Cilt Hissi Bozukluğu

Giriş

Cilt duyusundaki bozukluklar, cilt yoluyla normal dokunma, basınç, sıcaklık veya ağrı algısındaki değişiklikleri ifade eder. Bu durumlar, hipoestezi olarak bilinen azalmış duyuyu veya disestezi olarak adlandırılan anormal, genellikle hoş olmayan duyumları içeren çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir.^[1] Bu tür bozukluklar nadir değildir ve çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir, bu da bireyin yaşam kalitesini ve günlük işlevlerini etkiler.

Biyolojik Temel

Cildin çevresel uyaranları algılama yeteneği, periferik sinirler aracılığıyla merkezi sinir sistemine sinyaller ileten özelleşmiş sinir uçları ve duyusal reseptörlerden oluşan karmaşık bir ağa dayanır. Bu karmaşık yollar hasar gördüğünde veya işlevsiz hale geldiğinde, normal duyum derinden bozulabilir. Artan kanıtlar, genetik faktörlerin bir bireyin bu duyusal değişikliklere yatkınlığında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.^[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), duyusal algıdaki farklılıklarla ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen yaygın genetik varyasyonların belirlenmesinde etkili olmuştur. Örneğin,rs502281 ve rs2063640 gibi spesifik SNP’ler, hipoestezi ile ilişkilendirilmiştir ve bu varyantlar ARID1B ve ZPLD1 gibi genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır.^[1] Dizestezi, METTL4 geni içinde bulunan rs2677879 gibi SNP’lerle ilişkilendirilmiştir.^[1] Bu genlerin bazılarının duyusal işlemedeki kesin işlevleri hala araştırılmakta olmakla birlikte, bu bulgular bireylerin duyumu nasıl deneyimlediğinin genetik temellerinin altını çizmektedir. Diğer araştırmalar, elektrodermal aktivite gibi karmaşık ciltle ilgili fizyolojik özelliklerin birden fazla gen tarafından etkilendiği fikrini daha da desteklemektedir.^[2]

Klinik Önemi

Cilt duyusundaki bozukluklar, çeşitli tıbbi ve cerrahi uzmanlık alanlarında önemli klinik öneme sahiptir. Belirgin bir örnek, çene deformitelerini düzeltmek için yapılan yaygın bir cerrahi prosedür olan bilateral sagittal split ramus osteotomisini (BSSRO) takiben sık görülmeleridir.^[1] BSSRO sonrası, hastalar sıklıkla, belirgin sinir hasarı olmayan durumlarda bile, alt dudakta ve mental bölgede duyusal bozukluklar, özellikle hipoestezi ve disestezi yaşarlar.^[1] Bu semptomların sıklığı önemli olabilir; bazı çalışmalarda hastaların %16,8’inde hipoestezi ve %49,2’sinde disestezi bildirilmiştir.^[1] Bu bozuklukların değerlendirilmesi genellikle, dokunsal duyuyu değerlendirmek için kullanılan Semmes-Weinstein basınç estesiometre testi gibi özel objektif testleri içerir.^[1] Bu komplikasyonlara genetik yatkınlıkların daha derinlemesine anlaşılması, kişiselleştirilmiş hasta danışmanlığını bilgilendirebilir, risk değerlendirmesini geliştirebilir ve önleyici stratejilerin ve tedavilerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.

Sosyal Önemi

Cilt duyusundaki bozukluğun etkisi, fiziksel semptomların çok ötesine geçerek günlük aktiviteleri ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Hipoestezi yaşayan bireyler, ince motor becerileri gerektiren görevlerde zorluklarla karşılaşabilir veya basınç, sıcaklık veya ağrı farkındalığının azalması nedeniyle yaralanma riskinde artış olabilir. Hoş olmayan veya ağrılı hislerle karakterize edilen disestezi, bir bireyin refahını ciddi şekilde bozabilir, yeme ve konuşma gibi temel işlevleri etkileyebilir ve sosyal etkileşimleri etkileyebilir. BSSRO gibi prosedürler geçiren birçok bireyin genç ve aksi takdirde sağlıklı olduğu göz önüne alındığında, bu duyusal bozukluklar önemli ve kronik bir yükü temsil edebilir.^[1] Bu durumların genetik ve biyolojik temellerine yönelik devam eden araştırmalar, daha etkili müdahaleler geliştirmek, hasta bakımını iyileştirmek ve sonuç olarak duyusal bozukluklardan etkilenenlerin yaşamlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.

Sınırlamalar

Cerrahi sonrası iyileşme bağlamında özellikle olmak üzere, cilt duyusunda bozulmaya etki eden genetik faktörlere ilişkin mevcut anlayış, araştırma bulgularını yorumlarken dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gereken çeşitli önemli sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar, metodolojik kısıtlamaları, fenotipik değerlendirmenin özgüllüğünü ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi ile ilgili genellenebilirlik ve zorlukları kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar

Duyusal bozukluklara yönelik araştırmalar, sıklıkla bulguların güvenilirliğini ve kapsamını etkileyebilecek önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. rs377715874 gibi tek nükleotid polimorfizmi (SNP),CCDC138 geninin fonksiyonunu, ekspresyon seviyelerini veya ortaya çıkan proteinin yapısını değiştirerek etkileyebilir ve bu da diğer hücresel bileşenlerle etkileşim yeteneğini potansiyel olarak etkileyebilir.^[3] Bu tür bozulmalar, normal sinir fonksiyonu veya cilt dokularının yapısal bütünlüğü için gerekli olan hassas dengeyi etkileyebilir ve böylece genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla sıklıkla araştırılan disestezi veya hipoestezi gibi cilt duyusundaki bozukluklara katkıda bulunabilir.^[1] rs7780160 varyantı, uzun kodlayıcı olmayan bir RNA (lncRNA) üreten ZNF277-AS1 geninde bulunur. LncRNA’lar, proteinleri kodlamayan, bunun yerine DNA, RNA veya proteinlerle etkileşime girerek gen ekspresyonunu etkileyen düzenleyici moleküllerdir ve sıklıkla ZNF277 gibi yakındaki protein kodlayan genlerin transkripsiyonunu veya stabilitesini etkiler.^[3] Bu düzenleyici roller, nörolojik fonksiyon ve sağlıklı cildin korunması dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçler için çok önemlidir. ZNF277-AS1 içindeki rs7780160 gibi bir varyant, lncRNA’nın stabilitesini, hedef moleküllere bağlanma afinitesini veya işlenmesini değiştirebilir ve bu da duyusal nöron gelişimi, onarımı veya genel cilt homeostazı için hayati olan genlerin modifiye edilmiş ekspresyonuna yol açabilir.^[3] Bu tür düzenleyici elementlerdeki varyasyonlar, hassas cilt ve diğer dermatolojik bozukluklar dahil olmak üzere cilt duyusunu etkileyen durumlara duyarlılıktaki bireysel farklılıkların altında yatabilir.^[3]

Duyusal Bozuklukların Tanımlanması

Cilt duyusundaki bozukluklar, ciltte yaşanan bir dizi anormal algıyı kapsar ve sıklıkla altta yatan nörolojik veya dermatolojik bir duruma işaret eder. Temel terimler arasında, uyarılara karşı azalmış bir hassasiyet olarak tanımlanan hipoestezi ve kendiliğinden veya uyarılmış olsun, herhangi bir anormal, hoş olmayan his ile karakterize edilen disestezi yer alır.^[4] Bu durumlar, normal dokunsal duyudan bir sapmayı temsil eder ve bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu tür bozukluklar sadece subjektif deneyimler değildir, aynı zamanda duyusal yollarda potansiyel sorunlara işaret eden, tanınmış klinik fenomenlerdir.^[4] Bu bozuklukları anlamaya yönelik kavramsal çerçeve, hem subjektif doğalarını hem de objektif belirtilerini kabul eder. Örneğin, bilateral sagittal split ramus osteotomisi (BSSRO) gibi cerrahi prosedürleri takiben, özellikle alt dudak ve mental bölgede hipoestezi ve disestezi gibi duyusal bozukluklar sıklıkla gözlemlenir.^[4]Bu ameliyat sonrası duyular genellikle nöropatik ağrı veya duyusal eksiklik biçimi olarak sınıflandırılır, bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterir ve çevresel faktörlerin yanı sıra genetik yatkınlıkların da rol oynadığını düşündürür.^[4] Cerrahi bağlamların ötesinde, “bireyin bildirdiği hassas cilt” veya “güneşe karşı cilt hassasiyeti” gibi daha geniş cilt hassasiyeti de bu kapsamda yer alır ve çeşitli dış uyaranlara karşı artmış veya değişmiş bir tepkiyi temsil eder.^[3]

Sınıflandırma ve Şiddet Derecelendirmesi

Cilt duyusundaki bozukluklar için sınıflandırma sistemleri tipik olarak farklı anormal algı türleri arasında ayrım yapmayı ve bunların şiddetini derecelendirmeyi içerir. Alt alveolar siniri etkileyenler gibi spesifik nörolojik defisitler için, durumlar öncelikle hipoestezi ve disestezi gibi kategorilere ayrılır.^[4] Bunlar genellikle farklı alt tipler olarak kabul edilir, ancak birlikte ortaya çıkabilir veya daha geniş bir duyusal bozukluğun farklı yönlerini temsil edebilirler. Duyusal fonksiyonun şiddeti, semptomların basit bir varlığı veya yokluğunun ötesine geçerek standartlaştırılmış ölçekler kullanılarak boyutsal olarak değerlendirilebilir.^[4] Şiddet derecelendirmesinin önemli bir örneği, duyusal fonksiyonu beş farklı dereceye ayıran Bell ölçeğidir.^[4] Klinik ve araştırma ortamlarında, bu tür ölçeklerden elde edilen belirli eşikler, bir bozukluğun varlığını tanımlamak için kullanılır. Örneğin, hipoestezi, Bell ölçeğinde ikinci dereceden (örneğin, 2,83 Fmg) daha kötü derecelere sınıflandırılması olarak operasyonel olarak tanımlanır.^[4] Bu, boyutsal bir ölçüme dayalı olarak kategorik bir tanıya (örneğin, “hipoestezik” - “hipoestezik değil”) olanak tanır ve hem klinik uygulama hem de genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için tutarlı tanı kriterlerini kolaylaştırır.^[4]

Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri

Cilt duyusu bozuklukları için tanı ve ölçüm kriterleri, duyusal fonksiyonu objektif ve subjektif olarak değerlendirmek için çeşitli teknikler kullanır. Dokunsal hassasiyeti değerlendirmek için kullanılan temel bir yöntem, farklı filament kalınlıklarının cilde farklı kuvvetler uyguladığı Semmes-Weinstein monofilaman basınç esthesiometre testidir.^[4] Bir hastanın, normal bir his gibi hissedilip hissedilmediğine bakılmaksızın, herhangi bir uyarımı algılaması durumunda dokunsal hassasiyete sahip olduğu kabul edilir.^[4] Örneğin hipoestezi, bir bireyin algısı belirli bir eşiğin altına düştüğünde, örneğin Bell ölçeğinde ikinci dereceden (2,83 Fmg) daha kötü olduğunda tanımlanır.^[4] Aksine, disestezi tipik olarak bir hastanın kendiliğinden anormal duyumları tanıdığını bildirmesiyle tanımlanır.^[4] Doğrudan dokunsal değerlendirmenin ötesinde, diğer fizyolojik ve subjektif ölçümler cilt duyusunun anlaşılmasına ve teşhisine katkıda bulunur. Elektrodermal aktivite (EDA), cilt iletkenlik seviyesi (SCL) ve cilt iletkenlik yanıtı (SCR) dahil olmak üzere, cildin elektriksel iletkenliğini ölçer ve çeşitli dermatolojik ve nörolojik durumlarla bağlantılıdır.^[5] EDA için operasyonel tanımlar, Ag-AgCl elektrotlarla cilt iletkenliğinin kaydedilmesini ve yanıtların genlik ve frekansa göre ölçülmesini içerir; genellikle tespit için belirli mikro-Siemens (µS) eşikleri kullanılır.^[5] Ayrıca, anketler ve sorgulamalar yoluyla elde edilen subjektif raporlar, “kendi bildirdiği hassas cilt” gibi durumlar için çok önemlidir.^[3] “Güneşe karşı cilt hassasiyeti” ise bir fototip skoru kullanılarak değerlendirilebilir.^[6] bu da bu bozuklukları teşhis ve karakterize etmenin çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.

Duyusal Algının Nöral Yolları ve Mekanizmaları

Cilt duyusu, çevreden merkezi sinir sistemine bilgi ileten özelleşmiş sinir lifleri ve reseptörlerden oluşan karmaşık bir ağ tarafından yönetilen kompleks bir biyolojik süreçtir. Bu yollardaki bozukluklar, duyuda azalma ile karakterize edilen hipoestezi ve anormal veya hoş olmayan duyuları içeren dizestezi gibi çeşitli duyusal bozukluklara yol açabilir.^[4] Bu durumlar, belirgin bir sinir hasarı olmasa bile, bilateral sagittal split ramus osteotomisi (BSSRO) sonrası inferior alveolar sinir gibi, periferik sinirleri etkileyen prosedürlerden sonra sıklıkla gözlenir.^[4] Waller’ın sinir kesilmesi üzerine yaptığı deneyler gibi erken bilimsel araştırmalar, sinir yaralanmasını takiben sinir liflerinde meydana gelen yapısal değişikliklere dair temel bilgiler sağlamış, sinir rejenerasyonu ve patolojisini anlamak için zemin hazırlamıştır.^[7] Cilt duyarlılığının değerlendirilmesi, basınç algısını hassas bir şekilde ölçen ve baskın ve baskın olmayan parmaklar arasında bile duyusal eşiklerdeki ince farklılıkları tanımlayabilen Semmes-Weinstein monofilamanları gibi yöntemler kullanır.^[8]Bu ayrıntılı değerlendirme, duyusal eksikliklerin kapsamını ve niteliğini karakterize etmeye yardımcı olur. Bu nöral yolların genel bütünlüğü ve işlevi, normal dokunma, termal ve ağrı algısını korumak için çok önemlidir ve bunların bozulması bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Etkilenen spesifik sinir liflerini, dağılımlarını ve yaralanmaya veya hastalığa tepkilerini anlamak, bozulmuş cilt duyusunun ardındaki mekanizmaları aydınlatmak için çok önemlidir.

Duyusal Düzenlemede Hücresel ve Moleküler Süreçler

Hücresel ve moleküler düzeyde cilt duyusunun düzenlenmesi, özelleşmiş hücreler, sinyal yolları ve temel biyomoleküllerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Örneğin, elektrodermal aktivite (EDA), öncelikle ciltteki ekrin ter bezleri üzerindeki etkisi yoluyla sempatik sinir sistemi uyarılmasının fizyolojik bir ölçüsünü sağlar.^[5] Bu aktivite, bu hücresel birimlerin ve bunların sinirsel kontrolünün dinamik işleyişini yansıtır. Serotonerjik yolak gibi spesifik nörokimyasal sistemler, duyusal yanıtları modüle etmede ayrılmaz bir rol oynar ve 5-HT1A CG varyantı gibi genetik polimorfizmler elektrodermal reaktiviteyi etkiler.^[9] Cildin elektriksel özelliklerinin doğrudan bir ölçüsü olan cilt iletkenliğinin doğru kaydı, özel Ag-AgCl elektrotları ve NaCl elektrolit pastası gibi iletken ortamlar kullanılarak elde edilir.^[5]Bu yöntem, ter bezi aktivitesi ve sinir iletimi ile ilgili altta yatan hücresel fonksiyonların değerlendirilmesine olanak tanır. Çeşitli nörotransmiterler, bunların reseptörleri ve enzimler dahil olmak üzere kritik biyomoleküller, duyusal bilginin iletimini ve yorumlanmasını düzenler ve böylece hem normal duyuda hem de bunun düzensizliğinde temel bir rol oynar. Bu moleküler sinyal kaskadlarındaki bozukluklar, duyusal algıda değişikliklere yol açabilir ve hassas cilt veya nöropatik ağrı gibi durumlara katkıda bulunabilir.

