. Siyah deneklerde kromozom 12q15 üzerindeki gözlemlenen lokus gibi, farklı popülasyonlar arasında farklı genetik etkilerin tanınması, sağlık eşitsizliklerini gidermek için kapsayıcı genomik araştırmanın önemini vurgulamaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Çalışmalar genellikle orta büyüklükteki kohort boyutları nedeniyle sınırlamalarla karşılaşır ve bu da mütevazı etkiye sahip genetik ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir.[3] Bu güç eksikliği, gerçek ilişkilerin gözden kaçabileceği yanlış negatif bulgu riskini artırır.[3] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) bulunan kapsamlı çoklu istatistiksel testler, yanlış pozitif bulgu olasılığını artırabilir ve doğrulama için bağımsız kohortlarda titiz bir şekilde tekrarlanmasını gerektirir.[4] İlk bulguların geçici niteliği, gerçek genetik ilişkileri doğrulamak için harici replikasyonun kritik ihtiyacının altını çizmektedir.[4] Bu tür bir doğrulama olmadan, rapor edilen birçok p-değeri gerçek biyolojik ilişkileri temsil etmeyebilir.[4] Ayrıca, yalnızca çok değişkenli ayarlanmış modellere odaklanmak gibi belirli analitik seçimler, genetik varyantlar ve özellikler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri istemeden gizleyebilir.[4] İmpütasyon yöntemleri eksik genotipleri çıkarmak için kullanılsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişebilen ve genetik ilişkilerin doğruluğunu potansiyel olarak etkileyebilen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarırlar.[5]
Fenotipik Değerlendirme ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Değerlendirme ve Genellenebilirlik”Fenotipik değerlendirmenin doğruluğu, genetik çalışmalarda önemli bir sınırlamadır. Örneğin, tek bir serum kreatinin ölçümü ile değerlendirilen böbrek fonksiyonu, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve GFR’yi tahmin etmek için MDRD gibi denklemlerin kullanılması, sağlıklı bireylerde gerçek GFR’yi olduğundan düşük tahmin ederek, özellik tanımlarına daha fazla yanlışlık katabilir.[4]Benzer şekilde, sistatin C bir böbrek fonksiyon belirteci olarak kullanılırken, böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık riskini de yansıtma potansiyeli, yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.[4] Endokrin özellikler için, serbest tiroksin kapsamlı ölçümleri veya tiroid hastalığının güvenilir değerlendirmeleri olmaksızın TSH gibi belirteçlere güvenmek, tiroid fonksiyonunun anlaşılmasının derinliğini sınırlayabilir.[4] Önemli bir sınırlama, özellikle çalışmalar etnik olarak çeşitli olmayan veya ulusal olarak temsili olmayan kohortlarda yapıldığında, bulguların genellenebilirliğidir.[4] Örneğin, ağırlıklı olarak Beyaz Avrupalı soyundan gelen bireyleri içeren çalışmalar, diğer etnik gruplardaki genetik ilişkileri veya ilaç yanıtlarını doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[6] Bu, tiyazid diüretiklerine yanıt gibi ilaç yanıtı üzerindeki genetik etkilerin, Siyah ve Beyaz denekler arasında belirgin şekilde farklılık gösterebileceği ve tedavi sonuçlarını etkileyen ırka özgü mekanizmaların olduğunu düşündüren gözlemlerle daha da vurgulanmaktadır.[1]
Karmaşık Genetik Mimari ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Açıklanamayan Varyasyon”Antihipertansif ilaç yanıtları gibi karmaşık özelliklere genetik katkı, birkaç güçlü lokustan ziyade, mütevazı bireysel etkilere sahip çok sayıda geni içeren poligenik olma olasılığı yüksektir.[1] Bu karmaşık genetik mimari, potansiyel olarak mütevazı genel kalıtımla birleştiğinde, tanımlanan genetik varyantlar ve yerleşik belirteçler hesaba katıldıktan sonra bile, ilaç yanıtlarındaki bireyler arası varyasyonun önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalır.[1] Bu “kayıp kalıtım”, genetik ve çevresel etkilerin tüm spektrumunu yakalamak için daha kapsamlı yaklaşımlara duyulan ihtiyaca işaret etmektedir.
