Hastalık Seyri
Giriş
Background
Hastalık ilerlemesi, bir tıbbi durumun zaman içindeki doğal seyrini ve evrimini; başlangıcını, çeşitli aşamalardan gelişimini ve nihai sonuçlarını kapsayarak tanımlar. Tıptaki bu temel kavram, bir bireydeki hastalığın gidişatını; semptomların şiddetlendiği (alevlenmeler), iyileşme (remisyonlar) ve durağanlık dönemlerini içerecek şekilde anlamak için bir çerçeve sağlar. Hastalık ilerlemesinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hem klinik uygulama hem de tıbbi araştırmalar için hayati öneme sahiptir ve hastalıkların insan sağlığı koşullarının geniş bir yelpazesinde nasıl karakterize edildiğini, yönetildiğini ve incelendiğini etkiler.
Biyolojik Temel
Özünde, hastalık ilerlemesi, genetik faktörler, çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimlerinin çok yönlü bir etkileşimiyle belirlenen karmaşık bir biyolojik fenomendir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyantlar, bir hastalığın ilerlemesinin hızını ve şiddetini önemli ölçüde modüle edebilir. Bu genetik belirteçler, gen ekspresyonunu etkileyebilir, protein fonksiyonunu değiştirebilir veya hastalık sürecinde rol oynayan kritik hücresel yolları etkileyebilir; dolayısıyla bir durumun ne kadar hızlı ilerlediğini veya bir bireyin terapötik müdahalelere nasıl yanıt verdiğini belirleyebilir. Bu genetik belirleyiciler üzerine yapılan araştırmalar, agresif hastalık seyirleri için daha yüksek risk altında olabilecek veya belirli tedavilerden en fazla fayda sağlayabilecek bireyleri belirlemeye yardımcı olur.
Klinik Önemi
Klinik olarak, hastalık ilerlemesini anlamak; doğru tanı koymak, prognostik bilgi sağlamak ve etkili, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Sağlık profesyonelleri, hastalara danışmanlık vermek, beklentileri yönetmek ve bakım planlarını bireysel ihtiyaçlara göre uyarlamak amacıyla tipik hastalık seyirleri hakkındaki bilgilerden faydalanır. İlerleme ile ilişkili genetik belirteçlerin tanımlanması, yüksek riskli bireylerde erken müdahaleye veya hastalık ilerlemesini yavaşlatması en muhtemel tedavilerin seçilmesine olanak tanıyarak bir hassas tıp yaklaşımını mümkün kılar. Bu durum, Parkinson hastalığı veya Crohn hastalığı gibi inflamatuar bağırsak hastalıkları gibi değişken seyirli rahatsızlıklarda özellikle kritik öneme sahiptir; zira genetik bilgiler bireysel hasta sonuçlarını tahmin etmeye ve tedavi kararlarına rehberlik etmeye yardımcı olabilir.[1], [2], [3], [4]
Sosyal Önem
Hastalık ilerlemesini anlamanın sosyal önemi, halk sağlığı, bireysel yaşam kalitesi ve ekonomik hususları geniş ölçüde kapsar. Hastalar için, hastalıklarının olası seyrini net bir şekilde anlamak, bakımları, yaşam tarzı düzenlemeleri ve gelecek planlamaları hakkında bilinçli kararlar almalarını sağlar. Toplumsal bir bakış açısıyla, hastalık ilerlemesine dair içgörüler, halk sağlığı girişimlerini şekillendirir, sağlık kaynaklarının adil dağıtımına yardımcı olur ve önleyici stratejilerin geliştirilmesine rehberlik eder. Hastalık ilerlemesinin etkili yönetimi, sağlık sistemleri üzerindeki yükü hafifletebilir, hasta sonuçlarını iyileştirebilir ve genel halk refahını artırarak daha sağlıklı ve daha üretken bir topluma katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Büyük kohortlara rağmen, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), orta düzeyde etki büyüklüklerine (örn. odds oranı < 1.2) sahip yaygın genetik varyantları veya hastalık progresyonunu etkileyebilecek daha nadir, daha yüksek penetranslı allelleri tespit etmek için genellikle sınırlı istatistiksel güce sahiptir. Bu fenotipler, semptomatik hastalığın başlangıcından önce hastalık patogenezinin incelenmesine olanak tanıyan erken göstergeler olarak hizmet edebildikleri için çok önemlidir.[5] Örneğin, sol ventrikül (LV) boşluk boyutu, duvar kalınlığı (LV yeniden şekillenmesi) ve kütlesi (LVM), yüksek tansiyon, inme ve kalp yetmezliğine ilerlemede ara fenotipler olarak kabul edilir.[5] Hastalık progresyonunun incelenmesi, diyabetik olmayan glukoz toleransı gibi durumların spektrumunda metabolik risk faktörlerinin sürekli kötüleşmesini de kapsar; bu durum, uzunlamasına mikroalbüminüriye ve yeni kardiyovasküler olaylara yol açabilir.[6] Bu bakış açısı, hastalık gelişiminin ani bir olaydan ziyade bir süreklilik olduğunu kabul ederek, kronik hastalık epidemiyolojisine "yaşam seyri yaklaşımını" vurgulamaktadır.[7] Erken ateroskleroz veya böbrek değişiklikleri gibi subklinik hastalık, gelecekteki klinik olaylar için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmekte olup, bu erken progresyon aşamalarını tanımlamanın ve karakterize etmenin önemini vurgulamaktadır.[8]
Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmeleri
Hastalık progresyonuna yönelik sınıflandırma sistemleri, hastalığın gelişen doğasını karakterize etmek için hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımları birleştirir. Kardiyovasküler hastalık (CVD), inme, kalp yetmezliği ve tip II diyabet mellitus gibi hastalıklar, yerleşik tanı kriterlerine göre geniş ölçüde sınıflandırılır.[5] Bu sınıflandırmalar içinde, progresyonun evresini veya derecesini tanımlamak için sıklıkla şiddet derecelendirmeleri uygulanır. Örneğin, ekokardiyografik ölçümler, kardiyak yeniden yapılanmanın şiddetini değerlendirmek için boya ve cinsiyete özgü sınıflandırmalar kullanılarak kategorize edilebilir.[5] Subklinik ateroskleroz gibi durumların progresyonu, koroner arter kalsifikasyonu (CAC), abdominal aort kalsifikasyonu (AAC) ve karotis intima-media kalınlığı (IMT) dahil olmak üzere spesifik görüntüleme tabanlı ölçümler kullanılarak sınıflandırılır.[9] Kalsifikasyon için modifiye Agatston Skoru gibi skorlarla sıklıkla nicelleştirilen bu ölçümler, artan şiddeti ve riski gösterebilen boyutsal veriler sağlar.[9] Benzer şekilde, kronik böbrek hastalığı (CKD), National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative gibi kuruluşların kriterlerine göre tanımlanır ve sınıflandırılır; sıklıkla hastalığı evrelendirmek için tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve idrar albümin/kreatinin oranı (UACR) dahil edilir.[10] CVD, demans ve kanser gibi durumlardan arınmış belirli bir yaşa ulaşmak olarak tanımlanan "morbiditesiz sağkalım" kavramı, yaşam süresi boyunca genel sağlık progresyonunu değerlendirmek için kategorik bir sonuç sunar.[11]
Tanı Kriterleri, Ölçüm Yaklaşımları ve Terminoloji
Hassas tanı ve ölçüm kriterleri, klinik gözlemlerin, kantitatif biyobelirteçlerin ve görüntüleme tekniklerinin bir kombinasyonuna dayanarak hastalık seyrini değerlendirmek için temeldir. Diyabet gibi durumlar için klinik kriterler, açlık kan şekeri ≥126 mg/dL veya rastgele kan şekeri ≥200 mg/dL gibi eşik değerlerle operasyonel olarak tanımlanır.[11] Araştırma kriterleri genellikle IMT için karotis ultrasonografisi, CAC ve AAC için çok dedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) ve ayak bileği-kol indeksi (ABI) için ayak bileği-kol sistolik kan basıncı dahil olmak üzere gelişmiş ölçüm yaklaşımlarını içerir.[9] Kalsifiye lezyonlar için BT atenüasyonu >130 Hounsfield Ünitesi gibi belirli eşikler, bu subklinik belirtilerin varlığını ve boyutunu objektif olarak tanımlamak için kullanılır.[9] Temel terminoloji, çok çeşitli biyobelirteçleri ve fizyolojik değerlendirmeleri kapsar. Ekokardiyografi LVM gibi özellikleri ölçerken, brakiyal arter endotel fonksiyonu akış aracılı dilatasyon (FMD) yoluyla değerlendirilir ve kardiyak stres egzersizli koşu bandı stres testi (ETT) ile değerlendirilir.[5] Pulmoner fonksiyon ilerlemesi, 1. saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) ve zorlu vital kapasite (FVC) dahil olmak üzere spirometri verileriyle ölçülür ve gerileme oranları boylamsal verilerden hesaplanır.[12] Görüntüleme ve fonksiyonel testlerin ötesinde, C-reaktif protein (CRP), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa), interlökin-6 çözünür reseptörü (IL-6sR) ve glisemi, insülin direnci ve lipid profilleri gibi çeşitli metabolik faktörler dahil olmak üzere çok sayıda plazma ve serum biyobelirteci ölçülür.[13] Swissprot'tan proteinler için (örn., SHBG - PO4278) ve Ensembl'dan genler için (örn., ABO - ENSG00000175164) olanlar gibi standartlaştırılmış terminolojiler ve erişim numaraları, araştırma çalışmaları boyunca tutarlı bir isimlendirme sağlar.[14]
Genetik Yatkınlık ve Karmaşık Kalıtım
Hastalık ilerlemesi, bir bireyin genetik yapısı tarafından, hem yaygın kalıtsal varyantları hem de daha nadir Mendelyen formları kapsayarak önemli ölçüde şekillenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bel çevresi ve insülin direncini etkileyen MC4R yakınındaki yaygın genetik varyasyon ve yetişkin ve çocukluk obezitesiyle ilişkili spesifik varyantlar gibi çeşitli durumların riskine ve seyrine katkıda bulunan çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[15] Bu genetik katkılar genellikle, tek bir gen yerine birden fazla genin kümülatif etkisinin yatkınlığı ve ilerlemeyi belirlediği poligenik risk içerir.