Duyusal Hassasiyetin Genetik ve Epigenetik Modülatörleri

Bireysel yatkınlık ve cilt duyusundaki bozukluklara karşı hassasiyet, genetik ve epigenetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kendi bildirdiği hassas cilt ve ameliyat sonrası duyusal bozukluklar gibi özelliklerle ilişkili belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) belirlemede etkili olmuştur.^[3] Örneğin, 2p21 kromozomunda bulunan varyantlar, belirli popülasyonlarda hassas cilt ile ilişkilendirilmiştir.^[3] Öte yandan, sırasıyla 6 ve 3 numaralı kromozomlarda bulunan ARID1B ve ZPLD1 genlerine yakın belirli SNP’ler, hipoestezi için aday lokuslar olarak tanımlanmıştır.^[4] Ayrıca, disestezi, 18 numaralı kromozomdaki METTL4 geni içinde bulunan bir SNP olan rs2677879 ile ilişkilendirilmiştir.^[4]Bu özel SNP, kodlanan proteinde bir amino asit ikamesine (Gln’den Lys’e) yol açan, yani fonksiyonunu değiştirebilecek bir nonsinonim polimorfizmdir.^[4] Bir metiltransferaz benzeri protein olan METTL4, metiltransferaz aktivitesinde rol oynayabilir, potansiyel olarak genomik DNA metilasyonunu etkileyebilir ve böylece duyusal bozukluklarla ilgili sinir iletimini modüle edebilir.^[4]Doğrudan genetik varyasyonların ötesinde, epigenomik profilleme, DNA metilasyon değişikliklerinin majör psikoz gibi durumlarla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur ve bu da epigenetik mekanizmaların duyusal işleme ve nörolojik fonksiyonun daha geniş bağlamında da önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.^[10]

Patofizyolojik Bağlantılar ve Sistemik Etkiler

Cilt duyusundaki bozukluklar izole fenomenler değildir, ancak sıklıkla patofizyolojik süreçler ve daha geniş sistemik durumlarla iç içedir ve vücut homeostazındaki yaygın bozulmaları yansıtır. Örneğin, elektrodermal aktivitedeki anormallikler, psöriazis ve epidermal hasar dahil olmak üzere çeşitli dermatolojik durumlarda gözlemlenir ve bu da bozulmuş bir cilt bariyerini ve değişmiş nöral yanıtları gösterir.^[11]Dermatolojik sorunların ötesinde, duyusal bozukluklar koma, serebral vasküler hastalıklar, Huntington hastalığı ve multipl skleroz gibi ciddi nörolojik durumlarla da bağlantılıdır ve merkezi ve periferik sinir sistemi patolojilerinin duyusal algı üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.^[5] Elektrodermal yanıt labilitesinin kalıtılabilirliği, değişmiş fizyolojik reaktiviteye genetik bir yatkınlık olduğunu ve bunun çeşitli klinik sunumlarda kendini gösterebileceğini düşündürmektedir.^[12]Bu tür genetik yapılar ayrıca nöropatik ağrı ve diğer psikiyatrik bozukluklara karşı savunmasızlıkta rol oynar ve genetik faktörler ile fizyolojik sonuçlar arasındaki karmaşık etkileşimi gösterir.^[4]Spesifik genetik polimorfizmler, hücresel işlev bozuklukları ve sistemik hastalık durumları arasındaki bu çok yönlü bağlantıları anlamak, bozulmuş cilt duyusunun ve bunun genel sağlık ve esenlik üzerindeki etkisinin tüm biyolojik manzarasını anlamak için çok önemlidir.

Nöro-İmmün Sinyalleşme ve Enflamatuvar Yanıtlar

Cilt duyusundaki bozukluk, sıklıkla ciltteki enflamatuvar yanıtları düzenleyen karmaşık nöro-immün sinyalleşme yollarından kaynaklanır veya bu yollar tarafından şiddetlenir. Kritik bir yolak, kaspaz rekrutman domain ailesi üyesi 14 (CARD14) içerir; burada bir fonksiyon kazancı mutasyonu, IL-17A’ya artan bir keratinosit yanıtı yoluyla kendiliğinden gelişen psöriazis benzeri cilt enflamasyonuna yol açabilir.^[13] Bu mekanizma, IL-17A gibi sitokinler tarafından reseptör aktivasyonunun, keratinositler içinde hücre içi sinyalleşme kaskadlarını nasıl başlattığını ve duyusal algıyı ve cilt bütünlüğünü derinden değiştirebilen enflamatuvar patolojiyi nasıl tetiklediğini vurgulamaktadır.

Diğer bir önemli enflamatuvar sinyalleşme kaskadı, güçlü bir pro-enflamatuvar sitokin olan tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) içerir. TNF-a’nın, c-Jun N-terminal kinaz (JNK) yolunu aktive ederek temel cilt bariyeri proteinleri olan filaggrin ve loricrin’in ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.^[14] Bu yolak disregülasyonu, enflamatuvar dermatolojik durumlarda yaygın bir özellik olan cilt bariyeri fonksiyonunun bozulmasına doğrudan katkıda bulunur ve sonuç olarak cilt hassasiyetini ve duygu deneyimini etkiler.