Çalışmalar serum kreatinin, alkol tüketimi, kan basıncı ve cinsiyet gibi bilinen karıştırıcı faktörler için ayarlama yapsa da, ölçülmeyen çevresel faktörlerin veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin özellikleri etkileme potansiyeli bir zorluk olmaya devam etmektedir.[2] Özellikle ilaç yanıtlarıyla ilgili olarak, gözlemlenen genetik ilişkilerin altında yatan biyolojik mekanizmaların mevcut anlayışı, ilgili yolları tam olarak aydınlatmak için genellikle daha fazla araştırma gerektirmektedir.[1] Bu boşlukları gidermek, hem genetik hem de çevresel katkılara ve bunların karmaşık etkileşimine yönelik sürekli araştırmalar gerektirecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, diüretik ilaçların etkinliğini ve yan etkilerini etkileyebilecek böbrek fonksiyonu, kan basıncı düzenlemesi ve metabolik sağlık dahil olmak üzere fizyolojik süreçlerdeki bireysel farklılıklarda önemli bir rol oynar. KCNK3 ve NOS3gibi genlerdeki varyantlar, kardiyovasküler ve renal fizyolojiye doğrudan katılımları nedeniyle özellikle önemlidir.KCNK3(Potassium Channel Subfamily K Member 3) içinde veya yakınındakirs1275988 varyantı, hücresel membran potansiyelini korumak ve vasküler tonusu düzenlemek için hayati öneme sahip olan ve böylece kan basıncını etkileyen potasyum kanallarının aktivitesini etkileyebilir. Benzer şekilde, endotelyal nitrik oksit sentaz olarak da bilinenNOS3 (Nitric Oxide Synthase 3) içindeki rs3918226 varyantı, kan basıncını ve renal kan akışını düzenleyen önemli bir vazodilatör olan nitrik oksit üretimini değiştirebilir. Bu yollardaki değişiklikler, bir kişinin başlangıç kan basıncını ve sıvı dengesini etkileyebilir ve potansiyel olarak sıvı tutulumunu azaltmayı ve kan basıncını düşürmeyi amaçlayan diüretiklere verdikleri yanıtı değiştirebilir.[1], [4] Diğer genetik lokuslar, böbrek sağlığını ve diüretik yanıtını dolaylı olarak etkileyen daha geniş biyolojik yollara katkıda bulunur. PRDM8 (PR/SET Domain 8) ve FGF5 (Fibroblast Growth Factor 5) ile ilişkili rs10857147 ve rs12509595 gibi varyantlar, hücresel gelişim ve doku bakımı için kritik olan transkripsiyonel düzenlemeyi ve büyüme faktörü sinyalini etkileyebilir. rs916880 varyantı ile ilişkili HOXA11-AS ve HOXA13 genleri, böbrek ve ürogenital sistem oluşumu dahil olmak üzere embriyonik gelişim için gerekli olan Homeobox A kümesinin bir parçasıdır ve bu da bireyleri belirli böbrek özelliklerine yatkın hale getirebilir. Aynı şekilde, rs880315 ile bağlantılı CASZ1 (Castor Zinc Finger 1) geni, nörojenez ve tümör baskılanmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görürken, rs9398819 ve rs9375459 varyantlarına sahip RSPO3 (R-Spondin 3), doku onarımı ve rejenerasyonu için çok önemli olan bir Wnt sinyal yolu potansiyelleyicisidir. Bu genler toplu olarak, organ fonksiyonunun altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve bunun ilaç etkinliğinin potansiyel modülasyonunu vurgulamaktadır.[3], [4] Doğrudan fizyolojik düzenleyicilerin ötesinde, bağışıklık yanıtı ve metabolizmada rol oynayan genler de rol oynar. rs569550 ve rs562434 varyantlarına sahip LSP1 (Lymphocyte-Specific Protein 1), bağışıklık hücrelerinde aktiftir ve varyasyonlar böbrek fonksiyonunu veya ilaç metabolizmasını etkileyebilecek inflamatuar yanıtları etkileyebilir. rs62048402 ve rs56094641 varyantlarını içeren FTO(Fat Mass and Obesity Associated) geni, obezite ve metabolik özelliklerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Obezitenin hipertansiyon ve böbrek hastalığı için önemli bir risk faktörü olduğu göz önüne alındığında, genellikle diüretiklerle yönetilen durumlar,FTO varyantları vücut ağırlığını ve metabolik durumu etkileyerek diüretik etkinliğini dolaylı olarak değiştirebilir. Ek olarak, insan genomunda RPL37P11, RPS4XP9, TBX3-AS1 (bir antisens RNA), UBA52P7, UBA52P4 ve RNU1-96P (rs35441 , rs35436 , rs664223 , rs591668 gibi varyantlarla) gibi çeşitli psödogenler bulunur. Psödogenler tipik olarak fonksiyonel proteinleri kodlamasa da, protein kodlayan karşılıkları veya diğer genler üzerinde düzenleyici roller uygulayabilir, böylece ilaç yanıtı ve hastalık duyarlılığı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Antihipertansif Yanıtın Operasyonel Tanımları ve Ölçümü
