Dimetilglisin

Giriş

Arka Plan

Dimetilglisin (DMG), bitkilerde ve hayvanlarda bulunan, doğal olarak oluşan glisin amino asidinin bir türevidir. N,N-dimetilglisin olarak da bilinen bu madde, kolin metabolizmasının karmaşık biyokimyasal yolunda ara metabolit olarak görev yapar. Bu yolda, DMG kolinin parçalanmasıyla oluşur ve daha sonra sarkozine metabolize edilir.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, DMG bir metil donörü olarak işlev görür ve vücuttaki çeşitli metabolik süreçlerde rol oynar. Tek karbonlu metabolizma döngüsünde yer alır ve burada S-adenosilmetiyonin (SAMe) sentezi için gerekli olan metil gruplarını sağlar. SAMe, DNA, RNA, proteinler ve nörotransmitterlerin metilasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli biyokimyasal reaksiyon için çok önemli olan evrensel bir metil donörüdür. DMG’nin metabolizması, folat ve B12 vitamini döngüleri ile yakından bağlantılıdır ve hücresel metilasyon kapasitesinin korunmasındaki önemini vurgular. Bazı araştırmalar ayrıca hücresel solunum ve oksijen kullanımındaki rolünü de düşündürmektedir.

Klinik Önemi

DMG’nin metilasyon ve tek karbon metabolizmasındaki rolü nedeniyle, bir besin takviyesi olarak araştırılmıştır. Bağışıklık sistemi desteği, gelişmiş atletik performans ve otizm gibi durumlar için bir yardımcı dahil olmak üzere bir dizi potansiyel sağlık yararı için pazarlanmıştır. Ancak, bu iddiaların çoğunu destekleyen bilimsel kanıtlar genellikle sınırlı veya karışıktır. Vücut sıvılarındaki endojen metabolitlerin kapsamlı bir şekilde ölçülmesini amaçlayan ve hızla gelişen metabolomik alanı, DMG gibi temel metabolitlerin homeostazını etkileyen genetik varyantları giderek daha fazla tanımlamaktadır.^[1] Bu tür çalışmalar, genetik varyasyonların bir bireyin metabolik profilini nasıl etkileyebileceğine dair fonksiyonel bir anlayışa katkıda bulunarak, beslenme müdahalelerine yanıtlarını veya karmaşık hastalıklara yatkınlıklarını potansiyel olarak etkileyebilir.^[1]

Sosyal Önemi

Dimetilglisin, öncelikle yaygın olarak bulunan bir diyet takviyesi olarak sosyal önem taşımaktadır. Algılanan sağlık yararları, özellikle genel sağlığı desteklemek, atletik performansı artırmak veya belirli sağlık sorunlarını ele almak isteyen bireyler arasında önemli bir tüketici ilgisi yaratmıştır. Bu yaygın kullanım, etkinliği, güvenliği ve titiz bilimsel doğrulamanın gerekliliği konusunda bilimsel ve tıbbi topluluklar içinde devam eden tartışmaları körüklemiştir. Kişiselleştirilmiş tıp ilerledikçe, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve metabolomik gibi çalışmalar yoluyla genetik yatkınlıkların bir bireyin DMG seviyelerini ve metabolizmasını nasıl etkilediğini anlamak, diyet ve takviye önerilerine rehberlik etmek için giderek daha alakalı hale gelebilir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), yetersiz istatistiksel güç ve yanlış negatif bulgulara karşı artan bir duyarlılığa yol açabilen orta düzeyde örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır.^[2] Bazı çalışmalar daha büyük etki büyüklüklerine sahip ilişkiler için replikasyon elde etse de, karmaşık klinik fenotiplerle genetik ilişkilerin etki büyüklükleri genellikle küçüktür ve yeni genetik varyantları tanımlamak için yeterli istatistiksel güç için çok büyük popülasyonlar gerektirir.^[1] Bu zorluk, bildirilen ilişkilerin yalnızca yaklaşık üçte birinin çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde replike edilmesiyle daha da artmaktadır; replike olmama durumu, yanlış pozitif ilk bulgulardan veya genotip-fenotip ilişkilerini değiştiren çalışma kohortlarındaki farklılıklardan kaynaklanabilir.^[2] Ayrıca, SNP düzeyinde replikasyon olmaması, aynı gen içinde ilişkiler olsa bile ortaya çıkabilir, bunun nedeni muhtemelen farklı SNP’lerin çalışmalar arasında bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olmasıdır.^[3]Mevcut GWAS’lerin genellikle bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanması nedeniyle, analiz edilen genetik verilerin kapsamından kaynaklanan başka kısıtlamalar da ortaya çıkar ve bu da eksik genomik kapsama nedeniyle nedensel varyantların kaçırılmasına yol açabilir.^[4] Farklı belirteç kümelerine sahip çalışmaları karşılaştırmak için yararlı olsa da, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyona güvenmek, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişebilen tahmini hata oranları ortaya çıkarır ve bu da tanımlanan ilişkilerin güvenini etkiler.^[5] Dahası, yalnızca yüksek bir imputasyon kalite puanına sahip SNP’leri (örneğin, RSQR ≥ 0,3) dikkate almak, potansiyel olarak ilgili varyantları istemeden dışlayabilir.^[6]

