Dihidropteridin Redüktaz

Giriş

Dihidropteridin redüktaz (DHPR), insan metabolizmasında tetrahidrobiyopterinin (BH4) rejenerasyonundan başlıca sorumlu olan önemli bir enzimdir. BH4, nörotransmiterlerin sentezi ve amino asitlerin metabolizması dahil olmak üzere birçok anahtar enzimatik reaksiyon için temel bir kofaktördür. Enzim,QDPR geni tarafından kodlanır.

Biyolojik Temel

DHPR’in birincil biyolojik rolü, dihidrobiopterinin (BH2) BH4’e geri indirgenmesini katalize etmektir. Bu yenilenme adımı hayati öneme sahiptir çünkü BH4, fenilalanin hidroksilaz (PAH), tirozin hidroksilaz ve triptofan hidroksilaz gibi aromatik amino asit hidroksilazları tarafından gerçekleştirilen hidroksilasyon reaksiyonları sırasında tüketilir. Bu enzimler, fenilalanini tirozine dönüştürmek ve sırasıyla dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterleri sentezlemek için kritiktir. BH4 aynı zamanda, önemli bir sinyal molekülü olan nitrik oksidi üreten nitrik oksit sentazları için de bir kofaktördür. Fonksiyonel DHPR olmadan, BH4 seviyeleri düşer ve bu kritik metabolik yollar bozulur.

Klinik Önemi

Dihidropteridin redüktaz aktivitesindeki eksiklik, DHPR eksikliği olarak bilinen nadir görülen kalıtsal bir metabolik bozukluğa yol açar. Bu durum, klasik fenilketonüriyi (PKU) taklit edebilen hiperfenilalaninemiye (kanda yüksek fenilalanin seviyeleri) neden olur. Ancak, klasik PKU’nın aksine, DHPR eksikliği ayrıca BH4’de ciddi bir eksikliğe neden olarak beyinde bozulmuş nörotransmiter sentezine yol açar. Etkilenen bireyler, diyet fenilalanini kontrol altına alınsa bile, gelişimsel gecikme, nöbetler, hareket bozuklukları ve zihinsel engellilik dahil olmak üzere ilerleyici nörolojik semptomlar gösterirler. Erken teşhis, hem fenilalanin birikimini hem de nörotransmiter eksikliklerini ele alan tedaviyi başlatmak için kritik öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Dihidropteridin redüktaz ve ilişkili eksikliklerinin incelenmesi, özellikle yenidoğan tarama programları bağlamında önemli bir sosyal öneme sahiptir. DHPR eksikliğinin erken teşhisi, fenilalanin düzeylerini kontrol altına almak için diyet yönetimi ve nörolojik hasarı hafifletmek amacıyla BH4 veya nörotransmitter öncülleri ile takviyeyi içerebilecek zamanında müdahaleye olanak tanır.QDPRgenindeki potansiyel tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere DHPR eksikliğinin genetik temelini anlamak, bu nadir fakat ciddi duruma sahip bireyler için daha kesin tanı araçları ve kişiye özel tedavi stratejileri sağlayarak kişiselleştirilmiş tıp alanına katkıda bulunur. DHPR üzerine yapılan araştırmalar, aynı zamanda daha geniş metabolik yollar ve genetik, biyokimya ve nörolojik sağlık arasındaki karmaşık bağlantılar hakkındaki anlayışımızı geliştirir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, orta düzeyde kohort büyüklükleriyle kısıtlıdır; bu durum, orta düzeyde etkiye sahip ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir. Bu kısıtlama, gerçek genetik etkilerin göz ardı edildiği yanlış negatif bulgular riskini artırır ve böylece bir özelliğin genetik mimarisine dair eksik bir anlayış sunar.^[1] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sırasında yürütülen çok sayıda istatistiksel test, bu çalışmaları doğası gereği yanlış pozitif bulgulara yatkın hale getirir ve ilk keşiflerin titiz replikasyonuna ve ihtiyatlı yorumlanmasına yönelik kritik ihtiyacı vurgular.^[1] Bağımsız kohortlar arasında genetik ilişkilendirmelerin tekrarlanabilirliği önemli bir sorun olmaya devam etmektedir; bazı meta-analizler, bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmının tutarlı bir şekilde tekrarlanabildiğini göstermektedir.^[1] Bu tür tutarsızlıklar, ilk yanlış pozitiflerden, çalışma kohortları arasındaki popülasyon özelliklerindeki doğal farklılıklardan veya replikasyon örneklemelerindeki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.^[1] Ek olarak, gözlemlenen etki büyüklükleri keşif ve replikasyon kohortları arasında değişiklik gösterebilir, bazen replikasyon çalışmalarında daha büyük görünebilir; bu durum, etki büyüklüğü enflasyonunu veya popülasyonlar arası altyatan heterojeniteyi düşündürebilir.^[2] Eklemeli bir genetik etki varsaymak veya belirli kovaryatları dahil etmek gibi istatistiksel modellerin seçimi de ilişkilendirmelerin anlamlılığını ve büyüklüğünü etkileyebilir.^[2]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Birçok genetik çalışmada dikkat çekici bir sınırlama, Avrupa kökenli kohortlara baskın bir şekilde odaklanılmasıdır; bu durum, bulguların diğer etnik ve ırksal gruplara genellenebilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.^[1] Bu demografik dengesizlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin evrensel olarak uygulanamayabileceği, dolayısıyla farklı popülasyonlarda özellik değişkenliğine katkıda bulunan önemli popülasyona özgü varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini potansiyel olarak gizleyebileceği anlamına gelmektedir.^[1] Sonuç olarak, bu bulgular, küresel popülasyonlardaki genetik etkilerin tüm spektrumunu kapsayacak daha kapsayıcı araştırma çabalarına duyulan acil ihtiyacı vurgulamaktadır.

