Koku ve Tat Duyusu Bozuklukları
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Koku (olfaksiyon) ve tat (gustasyon) duyuları, insan deneyimi için temeldir ve beslenme, zevk ve güvenlikte çok önemli roller oynar. Bireylerin çevrelerindeki kimyasal dünyayı algılamalarını ve yorumlamalarını sağlayarak, her bireyin deneyimlediği genel “lezzet dünyasına” önemli ölçüde katkıda bulunurlar.[1] Bununla birlikte, belirli koku ve tatları algılama yeteneği bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir, bu da duyusal deneyimlerde farklılıklara ve bazı durumlarda duyumda önemli bozukluklara yol açar. Bu varyasyonlar, hassasiyetteki ince farklılıklardan, kuşkonmaz anosmisi olarak bilinen kuşkonmaz tüketiminden sonra idrardaki belirgin koku gibi belirli uyaranları tespit etme konusundaki tam yetersizliğe kadar değişebilir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Hem koku hem de tat, özelleşmiş kemoreseptörler aracılığıyla gerçekleşir. Tat algısı, öncelikle dilde bulunan ve farklı kimyasal bileşikleri algılayan tat reseptör hücrelerini içerir. Örneğin, acı tat algısı büyük ölçüde tat 2 reseptörleri (TAS2R genleri) olarak bilinen bir gen ailesi tarafından yönetilir. Bu genlerdeki, örneğin TAS2R38’deki genetik varyasyonların, feniltiyokarbamid (PTC) ve propiltiourasil (PROP) gibi acı bileşiklerin algılanmasındaki bireysel farklılıkların önemli bir bölümünü oluşturduğu bilinmektedir.[3] TAS2R19 (özellikle rs10772420 ) dahil olmak üzere diğer TAS2R genleri, kinin acılığı algısının yoğunluğu ile ilişkilidir.[3]Kinin, kafein ve sükroz oktaasetat (SOA) algısı için ortak bir genetik faktör tanımlanmışken, spesifik genetik faktörler de kinin algısına katkıda bulunur.[4] TAS2R7, TAS2R10, TAS2R14, TAS2R43 ve TAS2R46 dahil olmak üzere birçok farklı TAS2R acı tat reseptör geninin kinine yanıt verdiği gösterilmiştir.[5] Öte yandan, koku alma, burun boşluğundaki koku reseptör nöronlarına dayanır. Bu nöronlar, belirli koku moleküllerine bağlanan çeşitli koku reseptör (OR) genlerini ifade eder. Bu OR genlerindeki genetik varyasyonlar, belirli kokuları algılama yeteneğindeki farklılıklara yol açabilir. Örneğin, OR2M7 dahil olmak üzere birçok koku reseptörünü içeren bir bölgedeki bir lokus, kuşkonmaz anosmisi ile ilişkilendirilmiştir.[2] OR2M7’nin yakınında veya içinde bulunan rs4481887 ve rs7555310 gibi spesifik genetik varyantlar, kuşkonmaz metabolitlerini tespit etme yeteneği ile ilişkilendirilmiştir ve bu da bu özellik üzerinde baskın bir genetik etkiye işaret etmektedir.[2] Bu reseptör gen bölgelerindeki kapsamlı bağlantı dengesizliği, tek bir nedensel genetik varyantın kesin olarak tanımlanmasını genellikle zorlaştırmaktadır.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Koku ve tat duyusundaki bozukluklar önemli klinik etkilere sahip olabilir. Sadece yemekten alınan zevki etkilemenin ötesinde, bu duyusal bozukluklar beslenme durumunu etkileyebilir, çünkü bireyler yemek yemeye olan ilgilerini kaybedebilir veya bozulmuş yiyecekleri tanımlamakta zorlanabilirler. Örneğin, acı tat reseptörleri sadece ağızda değil, aynı zamanda burun, akciğerler, pankreas ve gastrointestinal sistem gibi diğer dokularda da bulunur ve burada tahriş edicileri, bakteriyel sinyalleri tespit etmede ve glikoz homeostazını etkilemede rol oynarlar.[6] Bu nedenle, bu reseptörleri etkileyen genetik varyasyonlar daha geniş fizyolojik sonuçlara sahip olabilir. Dahası, koku veya tat duyusunda ani bir kayıp veya değişiklik, viral enfeksiyonlar, nörolojik bozukluklar veya kafa travmaları dahil olmak üzere çeşitli tıbbi durumların erken bir göstergesi olabilir ve bu da değerlendirmelerini klinik tanılamanın ilgili bir parçası haline getirir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Koku ve tat duyuları, yaşam kalitesi ve sosyal etkileşimlerle derinden bağlantılıdır. Yeme ve içmeden alınan zevke önemli ölçüde katkıda bulunurlar; bu da genellikle sosyal toplantıların ve kültürel uygulamaların merkezinde yer alır. Bozukluklar, yemekten alınan zevkin azalmasına, sosyal izolasyona ve hatta depresyona yol açabilir. Güvenlik açısından, duman, gaz sızıntıları veya bozulmuş yiyecekleri koklama yeteneği, zararı önlemek için çok önemlidir. Acı bileşiklere karşı değişen duyarlılıklar gibi tat algısındaki farklılıklar, gıda tercihlerini ve diyet seçimlerini de etkileyebilir, bu da diyet ve beslenme ile ilgili halk sağlığı girişimlerini etkiler. Bu duyusal bozuklukların genetik temelini anlamak, bireylerin kimyasal çevreleriyle etkileşim kurma biçimlerinin çeşitliliğini aydınlatmaya yardımcı olur ve kişiselleştirilmiş sağlık yaklaşımları hakkında fikir verir.