Section titled “Antihipertansif Yanıtın Operasyonel Tanımları ve Ölçümü”Diüretik kullanımı, özellikle hidroklorotiyazid gibi tiyazid diüretikleri, hipertansiyon için yaygın bir tedavi yaklaşımıdır ve standart bir rejim genellikle, tipik olarak dört hafta boyunca uygulanan günlük oral 25 mg gibi bir dozu içerir.[1] Antihipertansif ilaç yanıtının birincil ölçüsü, operasyonel olarak tedavi periyodundan önce ve sonra alınan kan basıncı (KB) okumalarındaki fark olarak tanımlanır.[1] Spesifik olarak, bu, ilaçsız bir başlangıç değerinden diüretik tedavisinin sonuna kadar tekrarlanan diyastolik KB ölçümlerinin ortalamasındaki değişimin hesaplanmasını içerir.[1]Doğru ve tutarlı ölçümler sağlamak için, KB okumaları tipik olarak eğitimli personel tarafından, katılımcılar birkaç dakika sessizce oturduktan sonra standart bir tansiyon aleti kullanılarak elde edilir ve deneklere çalışma öncesinde standart bir diyet sodyum alımına uymaları ve diğer antihipertansif ilaçları bırakmaları talimatı verilebilir.[1]
Diüretik Yanıtının Kategorizasyonu
Section titled “Diüretik Yanıtının Kategorizasyonu”Diüretik tedavisine yanıt, genellikle tedavi etkinliğine göre bireyleri farklılaştırmak için kategorize edilir; bu sınıflandırma, ilaç yanıtındaki bireyler arası değişkenliği anlamak için çok önemlidir.[1] Bu, tipik olarak, deneklerin diyastolik kan basıncı yanıt dağılımlarının zıt üçlülerinden örneklenerek, deneklerin “iyi yanıt verenler” ve “kötü yanıt verenler” olarak sınıflandırılmasını içerir.[1] Diyastolik kan basıncını birincil ölçüt olarak önceliklendiren bu kategorik yaklaşım, ilaç etkinliğini etkileyen genomik lokusları tanımlamak için genetik ilişkilendirme çalışmalarında istatistiksel gücü maksimize etmek için özellikle yararlıdır.[1] Bu tür sınıflandırmalar, tiyazid diüretiklerinin yaygın olarak tavsiye edilmesine rağmen, monoterapi olarak kullanıldığında hastaların yalnızca yaklaşık %50’sinde kan basıncını kontrol ettiğini kabul eder ve hipertansiyona katkıda bulunan patofizyolojik mekanizmaların heterojenliğini vurgular.[1]
İlişkili Fizyolojik ve Biyokimyasal Belirteçler
Section titled “İlişkili Fizyolojik ve Biyokimyasal Belirteçler”Diüretik tedavisine yanıtta bireyler arası farklılık, tedavi sonucunun önemli göstergeleri ve potansiyel belirleyicileri olarak hizmet eden çeşitli fizyolojik ve biyokimyasal belirteçlerle ilişkilidir. Diüretik tedavisine zayıf yanıt verenlerin, ortalama 24 saatlik idrarla aldosteron atılımının önemli ölçüde daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir.[1]Siyah denekler gibi belirli popülasyonlarda, zayıf yanıt verenler ayrıca önemli ölçüde daha uzun süreli tanı konmuş hipertansiyon, bel çevresi, başlangıç sistolik kan basıncı, plazma renin aktivitesi ve serum aldosteronunun yanı sıra, 24 saatlik idrarla sodyum atılımında daha büyük bir artış ve daha düşük ortalama serum potasyumu göstermektedir.[1]Kardiyovasküler ve böbrek sağlığı bağlamlarında sıklıkla değerlendirilen ve diüretik etkisinden etkilenebilen veya bunu öngörebilen diğer ilgili biyokimyasal özellikler arasında, basitleştirilmiş Böbrek Hastalığında Diyet Değişikliği Çalışması denklemi gibi denklemler kullanılarak ölçülen glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve albümin atılımının güvenilir bir ölçüsü olan idrar albümin/kreatinin oranı (UACR) yer almaktadır.[4]Ek olarak, diüretik kullanımından etkilenebilen serum ürik asit düzeyleri, enzimatik-kolorimetrik yöntemler kullanılarak ölçülür ve hiperürisemi, belirli konsantrasyon eşikleriyle tanımlanır.[2]
Diüretik Tedavisinin Evrimi ve Yanıtın Anlaşılması
Section titled “Diüretik Tedavisinin Evrimi ve Yanıtın Anlaşılması”Diüretiklerin, özellikle tiyazid diüretiklerinin kullanımı, uzun zamandır hipertansiyon yönetiminde bir köşe taşı olmuştur ve birçok hasta için önerilen başlangıç ve tercih edilen tedavi olarak kabul edilmiştir.[1] Bu yaygın kabul, kan basıncı kontrolündeki etkinliklerine dair tarihsel bir anlayışı yansıtmaktadır. Bununla birlikte, bilimsel anlayış, genel etkinliğin ötesine geçerek, hasta yanıtındaki önemli değişkenliği kabul etmeye doğru evrilmiştir; hastaların yaklaşık yarısı monoterapi ile kontrollü kan basıncına ulaşmaktadır.[1] Bu farkındalık, hipertansiyonun altında yatan heterojen patofizyolojik mekanizmalara ve bireysel ilaç yanıtlarına yönelik daha derin araştırmaları teşvik etmiş ve alanı diüretik tedavisine yönelik daha nüanslı ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru yöneltmiştir.[1]