Epidermal Bariyer Homeostazı ve Gen Regülasyonu

Epidermal bariyerin korunması, normal cilt duyusu için temeldir ve bütünlüğü büyük ölçüde filaggrin ve loricrin gibi yapısal proteinlerin hassas bir şekilde düzenlenmesine bağlıdır. Filaggrin’in öncüsü olan profilaggrin geninin ifadesi, epidermal POU domain ve activator protein 1 (AP1) transkripsiyon faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimlerle sıkı bir şekilde kontrol edilir.^[15] Bu karmaşık transkripsiyonel düzenleme, keratinositlerin uygun şekilde farklılaşmasını ve sağlam bir cilt bariyerinin oluşmasını sağlar ve herhangi bir bozulma potansiyel olarak değişmiş duyusal fonksiyona yol açabilir.

Çevresel faktörler ve metabolik süreçler de cilt bariyer proteinlerini modüle etmede önemli bir rol oynar. Örneğin, kentsel partikül maddeye maruz kalma, COX2’nin indüklenmesi ve ardından PGE2 üretimi yoluyla filaggrin ekspresyonunu aşağı regüle edebilir ve bu da cilt bariyer fonksiyonunun bozulmasına neden olur.^[16] Ek olarak, MAPK yolu, normal insan epidermal keratinositlerinin epidermal terminal farklılaşmasında derinden rol oynar.^[17] Bu yollar, epidermal homeostazı destekleyen ve düzensizliğinin cilt duyusundaki bozukluklar olarak kendini gösterebilen sofistike gen regülasyonu ve metabolik akı kontrolü ağının altını çizmektedir.

Epigenetik ve Translasyon Sonrası Düzenleyici Mekanizmalar

Doğrudan genetik varyasyonların ötesinde, epigenetik ve translasyon sonrası mekanizmalar, cilt duyusuyla ilgili gen ekspresyonu ve protein fonksiyonu üzerinde kritik düzenleyici kontrol katmanları sağlar. Epigenomik profilleme, nörolojik ve psikiyatrik durumlarla ilişkili DNA metilasyon değişikliklerini ortaya çıkarmıştır.^[10] İnferior alveolar siniri etkileyenler gibi duyusal bozuklukların genetik bir temeli olduğu göz önüne alındığında.^[4] benzer DNA metilasyon değişikliklerinin, periferik sinir fonksiyonu ve cilt duyusal işlenmesi için çok önemli olan reseptörleri, iyon kanallarını veya sinyal moleküllerini kodlayan genleri modüle edebileceği olasıdır.

Ayrıca, translasyon sonrası modifikasyonlar, özellikle protein metilasyonu, bir diğer önemli düzenleyici mekanizmayı temsil eder. Kemogenetik analiz, proteinlere metil grupları ekleyerek onları modifiye eden insan protein metiltransferazlarını, enzimleri tanımlamıştır.^[18] Bu modifikasyonlar, protein aktivitesini, stabilitesini, hücre içi lokalizasyonunu veya diğer moleküllerle etkileşimlerini değiştirebilir, böylece duyusal transdüksiyon ve sinir sinyallemesinde yer alan proteinlerin fonksiyonunu ince ayar yapabilir. Bu protein modifikasyon yollarının düzensizliği, ciltteki duyusal bilgilerin değişen yanıt verme veya iletimine katkıda bulunabilir.

Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık Patogenezi

Cilt duyusundaki bozukluklar genellikle çeşitli moleküler yollar arasındaki sistem düzeyindeki entegrasyon ve çapraz iletişimden kaynaklanır ve karmaşık dermatolojik ve nörolojik durumların karakteristik özelliklerine yol açar. Örneğin, CARD14-IL-17A ekseni veya TNF-a-JNK yolu gibi inflamasyonla ilişkili yolların, filaggrin ve loricrin regülasyonu tarafından yönetilen epidermal bariyer bütünlüğü ile etkileşimi, inflamatuar sinyallerin cildin fiziksel ve fonksiyonel özelliklerini doğrudan bozabileceği hiyerarşik bir düzenlemeyi göstermektedir.^[13]Bu ağ etkileşimi, değişmiş elektrodermal aktivite ve diğer duyusal bozukluklarla ilişkili olan sedef hastalığı ve atopik dermatit gibi durumlara katkıda bulunur.^[5]Bu entegre ağların düzensizliği, hastalık patogenezinin merkezinde yer alır. Örneğin,filaggrin’deki işlev kaybı varyantları, önemli cilt bariyeri disfonksiyonu ve değişmiş dokunsal ve kaşıntılı duyularla karakterize bir durum olan atopik dermatite katkıda bulunan iyi belirlenmiş mekanizmalardır.^[19] Bu yol düzensizliklerini anlamak, terapötik hedefleri de ortaya çıkarabilir. TNF-a antagonistlerinin, filaggrin ve loricrin’in aşağı regülasyonunu hafifleterek cilt bariyer fonksiyonunu iyileştirebileceği gözlemi, belirli inflamatuar yolları modüle etmenin cilt sağlığı üzerinde sistemik faydalar sağlayabileceğini ve potansiyel olarak duyusal algıyı normalleştirebileceğini düşündürmektedir.^[14]