Fenotipik Karmaşıklık ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Ölçüm Zorlukları”Koku ve tat algısının incelenmesi, bu duyuların öznel doğası nedeniyle doğası gereği karmaşıktır ve doğru fenotipleme için önemli zorluklar oluşturmaktadır. Genellikle bireylerin kendi bildirimlerine dayalı ikili yanıtlarına dayanan “kuşkonmaz anosmisi” gibi özellikler, bireylerin kokuları yorumlaması farklılık gösterebileceğinden ölçüm hatası oluşturabilir.[2] Bazı araştırmalar, geniş veri toplama ve dikkatli sorgulama yoluyla yanlılığı azaltmaya çalışsa da, kinin tadı gibi yoğunluk derecelendirmeleri için sözel tanımlamalara veya görsel analog ölçeklere güvenilmesi hala bir dereceye kadar öznel yorumlama içermektedir.[3] Bu öznellik, ilişkileri zayıflatabilir ve istatistiksel gücü azaltabilir, bu da bireysel “lezzet dünyalarının” nüanslarını tam olarak yakalamak için daha objektif ve güvenilir ölçümlere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[1]
Genetik Mimari ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genetik Mimari ve Karıştırıcı Faktörler”Belirli genetik ilişkiler tanımlanmasına rağmen, koku ve tat algısındaki değişkenliğin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır; bu da kayıp kalıtım ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri sorunlarına işaret etmektedir. Örneğin, TAS2R38’deki varyantlar PROP tat algısının önemli bir bölümünü açıklarken, özellik varyansının yaklaşık yarısı hala bilinmeyen faktörlere atfedilmektedir.[3]Çevresel etkiler, beslenme alışkanlıkları ve diğer yaşam tarzı faktörleri, duyusal deneyimleri önemli ölçüde değiştirebilir ve genetik çalışmalarda tam olarak yakalanması ve kontrol edilmesi zor olan karıştırıcı faktörler yaratır. Genetik yatkınlıklar ve bu çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, gözlemlenen genetik etkilerin değiştirilebileceği veya maskelenebileceği anlamına gelir, bu da eksiksiz bir anlayış için kapsamlı genetik ve çevresel verileri hayati kılar.
Çalışma Tasarımı, İstatistiksel Güç ve Genellenebilirlik
Section titled “Çalışma Tasarımı, İstatistiksel Güç ve Genellenebilirlik”Koku ve tat duyusu bozuklukları üzerine yapılan güncel genetik çalışmalar, çalışma tasarımı, istatistiksel güç ve bulguların farklı popülasyonlarda genellenebilirliği ile ilgili sınırlamalarla karşı karşıyadır. İkiz kayıtları veya özel festivallerden toplanan katılımcılar gibi belirli kohortların kullanımı, bazı araştırma soruları için avantajlı olsa da, kohort yanlılığına neden olabilir ve sonuçların daha geniş uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[3] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle çok sayıda özellik arasında birden fazla paralel analiz gerçekleştirir ve bu da “dikkate değer” ancak kesin olarak anlamlı olmayan bulgulara yol açabilecek veya özellikle cinsiyete özgü etkiler için gerçek ilişkileri potansiyel olarak kaçırabilecek sıkı anlamlılık eşiklerini gerektirir.[2] Ağırlıklı olarak HapMap’in Kafkas Avrupalı (CEU) örnekleri gibi popülasyonlardan elde edilen imputasyon referans panellerine güvenilmesi, bulguların diğer soylara genellenebilirliğini kısıtlayabilir ve Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda doğruluğun azalmasına veya tespit edilemeyen ilişkilere yol açabilir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, koku ve tat alma duyularının karmaşık duyumları da dahil olmak üzere, duyusal algıdaki bireysel farklılıkları şekillendirmede önemli bir rol oynar. Bu varyasyonlar, yapısal bütünlük ve bağışıklık yanıtlarından epigenetik düzenlemeye kadar çok çeşitli biyolojik süreçleri etkileyebilir ve bunların tümü, koku ve tat alma sistemlerinin düzgün çalışması için çok önemlidir. Kininin acılığı gibi belirli tatları algılama yeteneğinin, acı reseptör kümelerinde bulunan yaygın genetik varyantlarla ilişkili olduğu bilinmektedir.[3] Benzer şekilde, kuşkonmazdan elde edilen belirli metabolitler gibi belirli kokuları algılama kapasitesi, koku reseptörlerinden sorumlu genlerdeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[2] Birkaç varyant, temel hücresel süreçlerde yer alan genlerin içinde veya yakınında bulunur ve bu da duyusal fonksiyon için gerekli olan hassas dengeyi dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, KRT18P27 psödogei ve uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’lar (LINC01049, LINC02379 ve LINC01853), rs74771204 , rs557203728 ve rs1918628 gibi varyantların bulunduğu genomik bölgelerde yer almaktadır. KRT18P27 (yapısal bir protein olan keratin 18 ile ilgili) ve TMEM248P1 (bir transmembran proteini ile ilgili) gibi psödogeler fonksiyonel proteinler üretmeyebilir, ancak gen ekspresyonunu veya ilgili mRNA’nın stabilitesini etkileyebilir ve bu da koku ve tat reseptör hücrelerinin yapısal bütünlüğünü potansiyel olarak etkileyebilir. LINC01049, LINC02379 ve LINC01853 gibi uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar, kromatin yapısından mRNA çevirisine kadar her şeyi etkileyen gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileridir ve bunların tümü duyusal nöronların gelişimi ve sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir.[1] Bu kodlayıcı olmayan bölgelerdeki değişiklikler, duyusal epitelin sağlığı ve işlevi için gerekli olan genlerin kesin düzenlenmesini bozabilir ve potansiyel olarak koku ve tatta bozukluklara yol açabilir.