Diüretik Etkinliğinin Demografik ve Fizyolojik Belirleyicileri
Section titled “Diüretik Etkinliğinin Demografik ve Fizyolojik Belirleyicileri”Epidemiyolojik çalışmalar, diüretik tedavisinin etkinliğini etkileyen belirgin demografik ve fizyolojik örüntüleri aydınlatmıştır. Araştırmalar, siyahiler ve yaşlı hastalar gibi belirli grupların diüretiklere karşı daha belirgin bir antihipertansif yanıt gösterme eğiliminde olduğunu göstermektedir.[1]Yaş ve kökenin ötesinde, bireyin fizyolojik profili kritik bir rol oynamaktadır; renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde daha düşük aktiviteye sahip olanlar genellikle daha olumlu yanıt vermektedir.[1]Aksine, özellikle siyah popülasyonlar içinde, tiyazid diüretiklere zayıf yanıt verenler, daha yüksek ortalama 24 saatlik idrarla aldosteron atılımı, yüksek plazma renin aktivitesi ve artmış serum aldosteron seviyesi ile birlikte, daha uzun süreli teşhis edilmiş hipertansiyon, daha yüksek başlangıç sistolik kan basıncı, artmış bel çevresi ve daha düşük serum potasyum seviyeleri ile karakterizedir.[1] Bu bulgular, çeşitli popülasyonlarda diüretik etkinliğini belirleyen genetik, fizyolojik ve antropometrik faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.
Genetik ve Popülasyon Tabanlı Epidemiyolojik Eğilimler
Section titled “Genetik ve Popülasyon Tabanlı Epidemiyolojik Eğilimler”Çağdaş epidemiyolojik eğilimler, genomik araştırmalardaki ilerlemelerle giderek daha fazla şekillenmektedir; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diüretik yanıtını etkileyen genetik varyantları tanımlamaktadır. Önemli bir dönüm noktası olan bir çalışma, 12q15 kromozomu üzerinde, özellikle siyah deneklerde tiazid diüretiklerine diyastolik kan basıncı yanıtı ile güçlü bir şekilde ilişkili olarak rs317689 , rs315135 ve rs7297610 ’den türetilen haplotip ile karakterize edilen bir bölgeyi saptamıştır.[1]Bu keşif, temel hipertansiyon için insan lokuslarını haritalama konusundaki önceki çabalara dayanarak,[7] ilaç etkinliğindeki gözlemlenen demografik farklılıkların genetik temellerini anlamaya katkıda bulunmaktadır. Ayrıca, Framingham Kalp Çalışması,[4] İngiltere merkezli GRAPHIC çalışması ve TwinsUK kayıt defteri,[2] NHANES I Epidemiyolojik Takip Çalışması,[2] Rotterdam Çalışması,[8] ve Sardunya ve Chianti’deki çalışmalar[2]dahil olmak üzere geniş ölçekli popülasyon tabanlı kohortlar, hipertansiyon, böbrek fonksiyonu ve serum ürik asit seviyelerini anlamak için çok önemli olmuştur—diüretiklerle sıklıkla yönetilen durumlar. Bu çalışmalar, serum ürat gibi biyobelirteçleri araştırırken, diüretik uygulamasını potansiyel bir karıştırıcı faktör olarak sıklıkla değerlendirmektedir; bu da bu ilaçların genel popülasyonlarda yaygın kullanımını ve fizyolojik parametreler üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[2] Bu tür kapsamlı kohortların sürekli analizi, diüretik tedavisinin kişiselleştirilmiş uygulamasındaki gelecekteki eğilimleri öngörmek için hayati öneme sahiptir.
Renal Fizyoloji ve Diüretik Etkisi
Section titled “Renal Fizyoloji ve Diüretik Etkisi”Diüretikler, özellikle tiazid diüretikler, terapötik etkilerini öncelikle böbreğin sıvı ve elektrolit dengesini koruma ve kan basıncını düzenlemedeki kritik rolünü etkileyerek gösterirler. Bu ilaçlar, renal tübüller içindeki, özellikle distal kıvrımlı tübül içindeki belirli moleküler ve hücresel yolları hedef alır ve burada sodyum ve klorür iyonlarının geri emilimini inhibe ederler.[1]Bu inhibisyon, idrarda sodyum ve su atılımının artmasına yol açar, böylece intravasküler hacmi azaltır ve sonuç olarak kan basıncını düşürür. Kesin etkileşim, bu iyonları renal hücre zarlarından taşıyan integral membran proteinleri olan sodyum-klorür ko-transporterları gibi temel biyomolekülleri içerir.