Genellenebilirlik ve Fenotip Ölçüm Zorlukları

Birçok GWAS bulgusu için önemli bir sınırlama, keşif ve replikasyon kohortlarının genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olduğunu beyan eden bireylerden oluşması nedeniyle genellenebilirlikleridir.^[2] Bu demografik homojenlik, bazı replikasyon aşamalarında çok etnikli örnekler dahil etme girişimlerine rağmen, bulguların daha genç popülasyonlara veya çeşitli etnik veya ırksal kökenlere sahip bireylere uygulanabilirliğini kısıtlar.^[2] Ek olarak, orta yaşlı ila yaşlı katılımcıların işe alınması veya DNA’nın daha sonraki inceleme noktalarında toplanması gibi belirli kohort özellikleri, hayatta kalma yanlılıkları oluşturabilir ve bu da sonuçların daha geniş kapsamlılığını sınırlar.^[2] Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü de, özellikle metabolik profiller gibi karmaşık özelliklerde zorluklar yaratmaktadır. Örneğin, lipid düşürücü tedavi gören bireylerin dışlanması veya bazı kohortlarda bu tür bilgilerin bulunmaması, bu ilaçların ölçülen fenotipleri doğrudan etkilemesi nedeniyle karıştırıcı etki yaratabilir.^[7] Ayrıca, analizler genellikle cinsiyet havuzlu verileri içerir ve bu da tespit edilemeyen cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.^[4] Gelişmiş metabolomik platformlar yüzlerce endojen metabolitin ölçülmesini sağlarken, varyansı azaltmak için metabolit oranlarının kullanılması, istatistiksel gücü artırmasına rağmen, biyolojik yoruma karmaşıklık katar.^[1] Popülasyon tabakalaşması, minimal olsa bile, ilişkilendirme testlerinin geçerliliğini sağlamak için dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini ve düzeltilmesini gerektirir.^[8]