Bireysel varyantların ötesinde, gen-gen etkileşimleri hastalık riskini ve ilerlemesini değiştirmede çok önemli bir rol oynar. Örneğin, GAB2 allellerinin APOE epsilon4 genotipine sahip taşıyıcılarda Alzheimer riskini değiştirdiği bilinmektedir; bu, genetik faktörlerin kombinasyonlarının hastalık yatkınlığını nasıl derinden değiştirebileceğini göstermektedir.[16] Benzer şekilde, spesifik alpha-Synuclein gen haplotipi Parkinson hastalığı ile ilişkilendirilmiştir ve parkin gibi genlerdeki mutasyonlar otozomal resesif juvenil parkinsonizme yol açabilir; bu durum, hem yaygın karmaşık özellik kalıtımını hem de hastalık başlangıcını ve şiddetini belirleyen daha nadir Mendelyen formları vurgulamaktadır.[17] Ekokardiyografik boyutlar, brakiyal arter endotel fonksiyonu ve koşu bandı egzersiz yanıtları gibi ara fenotiplerin kalıtsallığı, hastalık ilerlemesinin birçok yönünün kapsamlı genetik temellerini daha da vurgulamaktadır.[5]
Çevresel Maruziyetler ve Yaşam Tarzı Değiştiricileri
Çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri, bir bireyin doğuştan gelen yatkınlıklarıyla etkileşime girerek hastalık seyrini önemli ölçüde etkiler. Beslenme düzenleri, fiziksel aktivite düzeyleri ve çeşitli maddelere maruz kalma, hastalık gelişimini hızlandırabilir veya hafifletebilir. Örneğin, sigara içmek, CD40 Ligand gibi iltihap belirteçlerini etkileyebilen ve böylece hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilen bilinen bir yaşam tarzı faktörüdür.[13] Bireysel davranışların ötesinde, sosyoekonomik durum ve coğrafi konum gibi daha geniş çevresel etkiler de rol oynamaktadır. Araştırmalar, çocukluk ve yetişkinlik dönemindeki ikamet bölgesi de dahil olmak üzere, sağlık üzerindeki yaşam seyri etkilerinin sağlık sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebileceğini ve bir bireyin zaman içindeki çevresi ile hastalık seyri arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir.[18] Bu dış faktörler, fizyolojik süreçleri modüle edebilir, gen ekspresyonunu etkileyebilir ve genetik yatkınlıklarla birlikte çalışarak veya bazen onları geçersiz kılarak çeşitli sağlık koşullarının ortaya çıkışına ve şiddetine doğrudan katkıda bulunabilir.
Gen-Çevre Dinamikleri ve Gelişimsel Etkiler
Hastalık ilerlemesi, bireyin genetik yatkınlığının belirli çevresel tetikleyiciler tarafından aktive edildiği veya şiddetlendirildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin sıklıkla bir sonucudur. Alzheimer hastalığı gibi durumları açıklamada genlerin ve çevrenin etkisi, genetik savunmasızlıkların ancak belirli çevresel maruziyetler veya yaşam tarzı faktörlerinin varlığında hastalığa yol açabileceği bu dinamiği örneklendirmektedir.[19] Bu etkileşim, genetik riskin her zaman deterministik olmadığını, ancak çevresel bağlama bağlı olarak genellikle olasılıksal olduğunu vurgulamaktadır.
Ayrıca, gelişimsel ve erken yaşam etkileri, gelecekteki hastalık ilerlemesi için temel yollar oluşturabilir. Çocukluk döneminde karşılaşılan faktörler, çocukluk çağı obezitesine katkıda bulunanlar gibi, metabolik sağlık ve yetişkinlikte hastalık riski üzerinde uzun süreli etkilere sahip olabilir.[20] Erken yaşam deneyimlerinin daha sonraki sağlık sonuçlarını şekillendirmesi kavramı, hastalık seyirlerini etkileyen gelişimsel programlama ile tutarlıdır.
Edinilmiş Durumlar ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Bir hastalığın ilerlemesi, genellikle diğer edinilmiş sağlık durumlarının varlığı ve doğal yaşlanma süreci tarafından modüle edilir. Komorbiditeler veya birlikte görülen hastalıklar, bir hastanın sağlık durumunu önemli ölçüde karmaşıklaştırabilir ve birincil bir durumla ilişkili gerilemeyi hızlandırabilir. Örneğin, sol ventrikül hipertrofisi, endotel disfonksiyonu ve anormal koşu bandı egzersiz yanıtları gibi ara fenotipler, belirgin kardiyovasküler hastalık için yerleşik risk faktörleri ve öncülleridir; bu da edinilmiş fizyolojik değişikliklerin hastalık ilerlemesine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.[5] Yaşa bağlı değişiklikler, hastalık ilerlemesini etkileyen evrensel bir faktörü temsil eder; birçok durum ilerleyen yaşla birlikte artan insidans ve şiddet göstermektedir. Yaşın etkileri, APOE genotipi gibi genetik faktörler ile Alzheimer gibi hastalıkların riski arasındaki ilişkiyi anlamada kritik öneme sahiptir.[21] Dahası, Parkinson hastalığı dahil olmak üzere belirli nörodejeneratif hastalıklar için başlangıç yaşı, kendisi genetik olarak kontrol edilir; bu da bir bireyin genetik taslağının, yaşa bağlı faktörlerin ne zaman hastalık olarak ortaya çıkmaya başlayacağını etkileyebileceğini göstermektedir.[22]
Hastalık Seyrinin Biyolojik Arka Planı
Hastalık seyrini anlamak, genetik yatkınlıklardan sistemik etkilere kadar uzanan karmaşık biyolojik mekanizmalara kapsamlı bir bakış açısı gerektirir. Bu durum, moleküler yolların nasıl düzensizleştiğini, genetik ve epigenetik faktörlerin nasıl duyarlılık kazandırdığını, bağışıklık yanıtlarının hastalık seyrini nasıl şekillendirdiğini ve bu değişikliklerin doku ve organ düzeyinde nasıl ortaya çıktığını incelemeyi içerir. Nörodejeneratif bozukluklardan kardiyovasküler durumlara ve enflamatuvar hastalıklara kadar çeşitli hastalıkların seyri, ilgili spesifik molekül ve hücreler farklılık gösterse bile, genellikle ortak temel biyolojik temaları paylaşır.