Diüretik etkisinin sistemik sonuçları, doğrudan sıvı atılımının ötesine uzanır. Sodyum dengesini değiştirerek, diüretikler genel vasküler tonus ve periferik direnci etkiler ve antihipertansif etkilerine katkıda bulunurlar. Bununla birlikte, bu fizyolojik değişiklikler normal homeostatik mekanizmaları da bozarak, kompansatuar yanıtlara yol açabilir. Örneğin, artan sodyum atılımına bazen değişen potasyum dengesi eşlik edebilir ve bu da potansiyel olarak daha düşük serum potasyum seviyelerine neden olabilir.[1] Böbrek içindeki bu karmaşık doku düzeyindeki etkileşimleri ve bunların daha geniş sistemik etkilerini anlamak, bireyler arasındaki diüretik yanıtındaki değişkenliği anlamak için temeldir.
Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) ve Hipertansiyon
Section titled “Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) ve Hipertansiyon”Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS), kan basıncı kontrolü, sıvı dengesi ve elektrolit homeostazında derinlemesine rol oynayan kritik bir nörohormonal düzenleyici ağdır. Hipertansiyonda, RAAS’ün düzensizliği, artan vasküler konstriksiyon ve artmış sodyum ve su tutulumu gibi mekanizmalar yoluyla sıklıkla yüksek kan basıncına katkıda bulunur. Renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve aldosteron gibi önemli biyomoleküller bu yol için merkezi öneme sahiptir ve özellikle aldosteron, böbreklerde sodyum geri emilimini ve potasyum atılımını destekler.[1]Diüretik tedavisine yetersiz yanıt veren hastalar, sıklıkla yüksek plazma renin aktivitesi, serum aldosteron ve 24 saatlik idrarla aldosteron atılımı ile kanıtlandığı gibi, RAAS’ın önemli ölçüde daha yüksek aktivitesini sergiler.[1]Bu, yüksek aktif bir RAAS’ın, kompansatuvar sodyum ve su tutulumunu teşvik ederek, sıvı hacmini azaltmayı amaçlayan diüretiklerin etkilerini engelleyebileceğini düşündürmektedir. RAAS’ın bileşenlerini kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, antihipertansif yanıtların potansiyel belirteçleri olarak araştırılmıştır ve genetik yatkınlık ile tedavi etkinliğini belirlemede patofizyolojik süreçler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[1]
Diüretik Yanıt Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Diüretik Yanıt Üzerindeki Genetik Etkiler”Tiyazid diüretiklerine bireysel yanıtlar önemli ölçüde değişkenlik göstermektedir; hastaların yalnızca yaklaşık %50’si monoterapi ile kan basıncı kontrolü sağlamaktadır; bu da ilaç etkinliğini etkileyen güçlü bir genetik bileşeni göstermektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu heterojenliğe katkıda bulunan belirli genetik mekanizmaları ortaya çıkarmaya başlamıştır. Örneğin, *rs317689 *, *rs315135 * ve *rs7297610 *’den oluşturulan haplotip ile tanımlanan 12q15 kromozomu üzerindeki bir lokus, özellikle Siyah deneklerde hidroklorotiyazide diyastolik kan basıncı yanıtıyla önemli ölçüde ilişkili bulunmuştur.[1] Bu bölge LYZ, YEATS4 ve FRS2 gibi genleri içermektedir, ancak bu genlerin diüretik yanıtı hangi spesifik biyolojik mekanizma ile etkilediği henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.[1] Antihipertansif yanıta genetik katkı, kan basıncının genetik yapısına benzer şekilde, küçük etkileri olan birden fazla geni içeren poligenik olma ihtimali yüksektir.[1] Spesifik lokusların ötesinde, düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar da ilaç metabolizmasını, taşınmasını veya hedef yollarını etkileyen gen ekspresyon modellerini modüle etmede rol oynayabilir. Bu genetik bilgiler, antihipertansif tedaviye yönelik deneme yanılma yaklaşımının ötesine geçmek ve potansiyel olarak bireyin genetik profiline dayalı kişiselleştirilmiş tıp stratejilerini mümkün kılmak için çok önemlidir.[1]
Ürik Asit Metabolizması ve Diüretik Etkileşimleri
Section titled “Ürik Asit Metabolizması ve Diüretik Etkileşimleri”Pürin metabolizmasının son ürünü olan ürik asit, insan fizyolojisi ve patofizyolojisinde karmaşık bir rol oynar ve yüksek serum seviyeleri (hiperürisemi) hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve metabolik sendrom ile ilişkilidir.[9]Diüretik kullanımı, özellikle tiyazid diüretikleri, ürik asit seviyelerini etkileyebilir ve genellikle hiperürisemiye katkıda bulunarak mevcut durumları karıştırabilir veya şiddetlendirebilir.[9]Bu etkileşim, ürik asit üretimini ve kritik olarak böbreklerden atılımını düzenleyen moleküler ve hücresel yolları içerir.