İnterlökin 20 Reseptör Alfa’nın bir alt birimini kodlayan IL20RA geni, rs137875834 varyantının tanımlandığı başka bir gendir. IL20RA, özellikle epitel dokularda bağışıklık ve inflamatuar yanıtlara aracılık etmede önemli bir rol oynar. Hem koku hem de tat alma sistemlerinin sağlıklı işleyişi, iyi düzenlenmiş bir bağışıklık ortamına büyük ölçüde bağlıdır, çünkü bu duyu organları doğrudan dış dünyaya maruz kalır ve inflamasyon ve enfeksiyona karşı hassastır. rs137875834 gibi bir varyant nedeniyle IL20RA fonksiyonunun düzensizleşmesi, burun ve ağız boşluklarında kronik inflamasyona veya bozulmuş doku onarımına yol açabilir, böylece koku ve tat reseptör hücrelerinin bütünlüğünü ve işlevini tehlikeye atabilir. Vücudun bağışıklık tepkisi hassas kemoduyusal ortamı korumak için kritik olduğundan, bu yaygın duyusal şikayetlere katkıda bulunabilir.[3] Ayrıca, epigenetik mekanizmanın kritik bir bileşeni olan KMT2C (Lizin Metiltransferaz 2C) geni, rs894383145 varyantını içerir. KMT2C, aktif gen transkripsiyonuyla ilişkili bir modifikasyon olan histon H3’e metil grupları ekleyen bir histon metiltransferazdır. Bu epigenetik düzenleyici, koku alma soğanlarındaki ve tat tomurcuklarındaki duyusal nöronları ve destekleyici hücrelerini oluşturma ve sürdürmede yer alan karmaşık süreçler de dahil olmak üzere, gelişim ve hücresel farklılaşma sırasında uygun gen ekspresyonu için temeldir. KMT2C’deki bir varyant, epigenetik ortamı değiştirebilir ve koku ve tattan sorumlu hücrelerin gelişimi, işlevi veya yenilenmesi için gerekli olan anormal gen ekspresyon modellerine yol açabilir. Bu tür bozukluklar, bir bireyin kokuları veya tatları algılama yeteneğinde hafif veya önemli bozukluklar olarak ortaya çıkabilir ve epigenetik faktörlerin duyusal biyoloji üzerindeki geniş etkisini vurgular.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Tat Algısı Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Tat Algısı Üzerindeki Genetik Etkiler”Tat duyusundaki bozukluklar, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve çeşitli kalıtsal varyantlar belirli tatların algısını etkiler. Örneğin, kinin, kafein ve sükroz oktaasetat (SOA) gibi acı bileşiklerin algılanması, fenotipik varyansın %22-28’ini açıklayan ortak bir genetik faktörün yanı sıra, ek olarak %15 katkıda bulunan kinine özgü bir genetik faktör gösterir.[3] Bu genetik etki, kromozom 12 üzerindeki bir acı reseptör gen kümesinde belirgin bir şekilde gözlemlenir; burada yaygın genetik varyantlar kinin tadı yoğunluğu ile ilişkilidir. Özellikle, TAS2R19 geninde R299C değişimine yol açan rs10772420 varyantı önemli bir ilişkidir, ancak bu bölgedeki benzer genler arasındaki sıkı bağlantı dengesizliği nedeniyle tek bir nedensel genin tanımlanması zordur; burada birden fazla TAS2R geni (TAS2R7, TAS2R10, TAS2R14, TAS2R46, TAS2R43) kinine yanıt verir.[3] Bir diğer iyi çalışılmış örnek, propiltiourasilin (PROP) algılanmasıdır; burada TAS2R38 geni içindeki alleller, özellikle rs713598 (A49P) varyantı, özellik varyansının yaklaşık %45,9’luk önemli bir bölümünü açıklar.[3] Bu gen, PTC (feniltiokarbamid) tat yeteneği için önemli bir lokus olarak kabul edilir ve kromozom 7q ve 16p üzerinde potansiyel olarak ek modifiye edici lokuslar bulunur.[7] Bu genetik varyasyonlar, tat reseptörlerinin işlevini doğrudan etkileyerek, bir bireyin belirli acı bileşiklere duyarlılığını veya duyarsızlığını belirler ve böylece popülasyonda gözlemlenen çeşitli tat algılarına katkıda bulunur.[8]
Koku Algısı Üzerindeki Genetik Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Koku Algısı Üzerindeki Genetik Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Koku duyusundaki farklılıklar da önemli ölçüde genetik faktörlerden etkilenir ve sıklıkla belirli kokuları algılama yeteneklerindeki farklılıklar olarak kendini gösterir; bu durum, hassasiyeti azalmış olanlar için bir tür rahatsızlık olarak görülebilir. Örneğin, kuşkonmazın idrar metabolitlerini, öncelikle metanetiyolü koklama yeteneği, koku reseptör genleri açısından yoğun bir bölgedeki bir lokus ile bağlantılıdır.[2] Bu genetik varyasyon, öncelikle bileşiğin üretimi yerine algılanmasını etkiliyor gibi görünmektedir ve bu metabolitlere karşı anozmi (koku alamama) olasılığını azaltmak için dominant bir şekilde hareket etmektedir.[2] OR2M7’nin yukarısında bulunan rs4481887 ve OR2M7 içinde bulunan rs7555310 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri, bu özellik ile ilişkilidir ve koku reseptörlerindeki genetik farklılıkların, bireylerin çevresel kimyasal sinyalleri nasıl algıladıklarında doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2]Bu fenomen, gen-çevre etkileşimine örnek teşkil etmektedir; burada bir bireyin genetik yatkınlığı, diyet bileşenleri gibi belirli çevresel maruziyetlere karşı duyusal tepkisini belirlemektedir. Belirli bileşiklerin ötesinde, çeşitli gıda ile ilgili kokulara karşı genel hassasiyet de genetik temeller göstermekte ve algıdaki varyasyonla ilişkili tanımlanmış genomik bölgeler bulunmaktadır.[1] Bu genetik farklılıklar, her kişi için oldukça kişiselleştirilmiş bir “lezzet dünyası”na katkıda bulunmakta ve kalıtsal varyantların, benzersiz koku deneyimlerini ve algılama yetenekleri önemli ölçüde değiştiğinde duyudaki potansiyel rahatsızlıkları şekillendirmek için çevre ile nasıl etkileşime girdiğini vurgulamaktadır.