Yatkınlığın Genetik ve Epigenetik Temelleri
Genetik faktörler, bir bireyin çeşitli hastalıklara yatkınlığını belirlemede ve ilerleyişlerini etkilemede temeldir. Örneğin, GAB2 geninin spesifik allelleri, özellikle APOE epsilon4 alleli taşıyan bireylerde Alzheimer hastalığı riskini değiştirebilir.[16] Nörodejeneratif bağlamlarda, parkin genindeki mutasyonların otozomal resesif juvenil parkinsonizme neden olduğu bilinirken, alpha-Synuclein geninin spesifik haplotip'leri Parkinson hastalığı ile ilişkilidir ve kalıtsal genetik varyasyonların hastalığın başlangıcında ve seyrindeki rolünü vurgulamaktadır.[23] Nörodejenerasyonun ötesinde, genetik varyantlar enflamatuar durumları da etkiler; NELL1 gibi genler enflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) için yeni yatkınlık genleri olarak tanımlanmış olup, ABCB1 (MDR1) geninin allelik varyantları da İBH ile ilişkilendirilmiştir.[1] Genetik elementlerin etkileşimi, gen polimorfizmlerinin biyobelirteç seviyelerini ve hastalık riskini modüle edebildiği kompleks özelliklere ve sistemik durumlara kadar uzanır. Örneğin, C-reaktif protein geni içindeki polimorfizmler, önemli bir enflamatuar belirteç olan serum C-reaktif protein seviyelerindeki değişkenliğe katkıda bulunur.[24] Genetik çalışmalar ayrıca, yetişkin ve çocukluk çağı obezitesi gibi yaygın durumlarla ilişkili ortak varyantları da ortaya koymuştur.[20] Dahası, uzun ömürlülük ve sağlıklı yaşlanma fenotipleri üzerine yapılan araştırmalar, DNA onarımında rol oynayan genlerin ve evrimsel olarak korunmuş insülin/insülin benzeri büyüme faktörü sinyal yolunun insan ömrü düzenlemesini anlamak için umut vaat edebileceğini öne sürmektedir.[11]
Hücresel Sinyalleşme ve Homeostazinin Bozulması
Hücresel sinyal yollarının hassas düzenlenmesi ve homeostazinin sürdürülmesi, normal fizyolojik işlev için kritik öneme sahiptir ve bunların bozulması, hastalık ilerlemesinin ayırt edici bir özelliğidir. Alzheimer hastalığında, Presenilinlerin spesifik reseptörler aracılığıyla fosfatidilinositol 3-kinaz/AKT ve ERK sinyal yollarının aktivasyonuna aracılık ettiği bilinmektedir; bu da hastalıkta değişebilen hücresel iletişimdeki rollerini göstermektedir.[25] Benzer şekilde, sema alanı ve trombospondin tekrarları ile karakterize edilen SEMA5A geninin, nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda sıklıkla düzensizleşen programlı bir hücre ölümü mekanizması olan apoptoz yoluyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.[3] Homeostatik dengesizlikler, protein yıkımı ve ikincil haberci sinyalleşmesi gibi temel hücresel süreçlerdeki başarısızlıklardan da kaynaklanabilir. Protein dönüşümü için kritik öneme sahip olan ubikuitin yolu, Parkinson hastalığında bozulur ve yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açar.[26] Kardiyovasküler hastalıkta, Smad proteinleri aracılığıyla işleyen TGF-beta sinyal yolu hücresel yanıtlarda rol oynarken, Angiotensin II'nin vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırdığı, böylece cGMP sinyalleşmesini antagonize ettiği ve vasküler disfonksiyona katkıda bulunduğu bilinmektedir.[27] Dahası, CFTR klorür kanalının bozulması, aort düz kas hücrelerinde mekanik özellikleri ve cAMP'ye bağımlı klorür taşınımını değiştirebilir; bu da farklı organ sistemleri arasında hücresel işlev üzerinde daha geniş bir etkiyi göstermektedir.[28]
İmmün Disregülasyon ve Enflamatuar Süreçler
İmmün disregülasyon ve kronik enflamasyon, birçok hastalığın ilerlemesinin merkezinde yer almakta, doku hasarına yol açmakta ve sistemik sağlığı etkilemektedir. CD40 Ligand, osteoprotegerin, P-selectin, tümör nekroz faktör reseptörü 2 ve tümör nekroz faktör-alfa gibi önemli enflamatuar biyobelirteçler, altta yatan enflamatuar ve oksidatif stres süreçlerinin göstergeleridir.[13] Örneğin, sistemik enflamasyon, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (COPD) ilerlemesine katkıda bulunduğu bilinen bir faktördür.[29] İnterlökin-18 sistemi de kardiyovasküler hastalıkta önemli bir rol oynamakta olup, genetik analizler interlökin-18 geninin bu patolojideki dahiliyetini vurgulamaktadır.[30] İnflamatuar bağırsak hastalıklarında, immün yanıt özellikle kritik olup, epitelyal savunma mekanizmaları ile hem doğuştan gelen hem de adaptif immünite arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.[4] MST1 (makrofaj stimüle edici protein 1) gibi proteinler, enflamasyonda ve yara iyileşmesi için gerekli olan sonraki doku yeniden şekillenmesinde doğrudan rol almaktadır.[4] Ek olarak, bir serin peptidaz olan APEH (APH), bakteriyel peptit yıkım ürünlerini parçalayarak bağırsak sağlığına katkıda bulunur ve bu da aşırı bir immün yanıtın önlenmesine yardımcı olur.[4] Bu örnekler, sıkı bir şekilde düzenlenen immün ve enflamatuar yolların doku bütünlüğünü korumak ve hastalık alevlenmesini önlemek için ne kadar temel olduğunu göstermektedir.