Fenotip değerlendirmesinin kesinliği ve tutarlılığı, genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliği için kritik öneme sahiptir, ancak sıklıkla önemli zorluklar teşkil etmektedir. Uzun süreler boyunca, bazen on yıllara yayılarak tekrar tekrar ölçülen özellikler, gelişen ölçüm ekipmanları ve zaman içinde metodolojilerdeki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.^[3] Dahası, DNA örnek toplama zamanlaması, özellikle bir kohortun takip sürecinin geç aşamalarında gerçekleştirilirse, sağkalım yanlılığı (survival bias) ortaya çıkarma potansiyeline sahiptir ve bu da analiz edilen popülasyonun genetik profillerini çarpıtabilir.^[1] Bu faktörler, doğru fenotip karakterizasyonunda doğasında var olan karmaşıklıkları ve bunların genetik keşiflerin geçerliliği üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.

Çevresel Karıştırıcılar ve Bilgi Boşlukları

Genetik ilişkilendirmeler, çalışma tasarımlarında genellikle tam olarak yakalanamayan veya yeterince kontrol edilemeyen çevresel ve yaşam tarzı faktörleri tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir. Kovaryat ayarlamasındaki tutarsızlıklar, örneğin farklı kohortlarda lipit düşürücü tedavilerin veya yaşın karesi terimlerinin değişken şekilde dahil edilmesi gibi, sonuçlarda heterojeniteye yol açabilir ve sonraki meta-analizleri karmaşıklaştırabilir.^[4] Ayrıca, genetik etkilerin geniş bir yaş aralığında sabit kaldığına dair örtük varsayım, önemli yaşa bağlı gen-çevre etkileşimlerini maskeleyebilir ve bu nüansları ortaya çıkarmak için daha sofistike modelleme yaklaşımlarını gerektirebilir.^[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) çeşitli özelliklerle bağlantılı genetik lokusları tanımlamada oldukça etkili olmakla birlikte, bu varyantların etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmaları tam olarak açıklamakta temel bir zorluk devam etmektedir.^[1] Tanımlanan birçok ilişkilendirme, gen ekspresyonu, protein fonksiyonu veya daha geniş metabolik yollar üzerindeki etkilerini anlamak için daha fazla fonksiyonel doğrulama gerektirmektedir.^[1] Dahası, halihazırda tanımlanan genetik varyantlar, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır ve nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara veya mevcut araştırma metodolojileri tarafından henüz tam olarak yakalanamayan veya anlaşılamayan karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine atfedilebilecek önemli “kayıp kalıtılabilirlik”e işaret etmektedir.