Klinik Değerlendirme ve Prognoz

Cilt duyusu bozukluklarının değerlendirilmesi, tanı, hastalık progresyonunun izlenmesi ve hasta sonuçlarını tahmin etme açısından önemli klinik öneme sahiptir. Deri iletkenlik düzeyi (SCL) ve deri iletkenlik tepkisi (SCR) aracılığıyla ölçülen elektrodermal aktivite (EDA), çeşitli tıbbi ve nörolojik durumlar için objektif bir belirteç görevi görür. Örneğin, anormal EDA yanıtları, psöriazis ve epidermal hasar gibi dermatolojik sorunların yanı sıra koma, serebral vasküler hastalıklar, Huntington hastalığı ve multipl skleroz gibi ciddi nörolojik durumlarla ilişkilidir.^[11]Semmes-Weinstein monofilaman basınç estesiometresi gibi standartlaştırılmış duyusal değerlendirmeler, dokunsal hassasiyeti değerlendirmek için çok önemlidir; McGill Ağrı Anketi ise özellikle bilateral sagittal split ramus osteotomisi gibi ameliyat sonrası durumlarda dizestezi gibi subjektif anormal duyuları ölçebilir.^[1] Sinir bütünlüğünü etkileyen prosedürler geçiren hastalarda duyusal bozukluklar için izleme stratejileri esastır. Örneğin, inferior alveolar sinir cerrahisinden sonra dört hafta gibi belirli post-operatif zaman noktalarında hipoestezi ve dizestezinin değerlendirilmesi, sinir rejenerasyonunu anlamaya ve Wallerian dejenerasyonu gibi karıştırıcı faktörlerden kaçınmaya yardımcı olur.^[1] Ayrıca, non-invaziv bir belirteç olan cilt intrinsik floresanı (SIF), diyabetli bireylerde ileri glikasyon son ürünlerinin birikimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve mikrovasküler komplikasyonların, otonom nöropatinin ve distal simetrik polinöropatinin şiddeti ile korelasyon gösterir.^[20] Bu, SIF’i, duyusal bozukluklar olarak ortaya çıkabilen komplikasyonlar geliştirme riski taşıyan diyabetik hastaları belirlemek için değerli bir araç haline getirerek, geleneksel risk skorlarının ötesinde prognostik değer sağlar.^[21]

Genetik İçgörüler ve Risk Stratifikasyonu

Genetik faktörler, bireyleri cilt duyusu bozukluklarına yatkın hale getirmede ve klinik süreçlerini etkilemede önemli bir rol oynar ve kişiselleştirilmiş tıp ve risk stratifikasyonu için yollar sunar. Elektrodermal aktivite (EDA), cilt duyusunun fizyolojik bir korelasyonu, önemli kalıtılabilirlik sergiler ve büyük etkilere sahip tek polimorfizmlerden ziyade birden fazla genin etkilediği karmaşık bir genetik mimari olduğunu düşündürür.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), alt alveolar sinir cerrahisini takiben disestezi ile ilişkiler gösteren rs2677879 gibi duyusal bozukluklarla bağlantılı belirli genetik varyantları tanımlamaya başlamıştır ve ARID1B ve ZPLD1 gen bölgelerinin yakınında veya içinde aday lokuslar tanımlanmıştır.^[1] Bununla birlikte, bu tür çalışmaların gücü örneklem büyüklüğü ile sınırlı olabilir ve sağlam ilişkiler için daha büyük kohortlar gereklidir.

Belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ötesinde, daha geniş genetik profiller ve demografik faktörler risk stratifikasyonuna katkıda bulunur. Charcot-Marie-Tooth Hastalığı tip 1A gibi durumlarda, “ayaklarda veya ellerde yanma veya karıncalanma” dahil olmak üzere belirli alt fenotipler, değiştirici genlerden etkilenir.^[22]Dahası, hasta yaşı ve cinsiyeti önemli kovaryatlardır; hastalık şiddeti genellikle yaşla birlikte artar ve kadınların belirli duyusal ve motor semptomlar yaşama olasılığı daha yüksekken, erkeklerde ayak deformitesi olasılığı daha yüksek olabilir.^[22]Bu genetik ve demografik etkileri anlamak, yüksek riskli bireylerin belirlenmesini ve hedeflenen önleme veya müdahale stratejilerinin potansiyel gelişimini sağlar, ancak örneğin EDA’in genetik temeli, henüz belirli nörotransmitter sistemlerindeki genlerle veya madde bağımlılığı veya şizofreni gibi durumlarla güçlü ilişkiler ortaya koymamıştır.^[2] Bununla birlikte, HTR1A genindeki bir polimorfizm, elektrodermal reaktivite ile ilişkilendirilmiştir.^[9]