Hesaplanmamış Faktörler ve Mekanistik Boşluklar

Mevcut GWAS’ler öncelikle genetik varyantlara odaklanmakta ve genellikle fenotip-genotip ilişkilerini değiştirebilen genler ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim hakkında sınırlı bilgi sağlamaktadır.^[2] Genetik ilişkilerin klinik sonuçlarla tipik olarak gözlemlenen nispeten küçük etki büyüklükleri, fenotipik varyansın veya “kayıp kalıtılabilirliğin” büyük bir kısmının, tanımlanmış yaygın varyantlar tarafından açıklanamadığını göstermektedir.^[1] Bu boşluk, genetik etkinin önemli bir oranının, daha nadir varyantlardan, gen-gen etkileşimlerinden veya mevcut çalışma tasarımlarıyla tam olarak yakalanamayan karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir, ancak TF ve HFE gibi belirli genler bazı özellikler için varyasyonun önemli bir bölümünü açıklayabilmektedir.^[8] Genotipleri yalnızca klinik sonuçlarla ilişkilendirmenin temel bir sınırlaması, altta yatan hastalığa neden olan mekanizmaları çıkarmanın zorluğudur.^[1] GWAS, yeni genleri etkili bir şekilde tanımlarken veya daha önce bir fenotip üzerindeki daha az bilinen genetik etkileri doğrularken, bu genetik varyantların etkilerini gösterdiği karmaşık biyokimyasal yolları ve fizyolojik süreçleri genellikle kapsamlı bir şekilde aydınlatmaz.^[1] Bu boşluğu kapatmak, istatistiksel ilişkileri biyolojik nedenselliğin ve potansiyel terapötik hedeflerin daha derin bir anlayışına dönüştürmek için daha fazla fonksiyonel çalışma gerektirmektedir ve gen keşfinin karmaşık özellikleri anlamada sadece bir adım olduğunu vurgulamaktadır.^[7]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolizmasını, dimetilglisin içeren yolları da kapsayacak şekilde etkilemede önemli bir rol oynar. Çeşitli genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), metabolik sağlıkla ilgili enzimlerin veya taşıyıcıların aktivitesini etkileyebileceği belirlenmiştir. Bu genetik farklılıklar, biyokimyasal süreçlerde hafif veya önemli değişikliklere yol açabilir ve potansiyel olarak dimetilglisin ve ilgili metabolitlerin seviyelerini etkileyebilir.^{[9], [10]} DMGDH ve BHMT2 genleri, tek karbon metabolizması ve dimetilglisinin işlenmesi için merkezi öneme sahiptir. DMGDH(Dimetilglisin Dehidrojenaz), dimetilglisini sarkozine dönüştürmekten sorumlu bir enzimdir ve bu, parçalanmasında kritik bir adımdır.DMGDH’deki rs2947610 , rs248386 ve rs1805073 gibi varyantlar, enzimin verimliliğini etkileyebilir, dimetilglisinin metabolize edilme hızını etkileyebilir ve potansiyel olarak bu bileşiğin değişen seviyelerine yol açabilir. BHMT2(Betain—Homosistein S-Metiltransferaz 2), metiyonin döngüsünde yer alır ve metil gruplarının üretimi ve kullanımı yoluyla dimetilglisin metabolizması ile yakından bağlantılıdır. HemDMGDH hem de BHMT2 ile ilişkili rs10679800 varyantı, bu etkileşimli yollar üzerinde koordineli bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, her iki genle de bağlantılı olan rs62377952 ve rs670220 , metil donörleri ve alıcılarının hassas dengesini etkileyebilir, böylece genel metabolik akışı ve dimetilglisin konsantrasyonlarını etkileyebilir.^{[11], [12]} ETFA geni (Elektron Transfer Flavoprotein Alt Birimi Alfa), yağ asitlerinin beta-oksidasyonu ve çeşitli amino asitlerin katabolizması için gerekli olan mitokondriyal elektron transfer flavoprotein kompleksinin hayati bir bileşenidir. Bozulmuş ETFAfonksiyonu, ilgili bileşikler için kofaktörlerin veya metabolik talebin mevcudiyetini değiştirerek dolaylı olarak dimetilglisin yollarını etkileyebilecek genel enerji metabolizmasını bozabilir.ETFA’daki rs12592501 ve rs77633900 gibi varyantlar, bu önemli proteinin stabilitesini veya aktivitesini etkileyebilir. Ek olarak, rs78185702 hem ETFA hem de ISL2 ile ilişkiliyken, rs79495512 TMEM266 ve ETFA ile bağlantılıdır ve ETFA’nın ötesine uzanan, metabolik sağlığı ve potansiyel olarak dimetilglisin seviyelerini daha da düzenleyen potansiyel karmaşık düzenleyici etkileşimleri vurgulamaktadır.^{[13], [14]}Diğer genetik varyasyonlar, dimetilglisin ile etkileşime girebilecek daha geniş bir metabolik ortama katkıda bulunur. Bir prolin taşıyıcısı olanSLC6A20 (Solute Carrier Family 6 Member 20)‘deki rs17279437 varyantı, tek karbon metabolizması da dahil olmak üzere metabolik yolları etkileyebilecek amino asit mevcudiyetini etkileyebilir.SFXN2(Sideroflexin 2), muhtemelen serin taşınmasında yer alan bir mitokondriyal taşıyıcıdır; varyantırs2902548 , dimetilglisin ile bağlantılı olan folat ve metiyonin döngülerini etkileyerek mitokondriyal serin seviyelerini değiştirebilir.rs73060324 varyantına sahip SACM1L (SAC1 Like Lipid Phosphatase), lipid metabolizması ve membran fonksiyonunda yer alır ve hücresel sinyalleşme ve genel metabolik sağlık üzerinde basamaklı etkilere sahip olabilir. Ayrıca, aldehit detoksifikasyonu ve retinoik asit sentezi için önemli olan ALDH1A2(Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2) ve bir gliserol ve üre taşıyıcısı olanAQP9 (Aquaporin 9) içeren rs34829124 gibi varyantlar, hücresel ortamı ve besin işlemeyi geniş ölçüde etkileyebilir, dolaylı olarak dimetilglisin metabolizmasının karmaşık dengesini etkileyebilir.^{[10], [13]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2947610 rs248386 rs1805073	DMGDH	dimethylglycine measurement
rs10679800	DMGDH, BHMT2	dimethylglycine measurement
rs62377952 rs670220	BHMT2, DMGDH	serum metabolite level dimethylglycine measurement
rs17279437	SLC6A20	metabolite measurement brain connectivity attribute macula attribute macular telangiectasia type 2 brain attribute
rs2902548	SFXN2	carotid plaque build erythrocyte volume dimethylglycine measurement mean corpuscular hemoglobin concentration
rs12592501 rs77633900	ETFA	dimethylglycine measurement
rs73060324	SACM1L	pneumonia, COVID-19 dimethylglycine measurement cerebrospinal fluid composition attribute, trans-4-hydroxyproline measurement
rs78185702	ETFA - ISL2	dimethylglycine measurement ethylmalonate measurement isovalerylcarnitine measurement butyrylcarnitine measurement glutarylcarnitine (C5-DC) measurement
rs79495512	TMEM266, ETFA	glutarylcarnitine (C5-DC) measurement protein measurement dimethylglycine measurement
rs34829124	ALDH1A2, AQP9	dimethylglycine measurement

References

[1] Gieger C et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, Nov. 2008, e1000282.

[2] Benjamin EJ et al. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, Sep. 2007, p. 59.

[3] Sabatti C et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1396-8.

[4] Yang Q et al. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, Sep. 2007, p. 60.

[5] Willer CJ et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 161-9.

[6] Yuan X. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, Oct. 2008, pp. 520-8.

[7] Kathiresan S et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1387-95.

[8] Benyamin B et al. “Variants in TF and HFEExplain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, Jan. 2009, pp. 60-5.

[9] Doring A, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.

[10] Saxena R, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331–1336.

[11] Kooner JS, et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149–151.

[12] Vitart V, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.

[13] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 11, 2009, e1000282.

[14] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.