Daha Geniş Genetik ve Fizyolojik Bağlam
Section titled “Daha Geniş Genetik ve Fizyolojik Bağlam”Kemosensoriyal algının karmaşık doğası, bozuklukların genellikle tek gen etkilerinden ziyade karmaşık genetik yapılardan kaynaklandığı anlamına gelir. Birçok tat ve koku özelliği için, kromozom 12 üzerindeki acı reseptör kümesi gibi reseptör kümelerindeki çoklu genler, güçlü bağlantı dengesizliği gösterir ve belirgin ilişkilere rağmen tek bir nedensel genetik varyantı belirlemeyi zorlaştırır.[3] Çok sayıda genetik varyantın toplu olarak bir özelliğe katkıda bulunduğu bu poligenik yapı, genel duyusal hassasiyeti ve bozukluklara karşı savunmasızlığı düzenleyen gen-gen etkileşimlerinin incelikli bir etkileşimini düşündürmektedir.
Ayrıca, genetik varyantların etkisi doğrudan duyusal algının ötesine geçerek diğer fizyolojik sistemlere ve komorbiditelere bağlanır. Örneğin, acı tat reseptörlerinin (TAS2R) allelleri insan diyabeti ile ilişkilendirilmiştir ve bu reseptörlerin tat algısındaki birincil işlevlerinin ötesinde, metabolik homeostazda daha geniş bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[3] Bu özelliklerin gözlemlenen kalıtılabilirliği, kalıtsal genetik programlamanın derin etkisinin altını çizmektedir ve bu programlama muhtemelen bu duyusal sistemlerin gelişimini ve bakımını şekillendirmek için erken yaşam etkileriyle etkileşime girer.
Duyusal Reseptör Sistemleri: Moleküler ve Hücresel Temeller
Section titled “Duyusal Reseptör Sistemleri: Moleküler ve Hücresel Temeller”Koku ve tat algısı, çok çeşitli kimyasal uyaranları algılayan özel kemoduyusal reseptör sistemlerine dayanır. Örneğin, tat algısı, kinin gibi acı bileşiklere özgü olarak bağlanan TAS2R acı tat reseptörleri olarak bilinen bir G proteini bağlantılı reseptör ailesini içerir.[9] Genellikle kromozomlar üzerinde kümeler halinde bulunan bu reseptörler, tat bilgisini beyne iletmek için çok önemli olan kalsiyum (Ca2+) sinyalleşmesi de dahil olmak üzere hücre içi sinyal yollarını başlatır.[10] Dilin ötesinde, burun kemoduyusal hücreleri, tahriş edici maddeleri ve bakteriyel sinyalleri tespit etmek için benzer acı tat sinyalleşme mekanizmalarını kullanır ve bu yollar için daha geniş bir savunma rolünü vurgular.[11] Koku alma duyusu da burun boşluğunda bulunan geniş bir koku reseptörü ailesine bağlıdır.[12] Bu reseptörler, uçucu koku moleküllerine bağlandıklarında, farklı kokuların algılanmasına yol açan bir olaylar zincirini tetikler. İnsan koku reseptörü gen ailesindeki moleküler çeşitlilik, çok çeşitli kokuların tespit edilmesine olanak tanır ve belirli yiyeceklerle ilgili aromalara duyarlılıkta bireysel farklılıklara katkıda bulunur.[1] Bu reseptörlerin ve acı tat yollarındaki alpha-gustducin gibi ilişkili sinyal bileşenlerinin fonksiyonel bütünlüğü, normal kemoduyusal fonksiyonun sürdürülmesi için temeldir.[13]
Kemosensoriyel Varyasyonun Genetik Belirleyicileri
Section titled “Kemosensoriyel Varyasyonun Genetik Belirleyicileri”Koku ve tat duyusundaki bireysel farklılıklar, reseptör fonksiyonunu ve duyusal keskinliği etkileyen belirli gen varyantlarıyla genetik mekanizmalardan önemli ölçüde etkilenir. Acı tat için, kromozom 12 üzerindeki TAS2R genleri kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, kinin algısının yoğunluğu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] Benzer şekilde, TAS2R38 geni, feniltiyokarbamid (PTC) ve propiltiyourasil (PROP) gibi acı bileşiklere duyarlılığın temel bir belirleyicisidir ve özellik varyansının önemli bir bölümünü oluşturur.[8] Bununla birlikte, bu reseptör kümeleri içindeki oldukça benzer genler arasındaki sıkı bağlantı dengesizliği nedeniyle, tek bir nedensel genetik varyantı tanımlamak zor olabilir.[3] Koku alma alanında, çok sayıda koku reseptörü içeren genetik lokuslar, kuşkonmazın idrar metabolitleri gibi belirli kokuları algılama yeteneğindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[2] Baskın bir şekilde etki edebilen bu genetik varyasyonlar, insan popülasyonları arasında gözlemlenen koku duyarlılığındaki yaygın farklılıklara katkıda bulunur.[2] Ayrıca, çalışmalar, TAS2R16 ve PTC gibi belirli kemosensoriyel reseptör genleri üzerinde doğal seçilimin etkili olduğunu ve evrimsel zaman içinde tat algısının çeşitliliğini şekillendirdiğini göstermektedir.[14] Bu nedenle, TAS2R19’daki rs10772420 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere kesin genetik yapı, her bireyin deneyimlediği bireysel “lezzet dünyasının” çoğunu belirler.[3]
Ağız ve Burun Boşluklarının Ötesinde: Kemosensasyonun Sistemik Rolleri
Section titled “Ağız ve Burun Boşluklarının Ötesinde: Kemosensasyonun Sistemik Rolleri”Kemosensör reseptörleri, özellikle acı tat reseptörleri, öncelikle ağız ve burun ile ilişkili olmakla birlikte, çeşitli ağız dışı ve burun dışı dokularda önemli ekspresyon ve fonksiyon göstererek daha geniş fizyolojik roller üstlenirler. TAS2Rreseptörleri, enteroendokrin hücrelerden kolesistokinin (CCK) salınımı ve glukoz homeostazını etkileyebilecek bağırsak peptit salgısının düzenlenmesi gibi süreçlerde yer aldıkları gastrointestinal sistemde bulunur.[10] Bu yaygın dağılım, bu reseptörlerin vücut boyunca genel kimyasal sensörler gibi davranarak çeşitli dış ve iç kimyasal sinyalleri tespit ettiğini düşündürmektedir.[3] Burun pasajlarındaki kemosensör hücreleri ve insan hava yolu epitellerinin hareketli silyaları da tahriş edici maddeleri ve bakteriyel sinyalleri tespit etmek için acı tat sinyal yollarını kullanır ve bu da onların doğuştan gelen savunma mekanizmalarındaki rollerinin altını çizer.[15] Bu reseptörlerin akciğerlerde, pankreasta ve gastrointestinal sistemde bulunması, seçilimlerinin ve evrimlerinin bu çeşitli ortamlardaki kimyasallara maruz kalma yoluyla yönlendirilebileceğini ve önemlerinin basit gıda algısının ötesine geçtiğini ima etmektedir.[3] Bu sistemik kemosensör fonksiyonları, duyusal algı ile vücut boyunca daha geniş homeostatik ve koruyucu mekanizmalar arasındaki karmaşık bağlantıları vurgulamaktadır.
Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar”Koku ve tat duyusundaki bozukluklar, moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimindeki aksaklıklardan kaynaklanabilir ve potansiyel olarak patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, acı tat reseptörlerinin glukoz homeostazındaki rolü, bu yolların düzensizliğinin diyabet gibi metabolik durumlara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[6] Bağırsaktaki reseptör fonksiyonunda veya sinyalizasyonda görülen anormallikler, örneğin bağırsak peptid salgısının SREBP-2 regülasyonunu etkileyenler, sindirim süreçlerini ve besin emilimini bozabilir.[16] Ayrıca, burun kemoduyusal hücrelerinin tahriş edici maddeleri ve bakteriyel sinyalleri tespit etmedeki rolü göz önüne alındığında, bu sistemlerdeki bozukluklar vücudun havadaki patojenlere veya çevresel toksinlere karşı ilk savunmasını tehlikeye atabilir.[11] Kemoduyusal algının karmaşık yapısı, reseptör oligomerizasyonu ve kinin gibi bazı bileşikler tarafından dolaylı hücresel aktivasyon gibi faktörleri de içerdiğinden, bozukluklar duyusal transdüksiyon yolundaki çeşitli noktalardan kaynaklanabilir.[17] Bu çok yönlü biyolojik süreçleri anlamak, koku ve tat duyusu bozukluklarının nedenlerini ve potansiyel tedavilerini aydınlatmak için çok önemlidir.
Kemosensor Reseptör Aktivasyonu ve Sinyal İletimi
Section titled “Kemosensor Reseptör Aktivasyonu ve Sinyal İletimi”Koku ve tat algısı, öncelikle G proteini ile ilişkili reseptörler (GPCR’ler) olmak üzere özelleşmiş kemosensor reseptörlerin aktivasyonu ile başlar ve bu da karmaşık hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler. Koku alma sisteminde, insan OLFACTORY RECEPTOR gen ailesi, çok çeşitli koku maddelerini tespit etmekten sorumlu çeşitli reseptörleri kodlar ve bunların aktivasyonu, kimyasal bilgiyi elektriksel sinyallere dönüştüren aşağı akış sinyal olaylarına yol açar (.[2] ). Benzer şekilde, tat algısı, özellikle acı bileşikler için, TAS2R7, TAS2R10, TAS2R14, TAS2R16, TAS2R19, TAS2R38, TAS2R43 ve TAS2R46 gibi bir grup memeli acı tat reseptörünü içeren TAS2R gen ailesine dayanır (.[3] ). Ligand bağlanması üzerine, bu TAS2R reseptörleri hücre içi yolları aktive eder, özellikle acı sinyalinin iletimi için çok önemli olan L-tipi voltaja duyarlı Ca2+ kanallarını içeren Ca2+ sinyalleşmesini indükler (.[3] ). Bu reseptörlerin fonksiyonel karmaşıklığı, oligomerize olma yetenekleri ile daha da artar ve acı reseptörleri için, yanıtların özgüllüğü, dolaylı aktivasyon mekanizmaları ve doğal tat hücreleri içindeki potansiyel heterodimerizasyon yoluyla etkilenebilir (.[3] ).
Algıda Genetik Varyasyon ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Algıda Genetik Varyasyon ve Düzenleyici Mekanizmalar”Belirli tatlara ve kokulara karşı duyarlılıktaki bireysel farklılıklar, genetik varyasyonlardan ve bunların reseptör ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki düzenleyici etkisinden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, kinin tadı algısının yoğunluğu, 12. kromozom üzerinde bulunan acı reseptör genlerinin bir kümesi içinde bulunan yaygın genetik varyantlarla doğrudan ilişkilidir (.[3]). Tatta öne çıkan bir örnek, varyantların acı bileşik PROP’a (feniltiyokarbamid) duyarlılıkta gözlemlenen bireysel farklılıkların yaklaşık yarısını oluşturduğu TAS2R38 genidir ve 5. kromozomdaki diğer acı reseptör allelleri de PROP algısına katkıda bulunur (.[3]). Bireysel genlerin ötesinde, daha geniş genetik analizler, 7q kromozomunda PTC tat yeteneği için majör lokusları ve 16p kromozomunda sekonder lokusları tanımlamıştır ve bu da tat algısının poligenik doğasının altını çizmektedir (.[3]). Koku alma sisteminde, gıdayla ilişkili kokulara karşı duyarlılıktaki varyasyonlarla ilişkili belirli genetik bölgeler tanımlanmıştır ve bu da genetik düzenlemenin bireysel koku alma deneyimlerini şekillendirmede kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir (.[1]).