Sistemik ve Nörolojik Hastalık İlişkileri

Cilt duyusundaki bozukluklar, altta yatan patolojilerin göstergesi veya komplikasyonu olarak hizmet ederek, çok çeşitli sistemik, dermatolojik ve nörolojik durumlarla sıklıkla komorbiddir. Elektrodermal aktivite (EDA) anormallikleri, cildin fizyolojik ve patolojik süreçler için bir arayüz olarak rolünü vurgulayarak, sedef hastalığı ve epidermal hasar gibi dermatolojik durumlarda tespit edilmektedir.^[11]Koma, serebral vasküler hastalıklar, Huntington hastalığı ve multipl skleroz gibi nörolojik durumlar da değişmiş EDA ile kendini gösterir ve bu da merkezi sinir sistemi fonksiyonunu ve disfonksiyonunu değerlendirmedeki faydasının altını çizer.^[23]Ayrıca, duyusal bozukluklar psikiyatrik bozuklukların klinik sunumunun ayrılmaz bir parçasıdır ve EDA anormallikleri sürekli olarak şizofreni ve şiddetli duygu durum bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir.^[11]Tip 1 ve tip 2 diabetes mellitus gibi metabolik hastalıklarda, cilt intrinsik floresansı (SIF), ileri glikasyon son ürünlerinin birikimi için non-invaziv bir belirteç görevi görür ve otonomik ve distal simetrik polinöropati dahil olmak üzere mikro ve makrovasküler komplikasyonların gelişimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[20] Bu ilişkiler, cilt duyusundaki ve ilgili fizyolojik parametrelerdeki değişikliklerin izole fenomenler olmadığını, bunun yerine çeşitli sistemik ve nörolojik patolojilerle karmaşık etkileşimleri yansıttığını ve çoğu zaman önemli örtüşen fenotipleri veya komplikasyonları temsil ettiğini göstermektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs377715874	CCDC138	disturbance of skin sensation
rs7780160	ZNF277-AS1	disturbance of skin sensation

Cilt Hissinde Bozukluk Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak cilt hissinde bozukluğun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Neden ameliyattan sonra ben garip hisler duyuyorum da arkadaşım duymuyor?

Genetik faktörler, bireylerin duyuları nasıl deneyimlediği konusunda önemli bir rol oynar. ARID1B, ZPLD1 veya METTL4 gibi genlerdeki spesifik varyasyonlar, bazı kişileri belirgin bir sinir hasarı olmasa bile azalmış veya anormal duyulara karşı daha duyarlı hale getirebilir. Sizin benzersiz genetik yapınız, vücudunuzun bu tür prosedürlere nasıl tepki verdiğini ve iyileştiğini etkileyebilir.

2. Bu garip cilt hisleri yemek yememi veya konuşmamı zorlaştırabilir mi?

Evet, eğer anormal ve genellikle hoş olmayan hisleri içeren disestezi yaşıyorsanız, bu durum sağlığınızı ciddi şekilde etkileyebilir. Özellikle alt dudak veya çene gibi bölgelerdeki bu hisler, yemek yeme ve konuşma gibi temel işlevleri oldukça zorlayıcı ve rahatsız edici hale getirebilir.

3. Cildimi Düzgün Hissedemezsem Daha Kolay Yaralanır mıyım?

Evet, eğer hipoesteziye sahipseniz, yani duyusal azalma varsa, yaralanma riskiniz artabilir. Bunun nedeni, basınç, sıcaklık veya ağrı farkındalığınızın azalması ve günlük aktivitelerden kaynaklanan potansiyel zararları tespit etmenizi zorlaştırmasıdır.

4. Ailemde varsa, bende de olma olasılığı daha mı yüksek?

Araştırmalar, genetik faktörlerin bu duyusal bozukluklara yatkınlığınızı önemli ölçüde etkilediğini göstermektedir. Karmaşık olmakla birlikte, yakın aile üyeleri bunları yaşamışsa, bu durum kendi riskinizi artırabilecek potansiyel bir genetik yatkınlığa işaret eder.

5. Ameliyattan sonra çenemde garip hisler olması normal mi?

Evet, bilateral sagittal split ramus osteotomisi (BSSRO) gibi bazı çene ameliyatlarından sonra alt dudakta ve mental bölgede hipoestezi veya disestezi gibi duyusal bozukluklar yaşamak oldukça yaygındır. Çalışmalar, hastaların önemli bir yüzdesinin, disestezi için neredeyse %50’ye varan oranda, bu semptomları bildirdiğini göstermektedir.

6. Doktorlar Cilt Hissimin Normal Olup Olmadığını Nasıl Anlar?

Doktorlar, cilt hissini değerlendirmek için özel objektif testler kullanır. Örneğin, Semmes-Weinstein basınç estesiometre testi, dokunsal hissi değerlendirmek için yaygın olarak kullanılır ve yaşadığınız herhangi bir azalmış hissi ölçmeye yardımcı olur.

7. Bu cilt sorunları, hassasiyet gerektiren işimi veya hobilerimi etkileyebilir mi?

Kesinlikle. Eğer azalmış bir hissiniz (hipoestezi) varsa, ince motor becerileri veya hassas dokunma duyusu gerektiren görevlerde zorluklarla karşılaşabilirsiniz. Hoş olmayan hisler (disestezi) de genel sağlığınızı bozabilir ve dolaylı olarak konsantrasyonu ve detaylı aktivitelerdeki performansı etkileyebilir.

8. Genlerimi bilmek bu hisleri önlemeye veya tedavi etmeye yardımcı olabilir mi?

Evet, genetik yatkınlıklarınızı anlamak çok yardımcı olabilir. Bu bilgi, doktorların kişiselleştirilmiş danışmanlık sunmasına, riskinizi daha doğru bir şekilde değerlendirmesine ve spesifik duyusal rahatsızlıklarınız için önleyici stratejilerin veya daha hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine rehberlik etmesine olanak tanır.

9. Bu garip hisler hiç geçecek mi, yoksa kalıcı mı olacaklar?

Bu hislerin süresi büyük ölçüde değişebilir. Bazıları zamanla düzelirken, birçok kişi için, özellikle çene ameliyatı gibi prosedürler geçirenler için, bu rahatsızlıklar uzun vadeli yaşam kalitesini etkileyen önemli ve kronik bir yük haline gelebilir.