Varyantlar

Dihidropteridin redüktaz (QDPR) yolu ve diğer genetik lokuslarla ilişkili varyantlar, vücuttaki biyokimyasal süreçlerin karmaşık bir etkileşimine katkıda bulunur. QDPRgeni, dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterlerin sentezinde ve fenilalanin metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere, çeşitli metabolik enzimler için kritik bir kofaktör olan tetrahidrobiyopterin (BH4) geri dönüşümü için gerekli bir enzim olan dihidropteridin redüktazı kodlar.^[5] QDPR içindeki rs200967774 , rs35650344 ve rs73234930 gibi genetik varyasyonlar, bu geri dönüşüm sürecinin verimliliğini etkileyebilir. Bozulmuş QDPR aktivitesi, yetersiz nörotransmiter üretimi nedeniyle nörolojik semptomlarla karakterize atipik fenilketonüri formuna yol açan bir BH4 eksikliğine neden olabilir.^[6] Bu nedenle, bu varyantlar BH4 metabolizmasını ve ilgili nörolojik fonksiyonları etkileyen durumları anlamak için önem taşımaktadır. RPS7P6 ve QDPR arasında yer alan interjenik varyant rs139922615 , QDPR ekspresyonunu veya düzenlenmesini potansiyel olarak etkileyebilir, bu da bu kritik yoldaki genetik mimarinin önemini daha da vurgulamaktadır.

Genetik çalışmalarda, CLRN2 genindeki rs28719835 ve rs546983141 gibi başka varyantlar da tanımlanmıştır. CLRN2 (Clarin 2), duyu organlarının, özellikle işitme ve görmenin gelişiminde ve işlevinde rol oynadığı bilinmekte olup, mutasyonları Usher sendromu ile ilişkilendirilmiştir.^[7] CLRN2 doğrudan BH4 metabolizmasında yer almasa da, CLRN2-NACAP5 interjenik bölgesindeki rs143117701 ve rs33931937 dahil olmak üzere çevresindeki varyantlar, daha geniş hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir veya düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde, FAM184B (Family With Sequence Similarity 184 Member B) genindeki rs16895705 varyantı genetik yapının bir parçasıdır, ancak dihidropteridin redüktaz veya ilgili metabolik yollarla doğrudan işlevsel bağlantısı henüz tam olarak aydınlatılmamıştır.^[4] Diğer genetik varyasyonlar arasında SNORA75B-RPS7P6 interjenik bölgesindeki rs11730911 , ARHGEF3 içindeki rs1354034 ve LCORL-LINC02438 bölgesindeki rs139823463 ve rs938841 bulunmaktadır. ARHGEF3(Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 3), hücre şeklini, hareketliliğini ve proliferasyonunu düzenleyen Rho GTPaz sinyalizasyonunda yer alır; bu süreçler metabolik dengesizliklerden geniş ölçüde etkilenebilir.^[8] LCORL geni boy ve iskelet gelişimi gibi özelliklerle ilişkilendirilmişken, LINC02438 potansiyel düzenleyici rollere sahip uzun kodlamayan bir RNA’dır. Ek olarak, NLRP12 genindeki rs62143197 varyantı, inflamatuar yanıtlarda yer alan bir bağışıklık sistemi kompleksi olan inflamozomun bir bileşenini kodlayan bir genin içinde bulunur.^[9] Bu genler çeşitli işlevlere sahip olsa da, içlerinde veya yakınlarındaki genetik varyasyonlar, insan sağlığı ve hastalığı üzerindeki genetik etkinin geniş kapsamını vurgulamaktadır; potansiyel olarak dihidropteridin redüktazı içerenler gibi temel metabolik yollarla etkileşime girebilir veya bunlar tarafından modüle edilebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs28719835 rs546983141	CLRN2	dihydropteridine reductase measurement
rs200967774 rs35650344 rs73234930	QDPR	dihydropteridine reductase measurement
rs143117701 rs33931937	CLRN2 - NACAP5	dihydropteridine reductase measurement
rs16895705	FAM184B	dihydropteridine reductase measurement
rs11730911	SNORA75B - RPS7P6	dihydropteridine reductase measurement
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count
rs139823463	LCORL - LINC02438	dihydropteridine reductase measurement
rs938841	LCORL - LINC02438	dihydropteridine reductase measurement
rs62143197	NLRP12	DnaJ homolog subfamily B member 2 measurement DnaJ homolog subfamily C member 17 measurement docking protein 2 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 measurement
rs139922615	RPS7P6 - QDPR	dihydropteridine reductase measurement

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S1. PubMed, PMID: 17903293.

[2] Pare, G., et al. “Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118. PubMed, PMID: 18604267.

[3] Vasan, R. S., et al. “Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2. PubMed, PMID: 17903301.

[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417–1424.

[5] Hwang, S. J., et al. “A Genome-Wide Association for Kidney Function and Endocrine-Related Traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S3. PubMed, PMID: 17903292.

[6] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193–1201.

[7] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S8.

[8] Melzer, D., et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072. PubMed, PMID: 18464913.

[9] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S9.