Doku ve Organ Düzeyinde Patoloji
Genetik yatkınlıkların, hücresel sinyalizasyon aksaklıklarının ve immün disregülasyonunun kümülatif etkileri, doku ve organ düzeylerinde belirgin patolojiler olarak ortaya çıkarak hastalığın gözlemlenebilir ilerlemesini tanımlar. Alzheimer hastalığında, MRI ile ölçülebilen hipokampus atrofisi, hafif kognitif bozukluğu olan bireylerde hastalığın bir öngörücüsüdür.[31] Ayrıca, Alzheimer hastalığına duyarlı belirli beyin bölgelerinin aktivasyonu, hafif kognitif bozukluğun erken evrelerinde bile gözlenir.[32] Bu değişiklikler, kognitif fonksiyonu ve beyin yapısını etkileyen nörodejeneratif süreci yansıtır.
Kardiyovasküler hastalıklarda ilerleme, arteriyel bölgelerde lezyonların gelişimini içerir. Gençlikte başlayabilen aortik ve koroner aterosklerotik lezyonların doğal seyri, koroner arter hastalığı gibi durumlara yol açan uzun vadeli bir patolojik sürecin altını çizer.[33] Bu tür bir ilerleme, akciğer sağlığını değerlendirmek için kullanılan kantitatif spirometrik fenotiplerle kanıtlandığı üzere, değişmiş pulmoner fonksiyon dahil önemli sistemik sonuçlara yol açabilir.[12] Dahası, aksonlarda eksprese olan bir iskele proteini olan BSN gibi dokuya özgü proteinler, belirli dokuların yapısal bütünlüğüne ve fonksiyonuna katkıda bulunur ve bunların bozulması organa özgü patolojilere katkıda bulunabilir.[4]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Hastalık progresyonunun temelinde, hücreler ve dokular içindeki moleküler yolakların ve düzenleyici mekanizmaların girift etkileşimi yatar. Bu yolakları, bileşenlerini, etkileşimlerini ve fonksiyonel önemlerini anlamak, hastalık etiyolojisini aydınlatmak ve potansiyel terapötik müdahaleleri belirlemek için hayati öneme sahiptir. Progresyon, sıklıkla birden fazla entegre biyolojik ağda disregülasyon içerir.
Hücresel Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Düzenleme
Hücresel sinyal yolları, hücre dışı ortamdan hücrenin içine bilgi iletmek, hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalmasını etkileyen yanıtları düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Reseptör aktivasyonu, belirli sinyal reseptörleri aracılığıyla presenilinler tarafından aracılık edilebilen, fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K)/AKT ve hücre dışı sinyal kontrollü kinaz (ERK) yolları gibi hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.[25] Benzer şekilde, BCR aracılı sinyal iletimi B hücre fonksiyonunda rol oynar.[34] Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, aktivasyonunu ve aşağı akış etkilerini kontrol eden Tribbles gibi protein aileleri tarafından düzenlenen başka bir kritik kaskaddır.[35] Bu sinyal kaskadları, sıklıkla gen ekspresyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesi üzerinde birleşir. Örneğin, Smad proteinleri aracılığıyla gerçekleşen TGF-beta sinyalleşmesi, reseptör kinaz aktivasyonunu doğrudan transkripsiyonel değişikliklere bağlayan Smad3 allosterik kontrolünü içerir.[36] Alzheimer hastalığında CCAAT/Enhancer binding protein δ (C/EBP-δ) ekspresyonunun artışı gibi transkripsiyon faktörlerinin düzensizliği, hastalık patolojisiyle ilgili gen ekspresyon profillerini önemli ölçüde değiştirebilir.[37] Dahası, SREBP-2 gibi faktörlerin metabolik genleri düzenlediği bilinmektedir; bu da sinyal yollarının, lipid metabolizması gibi temel hücresel süreçleri etkilemek için transkripsiyonel kontrolle nasıl bütünleştiğini göstermektedir.[38]
Metabolik Kontrol ve Biyoenerjetik
Metabolik yollar, enerji üretimi, biyosentez ve katabolizmanın merkezinde yer alır ve düzensizlikleri hastalık progresyonunu derinden etkiler. Örneğin, enerji metabolizması, değişkenliği yaşlılarda sağkalım ile ilişkilendirilmiş olan SIRT3 gibi genlerden etkilenir.[39] Yüksek düzeyde korunmuş insülin/IGF-1 sinyal yolu da metabolik düzenlemede kritik bir rol oynar ve azalmış aktivitesi insan uzun ömrüyle ilişkilendirilmiştir.[40] Bu yollar, hücrelerin besinleri nasıl kullandığını ve enerjik dengeyi nasıl koruduğunu yönetir; bozulmaları ise yaşla ilişkili patolojilere ve metabolik hastalıklara katkıda bulunabilir.