10. Neden benim hoş olmayan hislerim başkalarının tanımladığından çok farklı geliyor?

Hoş olmayan hisleriniz veya disestezi deneyiminiz oldukça özneldir ve doğası gereği hasta tarafından bildirilir. Yaygın kalıplar olsa da, bu hislerin spesifik niteliği ve yoğunluğu bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir, bu da kişisel tanımınızı anlamak için çok önemli kılar.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Kobayashi, D. “Genome-wide association study of sensory disturbances in the inferior alveolar nerve after bilateral sagittal split ramus osteotomy.” Mol Pain, 2013.

[2] Vaidyanathan, U. “Heritability and molecular genetic basis of electrodermal activity: a genome-wide association study.” Psychophysiology, 2014.

[3] Li, B. et al. “A Genome-Wide Association Study Finds Variants at 2p21 Associated with Self-Reported Sensitive Skin in the Han Chinese population.” Journal of Investigative Dermatology, 2021.

[4] Kobayashi D, Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N. “Genome-wide association study of sensory disturbances in the inferior alveolar nerve after bilateral sagittal split ramus osteotomy.” Mol Pain, vol. 10, no. 1, 2014, p. 43.

[5] Vaidyanathan U, Malone SM, Iacono WG. “Heritability and molecular genetic basis of electrodermal activity: a genome-wide association study.” Psychophysiology, vol. 52, no. 1, 2015, pp. 10–23.

[6] Galvan-Femenia, I. et al. “Multitrait genome association analysis identifies new susceptibility genes for human anthropometric variation in the GCAT cohort.” Journal of Medical Genetics, 2018.

[7] Waller, A. “Experiments on the section of the glossopharyngeal and hypoglossal nerves of the frog, and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitive fibres.” Phil Trans R Soc Lond, vol. 140, 1850, pp. 423–429.

[8] Hage, JJ., et al. “Difference in sensibility between the dominant and nondominant index finger as tested using the Semmes-Weinstein monofilaments pressure aesthesiometer.” Hand Surg Am, vol. 20, 1995, pp. 227–229.

[9] Schmitz, A., et al. “The 5-HT1A C(1019)G polymorphism, personality and electrodermal reactivity in a reward/punishment paradigm.” International Journal of Neuropsychopharmacology, vol. 12, 2009, pp. 383–392.

[10] Assadzadeh A, Flanagan J, Schumacher A, Wang SC, Petronis A. “Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 3, 2008, pp. 696–711.

[11] Cambrai, M., et al. “Skin impedance and phoreographic index in psoriasis.” Archives of Dermatological Research, 1979.

[12] Crider, A., et al. “Stability, consistency, and heritability of electrodermal response lability in middle-aged male twins.” Psychophysiology, vol. 41, 2004, pp. 501–509.

[13] Wang M, Zhang S, Zheng G, Huang J, Songyang Z, Zhao X. “Gain-of-Function Mutation of Card14 Leads to Spontaneous Psoriasis-like Skin Inflammation through Enhanced Keratinocyte Response to IL-17A.” Immunity, vol. 49, no. 1, 2018, pp. 66–79.e5.

[14] Howell MD, Guttman-Yassky E, Gilleaudeau PM, Cardinale IR, Boguniewicz M, Krueger JG, Leung DY. “TNF-a downregulates filaggrin and loricrin through c-Jun N-terminal kinase: role for TNF-a antagonists to improve skin barrier.” J Invest Dermatol, vol. 131, no. 6, 2011, pp. 1272–79.

[15] Jang SI, Karaman-Jurukovska N, Morasso MI, Steinert PM, Markova NG. “Complex interactions between epidermal POU domain and activator protein 1 transcription factors regulate the expression of the profilaggrin gene in normal human epidermal keratinocytes.” J Biol Chem, vol. 275, no. 20, 2000, pp. 15295–304.

[16] Lee C-W, Lin Z-C, Hu SC-S, Chiang Y-C, Hsu L-F, Lin Y-C. “Urban particulate matter down-regulates filaggrin via COX2 expression/PGE2 production leading to skin barrier dysfunction.” Sci Rep, vol. 6, 2016, p. 2840.

[17] Meng X, Qiu L, Song H, Dang N. “MAPK Pathway Involved in Epidermal Terminal Differentiation of Normal Human Epidermal Keratinocytes.” Open Med (Wars), vol. 13, 2018, pp. 189–95.

[18] Richon VM, Johnston D, Sneeringer CJ, Jin L, Majer CR, Elliston K, Jerva LF, Scott MP, Copeland RA. “Chemogenetic analysis of human protein methyltransferases.” Chem Biol Drug Des, vol. 78, no. 2, 2011, pp. 199–210.

[19] Drislane C, Irvine AD. “The role of filaggrinin atopic dermatitis and allergic disease.”Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 124, no. 1, 2020, pp. 36–43.

[20] Roshandel, D. “New Locus for Skin Intrinsic Fluorescence in Type 1 Diabetes Also Associated With Blood and Skin Glycated Proteins.” Diabetes, 2016.

[21] Gerrits, E. G., et al. “Skin autofluorescence: a tool to identify type 2 diabetic patients at risk for developing microvascular complications.” Diabetes Care, 2008.

[22] Tao, F. “Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study.”J Neuromuscul Dis, 2019.

[23] Schuri, U., and D. von Cramon. “Electrodermal responses to auditory stimuli with different significance in neurological patients.” Psychophysiology, 1981.