Ürik asit taşınmasında yer alan önemli biyomoleküller arasında glukoz taşıyıcı benzeri protein 9 (GLUT9, ayrıca SLC2A9olarak da bilinir) ve ürat-anyon değiştirici (SLC22A12) bulunur.[10] GLUT9, karaciğer ve böbrekte yüksek oranda eksprese edilir ve serum ürik asit seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynar; alternatif ekleme, trafiğini ve işlevini değiştirir.[11]Bu taşıyıcıların işlevindeki bozukluklar, genetik varyantlar veya ilaç etkileşimleri nedeniyle olsun, böbreğin ürik asidi atma yeteneğini bozabilir, daha yüksek serum konsantrasyonlarına katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak diüretik tedavisinin genel etkinliğini ve yan etki profilini etkileyebilir.[10]
Renal Sodyum Taşınması ve Sıvı Homeostazı
Section titled “Renal Sodyum Taşınması ve Sıvı Homeostazı”Diüretikler, renal sodyum taşıma sistemlerini modüle ederek, sıvı dengesini ve kan basıncı (KB) kontrolünü etkileyerek temel terapötik etkilerini gösterirler. Örneğin, tiyazid diüretikler, hipertansiyon için yaygın bir başlangıç tedavisidir ve böbrek tübüllerindeki belirli taşıyıcılar üzerinde etki ederek sodyum geri emilimini inhibe eder.[1]Bu inhibisyon, sodyum ve su atılımının artmasına, ekstraselüler sıvı hacminin azalmasına ve sonuç olarak KB’nin düşmesine yol açar. Bununla birlikte, diüretik monoterapinin etkinliği bireyler arasında önemli ölçüde farklılık göstermekte ve hastaların yaklaşık %50’sinde KB’nin kontrol altında tutulması, altta yatan patofizyolojik mekanizmaların ve kompansatuar yanıtların karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[1]Diüretik tedavisine kötü yanıt verenler, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) artan aktivitesini gösteren, anlamlı derecede daha yüksek ortalama 24 saatlik idrar aldosteron atılımı dahil olmak üzere belirgin fizyolojik profiller sergilerler.[1]Bu yükselmiş aldosteron seviyesi, özellikle daha yüksek plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron gösteren siyahiler gibi belirli demografik gruplarda, sodyum tutulumunu teşvik ederek ve diüretiğin amaçlanan etkisine karşı koyarak kompansatuar bir mekanizma olarak işlev görebilir.[1] Bu kompansatuar yolların anlaşılması, terapötik stratejileri optimize etmek ve ilaç direncini aşmak için çok önemlidir.
Diüretik Yanıtının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Diüretik Yanıtının Genetik Belirleyicileri”Diüretiklere karşı antihipertansif yanıtlardaki gözlemlenen heterojenite, genetik faktörlerden etkilenir ve ilaç etkinliğine poligenik bir katkı olduğunu düşündürür.[1] Spesifik genetik varyantlar hakkındaki bilgi, tedavideki deneme yanılma yaklaşımlarının ötesine geçme potansiyeline sahiptir. Örneğin, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, siyah deneklerde kromozom 12q15’te tiazid diüretiklerine diyastolik kan basıncı yanıtı ile güçlü bir şekilde ilişkili anlamlı bir lokus tanımlamıştır.[1]Bu bölge, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler)rs317689 , rs315135 ve rs7297610 ’den oluşturulan haplotip türleri ile tanımlanır ve ilaç yanıtını etkileyen spesifik genetik belirteçleri vurgular.[1]RAAS veya renal sodyum taşıma sistemlerinin bileşenlerini kodlayan aday genler araştırılmış olmasına rağmen, KB yanıtlarındaki bireyler arası varyasyonun çoğu hala açıklanamamıştır ve bu da genetik etkileşimlerin karmaşıklığının altını çizmektedir.[1] FRS2 geni kromozom 12q15 bölgesinde yer almasına rağmen, KB yanıtı ile doğrudan ilişkisine dair kanıtların zayıf olduğu bulunmuştur.[1] Bu bulgular, muhtemelen bağlama bağlı etkileri olan birden fazla genin, diüretik tedavisine genel yanıta katkıda bulunduğunu ve tam genetik yapıyı aydınlatmak için daha fazla araştırma yapılması gerektiğini göstermektedir.
Hormonal ve Hücre İçi Sinyalizasyon Entegrasyonu
Section titled “Hormonal ve Hücre İçi Sinyalizasyon Entegrasyonu”Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), kan basıncı düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar ve diüretiklere yanıtı önemli ölçüde modüle eder. Diüretikler, sıvı hacmini azaltarak, RAAS’i aktive edebilir, bu da artan renin salınımına ve ardından anjiyotensin II ve aldosteron üretimine yol açar. RAAS’ın daha yüksek başlangıç aktivitesi ve yüksek aldosteron seviyeleri, idrarla aldosteron atılımı yüksek olan zayıf yanıt verenlerde görüldüğü gibi, diüretiklere daha az KB yanıtının yerleşik belirteçleridir.[1] Bu hormonal geri bildirim döngüsü, diüretik etkinliğini azaltabilen kritik bir düzenleyici mekanizmayı temsil eder.