Spesifik metabolik taşıyıcılar ve enzimler de metabolik homeostazı sürdürmede çok önemlidir. Fasilite glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesi olan SLC2A9 (GLUT9) geni, renal ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görür ve serum ürik asit seviyelerini ve atılımını önemli ölçüde etkiler.[41] Bu taşıyıcının düzensizliği, gut gibi durumlara yol açabilir. Lipid metabolizmasında, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinler lipid konsantrasyonlarını düzenlerken, ANGPTL4'teki varyasyonlar trigliserit seviyelerini ve HDL kolesterolü etkiler.[42] Ek olarak, glutatyon S-transferaz omega 1 ve 2 gibi enzimler detoksifikasyon ve katabolizmada yer alarak, metabolik yolların hücresel sağlık ve hastalıkta oynadığı çeşitli rolleri vurgular.[43]
Protein Homeostazı ve Post-Translasyonel Modifikasyon
Doğru katlanma, modifikasyon ve yıkımı dahil olmak üzere protein homeostazının sürdürülmesi hücresel işlev için elzemdir ve bunun bozulması birçok hastalığın karakteristik özelliğidir. Fosforilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar, temel düzenleyici mekanizmalardır; örneğin, TSH tarafından Heat Shock Protein-90 (HSP90)'ın fosforilasyonu, hormonal sinyallerin protein aktivitesini ve stabilitesini nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.[44] Benzer şekilde, Tribbles protein ailesi, çeşitli modifikasyonlar aracılığıyla MAPK kaskadlarını düzenleyerek hücre sinyalizasyonunu ve proliferasyonunu etkiler.[35] Bu modifikasyonlar, hücresel ihtiyaçlara yanıt olarak protein fonksiyonunun hızlı ve geri dönüşümlü kontrolünü sağlar.
Ubiquitin-proteazom sistemi, hedefli protein yıkımı için birincil bir yoldur; yanlış katlanmış veya hasarlı proteinleri uzaklaştırmak ve protein döngüsünü düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklarda, bir E3 ubiquitin ligazını kodlayan parkin gibi genlerdeki mutasyonlar bu yolu bozarak, anormal proteinlerin birikmesine ve nöronal hasara yol açar.[45] PJA1 gibi diğer ubiquitin ligazlarının tanımlanması, bu sistemin protein kalite kontrolünü sürdürmedeki önemini ve hastalık patolojisi ile ilişkisini daha da vurgulamaktadır.[46]
Hastalık İlerlemesinde Entegre Ağ Disregülasyonu
Biyolojik sistemler, yolların sürekli çapraz etkileşime girerek hücresel ve organizmal sağlığı belirleyen ortaya çıkan özelliklere yol açtığı, birbiriyle yüksek düzeyde bağlantılı ağlar aracılığıyla işler. Yol çapraz etkileşimi, fibroyağlı lezyonların düz kas hücrelerindeki bozulmuş TGF-beta/Smad sinyalizasyonunun hastalık ilerlemesine katkıda bulunduğu ateroskleroz gibi durumlarda belirgindir.[47] Benzer şekilde, kardiyovasküler fizyolojide, anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A (PDE5A) ekspresyonunu artırarak cGMP sinyalizasyonunu antagonize edebilir ve bu, yol etkileşiminin moleküler bir mekanizmasını göstermektedir.[48] CFTR klorür kanalı da, endotel hücrelerinde mekanik özellikleri ve cAMP-bağımlı Cl- taşınımını değiştirerek ağ entegrasyonunu örneklendirir ve vasküler fonksiyonu etkiler.[28] Hastalık ilerlemesini anlamak, karmaşık özellikler ve yaygın hastalıklar birden fazla etkileşimli yolun disregülasyonundan kaynaklandığı için genellikle sistem düzeyinde bir yaklaşım gerektirir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalık duyarlılık gen ağlarını belirlemede etkili olmuş ve çeşitli biyokimyasal yolların ortak patofizyolojik mekanizmalarda nasıl birleşebileceğini ortaya koymuştur.[4] Örneğin, Crohn hastalığında, duyarlılık genleri epitelyal savunma, doğuştan ve adaptif bağışıklık yanıtları ve doku onarımı için merkezi olan birleşen yolları işaret etmektedir.[4] Ayrıca, APOE epsilon4 taşıyıcılarında Alzheimer riskini değiştiren GAB2 allelleri gibi genetik değiştiriciler, hiyerarşik düzenlemeyi ve hastalık duyarlılığı ile ilerlemesinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi göstermektedir.[16]
Prognostik Belirteçler ve Risk Sınıflandırması
Genetik araştırmalar, hastalık progresyonu için prognoz belirteçlerini belirlemede ve etkili risk sınıflandırmasını sağlamada önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, özellikle Parkinson hastalığı gibi karmaşık durumlar için erken hastalık tespiti ve birincil korunma stratejilerine katkıda bulunan biyobelirteçleri ortaya çıkarmayı hedeflemektedir. Bu tür bulgular, hastalık seyrini değiştiren tedaviler için yeni moleküler hedefler de önerebilir ve ikincil korunmayı kolaylaştırabilir.[3] Bir bireyin genotipine dayanarak tedavi etkilerini tahmin etme yeteneği, bazen "sanal klinik araştırmalar" olarak kavramsallaştırılan, araştırma maliyetlerini azaltma ve belirli müdahalelerden en çok fayda görme olasılığı yüksek hasta alt gruplarını belirleme konusunda umut vaat etmektedir, böylece kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmektedir.[3] Kardiyovasküler hastalık, demans ve kanser gibi yaşa bağlı durumlar için genetik faktörler morbidite içermeyen sağkalımı etkileyebilir; bu da uzun vadeli sağlık sonuçlarını değerlendirmede ve korunma çabalarına rehberlik etmede önemlerini vurgulamaktadır.[11] Benzer şekilde, pulmoner durumlar için FEV1 ve FVC gibi ölçümlerdeki yıllık düşüş oranı için genetik korelasyonlar belirlenebilir; bu da hastalık progresyonu ve uzun vadeli prognoz hakkında objektif veriler sağlamaktadır.[12] Diyabette, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) diyabet sağkalımı ile ilişkilendirilmiştir ve hastalık seyri için potansiyel prognostik belirteçler sunmaktadır.[6] Ayrıca, GAB2 gibi genlerin allellerinin, APOE epsilon4 taşıyan bireylerde Alzheimer hastalığı riskini değiştirdiği gösterilmiştir; bu da yüksek riskli popülasyonlarda risk sınıflandırması ve erken müdahale stratejileri için kritik bilgiler sağlamaktadır.[16]