Kemosensor İşlemede Metabolik Etki
Section titled “Kemosensor İşlemede Metabolik Etki”Metabolik yollar, hem uçucu koku maddelerinin oluşumunu hem de kemosensor sinyalleşmenin sistemik etkilerini şekillendirmede önemli bir rol oynar. Dikkat çekici bir örnek, bir bireyin kuşkonmazın idrar metabolitlerini koklama yeteneğini etkileyen polimorfizmdir ve bu, alınan bileşiklerin parçalanmasından veya belirli kokulu moleküllere dönüştürülmesinden sorumlu metabolik süreçlerde genetik varyasyonu gösterir (.[2]). Bu, enzimatik katabolizmanın ve ardından belirli bileşiklerin biyosentezinin, belirli kokuların algılanmasıyla doğrudan nasıl bağlantılı olduğunu vurgular. Ayrıca, sadece harici kimyasalları işlemenin ötesinde, tat sinyalleşmesi de daha geniş metabolik düzenleme ile entegre edilebilir; örneğin, lipid ve kolesterol metabolizmasındaki rolüyle bilinen transkripsiyon faktörü SREBP-2’nin, farelerde bağırsak acı tat reseptör sinyalleşmesi yoluyla bağırsak peptit salgısını düzenlediği gösterilmiştir ve bu da kemosensor yollar ile sistemik metabolik kontrol arasında bir bağlantı kurmaktadır (.[3]).
Sistemik Entegrasyon ve Fizyolojik Etkileşim
Section titled “Sistemik Entegrasyon ve Fizyolojik Etkileşim”Kemosensor reseptörler, özellikle tat reseptörleri, sadece ağız boşluğu ile sınırlı olmayıp vücuda yayılmış durumdadır ve diğer fizyolojik sistemlerle karmaşık sistemik entegrasyon ve etkileşime girerler. TAS2R acı tat reseptörleri, gastrointestinal sistem, akciğerler ve pankreas gibi ağız dışı bölgelerde bulunur ve birincil tat algısının ötesinde daha geniş rollere işaret eder (.[3]). Bağırsakta, bu reseptörleri aktive eden acı uyaranlar Ca2+ sinyallemesini indükleyebilir ve enteroendokrin STC-1 hücrelerinden kolesistokinin (CCK) salınımını tetikleyerek sindirim süreçlerini ve hormon salgılanmasını etkileyebilir (.[3]). Bu yaygın dağılım ve aktivite, TAS2R reseptörlerinin evrimsel seçiminin, çeşitli organ sistemlerindeki zararlı kimyasalları tespit etme yetenekleri tarafından yönlendirilmiş olabileceğini ve koruyucu veya düzenleyici bir işlev gördüğünü ima eder (.[3]). Bu tür sistemik roller, acı tat reseptörlerinin insan diyabeti gibi durumlardaki rolü ile de kanıtlanmaktadır ve bu entegre kemosensor yollarındaki bozuklukların hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır (.[3]).
Genetik Temel ve Tanısal Yarar
Section titled “Genetik Temel ve Tanısal Yarar”Genetik varyasyonlar, koku ve tat algısındaki bireysel farklılıkları önemli ölçüde etkiler ve tanısal uygulamalar için potansiyel yollar sunar. Örneğin, kromozom 12 üzerindeki bir acı reseptör kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, kinin tadı algısının yoğunluğu ile ilişkilidir.[3] Benzer şekilde, TAS2R38 geni, propiltiourasil (PROP) acılığının algılanmasıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve gözlemlenen özellik varyansının önemli bir bölümünü oluşturur; kromozom 5’teki diğer acı reseptör allelleri de PROP algısıyla ilişkiler gösterir.[3] Koku alma alanında, belirli genomik bölgeler, belirli gıda ile ilişkili kokulara duyarlılıktaki varyasyonlarla ilişkili olarak tanımlanmıştır.[1] Açıklayıcı bir örnek, kuşkonmaz tüketiminden sonra idrardaki belirgin kokuyu tespit etme yeteneğinin altında yatan genetik bileşendir ve bireyleri bu spesifik metabolitin “koklayanları” veya “koklamayanları” olarak kategorize eder.[2]Bu genetik belirleyicileri anlamak, kemoduyusal algıda doğuştan gelen değişiklikleri olan bireyleri tanımlamak için tanısal araçlar geliştirme vaadini taşır; bu da kişiselleştirilmiş diyet önerilerini bilgilendirebilir veya duyusal eksikliklerin erken teşhisine yardımcı olabilir.
Sistemik Etkiler ve Komorbiditeler
Section titled “Sistemik Etkiler ve Komorbiditeler”Koku ve tat duyusundaki bozukluklar, sadece duyusal eksikliklerin ötesine geçerek, daha geniş fizyolojik rollere ve sistemik sağlık durumlarıyla potansiyel ilişkilere işaret etmektedir. Acı tat reseptörleri (TAS2R), ağızdaki tat için çok önemli olmakla birlikte, burun, akciğerler, pankreas ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere çeşitli ekstraoral dokularda da fonksiyonel olarak ifade edilir.[3] Burun boşluğunda, özel kemoduyusal hücreler, çevresel tahriş edici maddeleri ve bakteriyel sinyalleri tespit etmek için acı tat sinyal yollarından yararlanır ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarında ve vücudun savunma mekanizmalarında aktif bir rol oynadığını gösterir.[18] Ayrıca, spesifik TAS2R allelleri, insan glukoz homeostazının düzenlenmesinde rol oynamış ve diyabetle ilişkilendirilmiştir.[6] Bu bağlantı, kemoduyusal algıdaki varyasyonların veya bu reseptörlerin vücuttaki daha geniş işlevinin, metabolik sağlığa nasıl katkıda bulunabileceğini ve potansiyel olarak tip 2 diyabet gibi durumların riskini veya ilerlemesini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır. Bu nedenle, bu duyulardaki bozukluklar, genel fizyolojik fonksiyondaki entegre rollerini yansıtan karmaşık komorbiditelere işaret veya katkıda bulunan faktörler olarak hizmet edebilir.
Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu”Koku ve tat bozukluklarının genetik temelleri, prognostik göstergeler ve risk stratifikasyonu stratejileri hakkında bilgiler sunmaktadır. Spesifik kemoduyusal genetik varyantları hastalık ilerlemesi veya tedavi yanıtıyla ilişkilendiren doğrudan kanıtlar gelişen bir alan olmasına rağmen, kemoduyusal reseptörlerin sistemik katılımı, potansiyel faydalarını düşündürmektedir. Örneğin,TAS2R allellerinin diyabetteki rolü göz önüne alındığında, bu reseptörlerin genetik profillemesi, metabolik sonuçları tahmin etmek veya metabolik bozukluklardan kaynaklanan komplikasyonlar geliştirme veya yaşama riski daha yüksek olan bireyleri sınıflandırmak için potansiyel olarak bir belirteç olarak hizmet edebilir.[6]Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırarak, bir bireyin benzersiz kemoduyusal profiline dayalı olarak uyarlanmış diyet veya yaşam tarzı müdahalelerine olanak tanır. Tad veya koku fonksiyonunda değişikliklere genetik yatkınlığı olan bireyleri belirleyerek, sağlık hizmeti sağlayıcıları, ilgili sağlık koşullarıyla ilişkili riskleri azaltmayı ve uzun vadeli hasta bakımını iyileştirmeyi amaçlayan hedeflenmiş önleme stratejileri ve daha yakın izleme uygulayabilir.
Koku ve Tat Duyusu Bozuklukları Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Koku ve Tat Duyusu Bozuklukları Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak koku ve tat duyusu bozukluklarının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden ben kuşkonmaz idrarını hiç koklayamıyorum, ama arkadaşlarım koklayabiliyor?
Section titled “1. Neden ben kuşkonmaz idrarını hiç koklayamıyorum, ama arkadaşlarım koklayabiliyor?”İdrarda kuşkonmaz metabolitlerini koklama yeteneğiniz büyük ölçüde genetiktir. OR2M7 gibi belirli koku alma reseptörü genlerindeki varyasyonlar, bu belirgin kokuyu algılayıp algılayamayacağınızı belirler. Bazı insanların onları “kuşkonmaz anosmik” yapan genetik varyantları vardır; bu, basitçe onu koklayamadıkları anlamına gelirken, diğerlerinin onu güçlü bir şekilde algılamalarını sağlayan varyantları vardır.
2. Kahvem neden arkadaşımınkinden çok daha acı geliyor?
Section titled “2. Kahvem neden arkadaşımınkinden çok daha acı geliyor?”Acılık algınız oldukça kişiseldir ve genlerinizden etkilenir. Tat 2 reseptörleri (TAS2R genleri) olarak adlandırılan bir gen ailesindeki varyasyonlar, örneğin TAS2R38, kahvedekiler de dahil olmak üzere acı bileşikleri ne kadar güçlü tattığınızı etkiler. Bu, arkadaşınız için hafif acı olan şeyin sizin için yoğun bir şekilde acı olabileceği anlamına gelir.
3. Neden bazı acı yiyeceklerden nefret ediyorum ama ailem onları seviyor?
Section titled “3. Neden bazı acı yiyeceklerden nefret ediyorum ama ailem onları seviyor?”Acı tat algısındaki farklılıklar genellikle genetiktir. TAS2R38 gibi genler ve diğerleri, brokoli veya belirli yeşillikler gibi yiyeceklerde bulunan acı bileşiklere ne kadar duyarlı olduğunuzu etkiler. Belirli genetik varyasyonlara sahipseniz, bu yiyecekleri aile üyelerinizden çok daha acı algılayabilirsiniz, bu da farklı yiyecek tercihlerine yol açar.
4. Seçici yeme alışkanlığım tat alma duyumla bağlantılı olabilir mi?
Section titled “4. Seçici yeme alışkanlığım tat alma duyumla bağlantılı olabilir mi?”Evet, tat algınız, seçici yeme de dahil olmak üzere yiyecek tercihlerinizi kesinlikle etkileyebilir. Acı tat reseptör genlerinizdeki genetik varyasyonlar, başkaları beğense bile bazı yiyeceklerin sizin için hoş olmayan bir şekilde acı tatmasına neden olabilir. Bu farklılıklar, benzersiz “lezzet dünyanıza” ve beslenme seçimlerinize katkıda bulunur.
5. Koku duyumu kaybı ciddi bir şeyin işareti mi?
Section titled “5. Koku duyumu kaybı ciddi bir şeyin işareti mi?”Koku veya tat duyumunuzda ani bir kayıp veya değişiklik bazen önemli bir gösterge olabilir. Viral enfeksiyonlar, nörolojik bozukluklar veya hatta kafa travmaları dahil olmak üzere çeşitli tıbbi durumların erken bir belirtisi olabilir. Böyle bir değişiklik yaşarsanız bir doktora danışmanız her zaman iyi bir fikirdir.
6. Acı Tat Tomurcuklarım Genel Sağlığımla Bağlantılı mı?
Section titled “6. Acı Tat Tomurcuklarım Genel Sağlığımla Bağlantılı mı?”Şaşırtıcı bir şekilde, evet! Acı tat reseptörleri sadece ağzınızda bulunmaz; aynı zamanda burnunuz, akciğerleriniz, pankreasınız ve bağırsağınız gibi vücudunuzun diğer bölgelerinde de bulunurlar. Bu bölgelerde, tahriş edici maddeleri, bakteriyel sinyalleri tespit etmede ve hatta vücudunuzun şekeri nasıl işlediğini etkilemede rol oynarlar; bu da genetik varyasyonların daha geniş sağlık etkileri olabileceği anlamına gelir.
7. Çocuklarım benim belirli yiyeceklerden hoşlanmama durumumu miras alabilir mi?