Doğrudan RAAS etkilerinin ötesinde, anjiyotensin II’nin, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırmak da dahil olmak üzere daha geniş hücre içi sinyalizasyon etkileri vardır.[12] Bu etki, vazodilasyon için çok önemli olan cGMP sinyalini antagonize ederek vazokonstriksiyona ve yüksek KB’ye katkıda bulunur.[12]Bu tür yol etkileşimi, diüretik kaynaklı sıvı dengesindeki değişikliklerin, vasküler tonusu ve genel kardiyovasküler fonksiyonu etkileyen karmaşık hormonal ve hücre içi sinyalizasyon basamaklarını nasıl tetikleyebileceğini göstermektedir.
Metabolik Düzensizlik ve Ürat Yolları
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Ürat Yolları”Diüretik kullanımı metabolik yolları etkileyebilir, özellikle kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve tip 2 diabetes mellitus ile ilişkili bir hastalık mekanizması olan serum ürik asit düzeylerini etkiler.[9] Üratın böbreklerdeki işlenmesi öncelikle SLC2A9 (GLUT9 olarak da bilinir) ve SLC22A12 dahil olmak üzere spesifik taşıyıcı proteinler aracılığıyla gerçekleşir.[10] SLC2A9, alternatif ekleme varyantlarına sahip kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesidir ve bu gen içindeki genetik varyantlar, belirgin cinsiyete özgü etkilerle serum ürik asit konsantrasyonları ve ürat atılımı ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[11]Bu ürat taşıma yollarının düzensizliği, potansiyel olarak diüretikler tarafından şiddetlendirilebilir ve hiperürisemiye yol açabilir. Ayrıca, fruktoz tüketimi gibi metabolik faktörlerin hiperürisemiyi indüklediği bilinmektedir ve bu da ürat metabolizmasına ek bir karmaşıklık katmaktadır.[13]Diüretik etkisi, ürat taşıyıcılarındaki genetik yatkınlıklar ve diyet etkileşimleri arasındaki etkileşim, terapötik müdahalelerin altta yatan metabolik yollarla nasıl etkileşime girebileceğini ve potansiyel olarak hiperürisemi gibi olumsuz sonuçlara yol açabileceğini vurgulamaktadır ve bu taşıyıcıları bu tür durumların yönetimi için terapötik hedefler olarak tanımlamaktadır.[14]
Antihipertansif Yanıta Genetik Etkiler
Section titled “Antihipertansif Yanıta Genetik Etkiler”Hidroklorotiyazid gibi tiyazid diüretiklerine kan basıncı (KB) yanıtındaki bireyler arası değişkenlik, önemli bir klinik sorundur ve hastaların yaklaşık yarısı monoterapi ile KB kontrolü sağlayamamaktadır. Bu değişkenlik, büyük ölçüde ilaç seviyelerindeki farmakokinetik varyasyonlardan ziyade ilaç etkisindeki farmakodinamik farklılıklara atfedilmektedir ve bu da hipertansiyonun altında yatan patofizyolojik mekanizmalarında bir heterojenite olduğunu düşündürmektedir.[1] Genetik faktörler, bu farklı yanıtta önemli bir rol oynamaktadır. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, özellikle Hispanik olmayan siyah bireylerde hidroklorotiyazide diyastolik KB yanıtıyla güçlü bir şekilde ilişkili olan, *rs317689 *, *rs315135 * ve *rs7297610 *’den oluşturulan haplotip ile tanımlanan, 12q15 kromozomu üzerinde anlamlı bir lokus tanımlamıştır.[1] Bu bölge, LYZ, YEATS4 ve FRS2 gibi genlerin yakınındadır ve sonraki genotipleme, hem siyah hem de beyaz deneklerde LYZ ve YEATS4’ün diyastolik KB yanıtıyla ilişkilerini doğrulamıştır.[1]Bu genetik varyantların, KB düzenlemesinde yer alan yolları modüle ederek diüretiklerin etkinliğini etkilediği düşünülmektedir. Diüretik tedavisine kötü yanıt verenlerin, özellikle siyah denekler arasında, anlamlı derecede daha yüksek 24 saatlik idrarla aldosteron atılımı, daha yüksek plazma renin aktivitesi ve artmış başlangıç sistolik KB gibi özellikler sergilediği gözlemlenmiştir.[1]Bu, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini veya diüretiklerin terapötik hedefleri olan renal sodyum taşıma mekanizmalarını etkileyen genetik varyasyonların, tedavi sonuçlarında gözlemlenen bireyler arası farklılıklara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1] Aday gen çalışmaları daha önce bu sistemlerdeki polimorfizmleri araştırmış olsa da, genom çapında yaklaşımlar, diüretik farmakodinamiğinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlayan yeni genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamaktadır.[1]
Farmakodinamik ve Elektrolit Homeostazı Etkileri