Klinik Uygulamalar ve İzleme Stratejileri
Genetik bulgular, geliştirilmiş tanısal fayda ve iyileştirilmiş izleme stratejileri aracılığıyla pratik klinik uygulamalara dönüşmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Enflamatuar Bağırsak Hastalığı'ndaki (NELL1 - IBD) gibi yeni hastalık genlerini tanımlayarak tanısal faydaya katkıda bulunur; bu da hastalık mekanizmalarının anlaşılmasını derinleştirebilir ve potansiyel olarak yeni tanısal belirteçlere yol açabilir.[1] Protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL'ler) tanımlanması, genetik varyantların protein seviyelerini etkileyebileceğini ve hastalık aktivitesini veya tedavi yanıtını izlemek için potansiyel dolaşımdaki biyobelirteçler sağlayabileceğini göstermektedir.[14] Örneğin, HNF1A genindeki polimorfizmler ile C-reaktif protein (CRP) seviyeleri arasındaki ilişkiler, bu anahtar enflamatuar biyobelirteç üzerinde genetik bir etkiyi vurgulamaktadır; bu belirteç, çeşitli enflamatuar ve kardiyovasküler durumların izlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak CRP seviyeleri statinler gibi tedavilerden de etkilenebilir.[49] Enflamasyonun ötesinde, MCP1 ve B-tipi natriüretik peptit (BNP) gibi biyobelirteçler, spesifik genetik varyantlarla ilişkilendirilmiş olup, kardiyovasküler sağlığın risk değerlendirmesi ve izlenmesi için daha fazla yol sunmaktadır.[13] Kardiyovasküler hastalıklarda, sol ventrikül diyastolik ve sistolik çapları ile brakiyal arter endotel fonksiyonu gibi ekokardiyografik boyutlarla olan genetik ilişkiler, hastalık ilerlemesini izlemek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için objektif ölçümler sağlayabilir.[5] Bu bulgular, genetik profillerin tedavi seçimini yönlendirerek hastaların en etkili olması muhtemel tedavileri almasını ve sınırlı fayda veya olumsuz etki potansiyeli olanlardan kaçınmasını sağlayan kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımını desteklemektedir.[3]
Genetik İlişkilendirmeler ve Komorbiditeler
Hastalık progresyonunu anlamak, aynı zamanda örtüşen fenotipleri ve komorbiditeleri tanımayı gerektirir. Framingham Kalp Çalışması gibi araştırmalar, morbiditeden arınmış sağkalımın genetik korelatlarını araştırmış, özellikle kardiyovasküler hastalıktan (CVD), demans ve kanserden özgürlüğü temel sonlanım noktaları olarak ele alarak, bu yaşa bağlı durumların karşılıklı ilişkisini vurgulamıştır.[11] Tip 2 diyabette nefropati gibi durumların progresyonu, bir kronik hastalığın nasıl ciddi komplikasyonlara yol açabileceğini örneklendirir; araştırmalar, kan basıncı kontrolü ve proteinüri gibi faktörlere, böbrek hastalığı progresyonunu yönetmede kritik unsurlar olarak odaklanmaktadır.[10] Genetik pleiotropi, yani tek bir genetik varyantın birden fazla özelliği veya hastalığı etkilediği durum, karmaşık hastalık ilişkilendirmelerini ve potansiyel paylaşılan temel mekanizmaları anlamada önemli bir husustur.[13] Ayrıca, kardiyovasküler hastalık sonuçlarına yönelik araştırmalar, sıklıkla diyabet, sistolik kan basıncı ve kapak hastalığı gibi komorbiditeleri kovaryat olarak dikkate alır ve genetik risk ile hastalık progresyonunu değerlendirirken tam hasta profilini göz önünde bulundurmanın klinik gerekliliğini ortaya koyar. İnflamatuar Bağırsak Hastalığı'ndaki NELL1 gibi yeni hastalık genlerinin tanımlanması, Crohn hastalığındaki NOD2 gibi yerleşik ilişkilendirmelerin yanı sıra, hastalık patogenezinin ve diğer inflamatuar durumlarla potansiyel bağlantılarının daha eksiksiz bir resmini oluşturmaya katkıda bulunur.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2284665 | HTRA1 | disease progression measurement laterality measurement stroke age-related macular degeneration Blindness |
| rs10733086 | CFH | disease progression measurement |
| rs182987047 | RIMS2 | disease progression measurement |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs150468541 | IQCJ, IQCJ-SCHIP1 | disease progression measurement |
| rs1404610 | LINC01101 - Y_RNA | disease progression measurement |
| rs2327990 | MACROD2 - PPIAP17 | disease progression measurement |
| rs2366964 | FHIT | disease progression measurement |
| rs11918092 | RNA5SP141 - EPHB1 | disease progression measurement |
| rs9534678 | RN7SL700P - SUCLA2 | disease progression measurement |
References
[1] Franke, A, et al. "Systematic association mapping identifies NELL1 as a novel IBD disease gene." PLoS One, vol. 2, no. 8, 2007, p. e791.
[2] Libioulle, Celine, et al. "Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4." PLoS Genet, vol. 3, no. 4, 2007, p. e58.
[3] Maraganore, D. M., et al. "High-resolution whole-genome association study of Parkinson disease." American Journal of Human Genetics, vol. 77, no. 5, 2005, pp. 685-93.