Section titled “7. Çocuklarım benim belirli yiyeceklerden hoşlanmama durumumu miras alabilir mi?”Duyusal tercihlerinizin bazılarını miras alma ihtimalleri yüksek! Tatları, özellikle acı olanları nasıl algıladığınızı etkileyen genetik varyasyonlar aktarılabilir. Bu, çocuklarınızın belirli bileşiklere karşı benzer hassasiyetleri miras alabileceği anlamına gelir ve bu da potansiyel olarak benzer yiyeceklerden hoşlanma ve hoşlanmama durumlarına yol açabilir.
8. Arkadaşlarım ve ben yiyecekleri tamamen farklı mı deneyimliyoruz?
Section titled “8. Arkadaşlarım ve ben yiyecekleri tamamen farklı mı deneyimliyoruz?”Kesinlikle. Herkesin kendine özgü bir “lezzet dünyası” vardır, çünkü belirli koku ve tatları algılama yeteneğimiz genetik farklılıklar nedeniyle büyük ölçüde değişir. Arkadaşınız için lezzetli olan bir şey sizin için tatsız, hatta nahoş olabilir ve bunun tersi de geçerlidir, bu da yiyeceklerin çok farklı duyusal deneyimlerine yol açar.
9. Kötü koku duyum tehlikeye atmama neden olabilir mi?
Section titled “9. Kötü koku duyum tehlikeye atmama neden olabilir mi?”Evet, azalmış bir koku duyusu güvenlik riskleri oluşturabilir. Yangın dumanı, gaz sızıntıları veya bozulmuş yiyecekler gibi kokuları algılama yeteneği, zararı önlemek için çok önemlidir. Koku duygunuz bozulmuşsa, bu tehlikeleri fark etmeyebilirsiniz ve bu da ciddi sonuçlara yol açabilir.
10. Neden kinini bu kadar acı buluyorum da başkaları umursamıyor?
Section titled “10. Neden kinini bu kadar acı buluyorum da başkaları umursamıyor?”Tonik suda bulunan kinine karşı hassasiyetiniz, genetiğinizden büyük ölçüde etkilenir. 12. kromozom üzerinde bulunan bir acı reseptör kümesindeki yaygın genetik varyantlar, özellikle TAS2R genleri de dahil olmak üzere, acılığını ne kadar yoğun algıladığınızı belirler. Bazı insanlar genetik olarak kinini son derece acı bulmaya yatkınken, diğerleri daha az hassastır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] McRae JF et al. “Identification of regions associated with variation in sensitivity to food-related odors in the human genome.” Curr Biol, vol. 23, 2013, pp. 1596-600.
[2] Eriksson N et al. “Web-based, participant-driven studies yield novel genetic associations for common traits.” PLoS Genet, vol. 6, 2010, e1000993.
[3] Reed DR, et al. (2010) The perception of quinine taste intensity is associated with common genetic variants in a bitter receptor cluster on chromosome 12. Hum Mol Genet.
[4] Hansen, J.L., et al. “Heritability and genetic covariation of sensitivity to PROP, SOA, quinine HCl, and caffeine.”Chem. Senses, vol. 31, 2006, pp. 403–413.
[5] Meyerhof, W., et al. “The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors.” Chem. Senses, vol. 35, 2010, pp. 157–170.
[6] Dotson, C.D., et al. “Nasal chemosensory cells use bitter taste signaling to detect irritants and bacterial signals.” Proc. Natl Acad. Sci. USA, vol. 107, 2010, pp. 3210–3215.
[7] Drayna, D. et al. “Genetic analysis of a complex trait in the Utah Genetic Reference Project: a major locus for PTC taste ability on chromosome 7q and a secondary locus on chromosome 16p.” Hum. Genet., vol. 112, 2003, pp. 567–572.
[8] Bufe, B. et al. “The molecular basis of individual differences in phenylthiocarbamide and propylthiouracil bitterness perception.” Curr. Biol., vol. 15, 2005, pp. 322–327.
[9] Chandrashekar, J. et al. “T2Rs function as bitter taste receptors.” Cell, vol. 100, 2000, pp. 703–711.
[10] Chen, M.C. et al. “Bitter stimuli induce Ca2+ signaling and CCK release in enteroendocrine STC-1 cells: role of L-type voltage-sensitive Ca2+ channels.” Am. J. Physiol. Cell Physiol., vol. 291, 2006, pp. C726–C739.
[11] Tizzano, M. et al. “Nasal chemosensory cells use bitter taste signaling to detect irritants and bacterial signals.” Proc. Natl Acad. Sci. USA, vol. 107, 2010, pp. 3210–3215.
[12] Malnic B et al. “The human olfactory receptor gene family.” Proc Natl Acad Sci USA, vol. 101, 2004, pp. 2584–2589.
[13] Rozengurt, E. “Taste receptors in the gastrointestinal tract. I. Bitter taste receptors and alpha-gustducin in the mammalian gut.”Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 291, 2006, pp. G171–G177.
[14] Soranzo, N. et al. “Positive selection on a high-sensitivity allele of the human bitter-taste receptor TAS2R16.” Curr. Biol., vol. 15, 2005, pp. 1257–1265.
[15] Shah, A.S. et al. “Motile cilia of human airway epithelia are chemosensory.” Science, vol. 325, 2009, pp. 1131–1134.
[16] Jeon, T.I. et al. “SREBP-2 regulates gut peptide secretion through intestinal bitter taste receptor signaling in mice.”J. Clin. Invest., vol. 118, 2008, pp. 3693–3700.
[17] Kuhn, C. et al. “Oligomerization of TAS2R bitter taste receptors.” Chem. Senses, vol. 35, 2010, pp. 395–406.
[18] Lee, R.J., et al. “Nasal chemosensory cells use bitter taste signaling to detect irritants and bacterial signals.” Proc. Natl Acad. Sci. USA, vol. 107, no. 7, 2010, pp. 3210-3215.