Section titled “Farmakodinamik ve Elektrolit Homeostazı Etkileri”Genetik varyantlar, diüretiklerin farmakodinamik etkilerini derinden etkileyebilir, bu da çeşitli terapötik yanıtlara ve potansiyel advers reaksiyonlara yol açabilir. Örneğin, kappa opioid reseptörleri ile etkileşime giren opioid peptitlerinin bir öncüsü olan prodinorfin’i kodlayan PDYN geni, *rs6035310 *tek nükleotid polimorfizmi yoluyla idrarla sodyum atılımı ile ilişkilendirilmiştir.[4]Kappa opioid reseptörlerinin idrarla sodyum ve su atılımının düzenlenmesinde rol oynadığı göz önüne alındığında,PDYN’deki varyasyonlar sodyumun böbrek tarafından işlenmesini modüle edebilir ve böylece öncelikle sodyum geri emilimini hedefleyen diüretiklerin etkinliğini etkileyebilir.[4]Elektrolit dengesi üzerindeki bu tür genetik etkiler kritiktir, çünkü diüretiklere zayıf yanıt verenlerin ortalama serum potasyum düzeylerinin daha düşük olduğu belirtilmiştir ve bu da diüretik kaynaklı elektrolit bozukluklarının genetik temellerini anlamanın önemini vurgulamaktadır.[1]Doğrudan sodyum atılımının ötesinde, genetik faktörler ayrıca diüretik tedavisiyle etkilenen diğer temel fizyolojik süreçleri de etkiler. Yaygın bir yan etki olan diüretiklerin ürik asit düzeyleri üzerindeki etkisi de genetik modülasyona tabidir. Önemli bir örnek, serum ürat konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkili olanSLC2A9 geni içindeki *rs7442295 * polimorfizmidir.[2] SLC2A9, ürik asit taşınmasında rol oynayan bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesini kodlar ve bu gendeki varyantlar, özellikle cinsiyete özgü etkilerle ürik asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir.[15]Bu genetik yatkınlıkları anlamak, diüretik tedavisi sırasında hangi hastaların hiperürisemi riski altında olabileceğini tahmin etmeye yardımcı olabilir, bu da klinik izleme ve yönetim stratejilerini bilgilendirir.
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Section titled “Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme”Diüretik yanıtını etkileyen genetik varyantların tanımlanması, hipertansiyon yönetiminde kişiselleştirilmiş tıbbı geliştirme potansiyeli taşımaktadır ve geleneksel deneme yanılma yaklaşımının ötesine geçmektedir.[1] Mevcut kanıtlar, antihipertansif yanıta genetik katkının, birçok genin küçük etkileriyle poligenik olabileceğini düşündürmesine rağmen, 12q15 kromozomu üzerindekiler gibi lokusların keşfi, gelecekteki klinik kılavuzlar için bir temel sağlamaktadır.[1] Örneğin, genetik profillere dayanarak potansiyel olarak zayıf yanıt verenler olarak tanımlanan hastalarda, alternatif antihipertansif ajanlar veya kombinasyon tedavileri daha erken düşünülebilir, böylece terapötik sonuçlar optimize edilebilir ve kan basıncı (KB) kontrolüne ulaşma süresi kısaltılabilir.
Diüretik farmakogenetiğine dayalı doğrudan dozaj önerileri henüz standart klinik uygulama olmasa da, bu bulgular genomik bilginin tedavi etkinliğini ve potansiyel advers etkileri tahmin etmedeki faydasını vurgulamaktadır. Kişiselleştirilmiş reçeteleme, özellikle siyah ırk gibi bilinen farklı yanıtları olan hasta popülasyonlarında, başlangıç ilaç seçimini yönlendirmek için genetik belirteçlerin kullanılmasını içerebilir; bu popülasyonlarda spesifik genetik ilişkiler daha belirgin olmuştur.[1] Bu genetik ilişkilerin altında yatan biyolojik mekanizmaları tam olarak aydınlatmak ve bu içgörüleri diüretikler için farmakogenetik testleri içeren uygulanabilir klinik kılavuzlara dönüştürmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir ve bu da sonuç olarak hasta bakımını iyileştirecektir.[1]
References
Section titled “References”[1] Turner, S. T., et al. “Genomic association analysis suggests chromosome 12 locus influencing antihypertensive response to thiazide diuretic.” Hypertension, 2008.
[2] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.
[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[4] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[6] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, 2008.
[7] Caulfield, M. et al. “Genome-wide mapping of human loci for essential hypertension.”Lancet, vol. 361, no. 9375, 2003, pp. 2118–2123.
[8] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1959-1965.
[9] Hayden, M. R., and S. C. Tyagi. “Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle.”Nutr Metab (Lond), vol. 1, 2004, p. 10.
[10] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.
[11] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–16236.
[12] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175-184.
[13] Perheentupa, J., and K. Raivio. “Fructose-induced hyperuricaemia.”Lancet, vol. 2, no. 7515, 1967, pp. 528–31.
[14] Dawson, J., et al. “Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk?”Curr Med Chem, vol. 14, no. 17, 2007, pp. 1879–1886.
[15] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, 2008.