[4] Raelson, J. V., et al. "Genome-wide association study for Crohn's disease in the Quebec Founder Population identifies multiple validated disease loci." Proc Natl Acad Sci U S A, 2007.
[5] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Meigs, J. B., et al. "Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[7] Ben-Shlomo, Yoav, and Diana Kuh. "A life course approach to chronic disease epidemiology: conceptual models, empirical challenges and interdisciplinary perspectives." International Journal of Epidemiology, vol. 31, 2002, pp. 285-293.
[8] Kuller, Lewis H., et al. "Subclinical Disease as an Independent Risk Factor for Cardiovascular Disease." Circulation, vol. 92, 1995, pp. 720-726.
[9] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[10] Hwang, S. J., et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[11] Lunetta, K. L., et al. "Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S13.
[12] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[13] Benjamin, E. J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[14] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[15] Chambers, JC et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat Genet, vol. 40, no. 5, 2008, p. 711.
[16] Reiman, E. M., et al. "GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE epsilon4 carriers." Neuron, vol. 49, no. 2, 2006, pp. 325-28.
[17] Farrer, M et al. "alpha-Synuclein gene haplotypes are associated with Parkinson’s disease." Hum Mol Genet, vol. 10, no. 17, 2001, pp. 1847-1851.
[18] Strachan, DP et al. "Lifecourse influences on health among British adults: Effects of region of residence in childhood and adulthood." Int. J. Epidemiol., 2007.
[19] Gatz, M et al. "Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease." Arch Gen Psychiatry, vol. 63, no. 2, 2006, pp. 168-174.
[20] Herbert, A et al. "A Common Genetic Variant Is Associated with Adult and Childhood Obesity." Science, vol. 312, no. 5771, 2006, pp. 279-283.
[21] Farrer, LA et al. "Effects of age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A metaanalysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium." JAMA, vol. 278, no. 16, 1997, pp. 1349–1356.
[22] Li, Y-J et al. "Age at onset in two common neurodegenerative diseases is genetically controlled." Am J Hum Genet, vol. 70, no. 4, 2002, pp. 985-993.
[23] Kitada, T et al. "Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism." Nature, vol. 392, no. 6676, 1998, pp. 605-608.
[24] Kathiresan, S, et al. "Contribution of clinical correlates and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level." Circulation, vol. 113, no. 11, 2006, pp. 1415-1423.
[25] Kang, D. E., et al. "Presenilins mediate phosphatidylinositol 3-kinase/AKT and ERK activation via select signaling receptors. Selectivity of PS2 in platelet-derived growth factor signaling." J Biol Chem, 2005.
[26] Leroy, E, et al. "The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease." Nature, vol. 395, no. 6699, 1998, pp. 451-452.
[27] Qin, B. Y., et al. "Smad3 allostery links TGF-beta receptor kinase activation to transcriptional control." Genes Dev, 2002.
[28] Robert, R, et al. "Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells." J Physiol (Lond), vol. 568, no. 2, 2005, pp. 483-495.
[29] Walter, RE, et al. "Systemic inflammation and COPD: The Framingham Heart Study." Chest, 2006.
[30] Tiret, L, et al. "Genetic analysis of the interleukin-18 system highlights the role of the interleukin-18 gene in cardiovascular disease." Circulation, vol. 112, no. 5, 2005, pp. 643-650.
[31] Jack, CR Jr, et al. "Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment." Neurology, vol. 52, no. 7, 1999, pp. 1397-1403.
[32] Johnson, SC, et al. "Activation of brain regions vulnerable to Alzheimer’s disease: The effect of mild cognitive impairment." Neurobiol Aging, vol. 27, no. 11, 2006, pp. 1604-1612.
[33] Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. "Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study." Arterioscler Thromb, vol. 13, no. 9, 1993, pp. 1291-1298.
[34] Koncz, G., et al. "BCR mediated signal transduction in immature and mature B cells." Immunol Lett, 2002.
[35] Kiss-Toth, E., et al. "Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades." J Biol Chem, 2004.
[36] Miyazono, K. "TGF-beta signaling by Smad proteins." Cytokine Growth Factor Rev, 2000.
[37] Li, R., et al. "CCAAT/Enhancer binding protein δ (C/EBP-δ) expression and elevation in Alzheimer’s disease." Neurobiol Aging, 2004b.
[38] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun, 2007.
[39] Rose, G., et al. "Variability of the SIRT3 gene, human silent information regulator Sir2 homologue, and survivorship in the elderly." ExpGerontol, 2003.
[40] van Heemst, D., et al. "Reduced insulin/IGF-1 signalling and human longevity." Aging Cell, 2005.
[41] Enomoto, A., et al. "Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels." Nature, 2002.
[42] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet, 2002.
[43] Mukherjee, B., et al. "Glutathione S-transferase omega 1 and omega 2 pharmacogenomics." Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 2006.
[44] Ginsberg, J., et al. "Phosphorylation of Heat Shock Protein-90 by TSH in FRTL-5 Thyroid Cells." Thyroid, 2006.
[45] Dauer, W., and Przedborski, S. "Parkinson’s disease: mechanisms and models." Neuron, 2003.
[46] Yu, P., et al. "PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain." Genomics, 2002.
[47] Kalinina, N., et al. "Smad expression in human atherosclerotic lesions: evidence for impaired TGF-beta/Smad signaling in smooth muscle cells of fibrofatty lesions." Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004.
[48] Kim, D, et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol, vol. 38, no. 1, 2005, pp. 175-184.
[49] Reiner, A. P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1199-205.