Dihidrofolat Redüktaz

Giriş

Dihidrofolat redüktaz (DHFR), tüm yaşam formları için temel olan folat metabolik yolunda yer alan çok önemli bir enzimdir. Dihidrofolatın tetrahidrofolata indirgenmesini katalize eder; bu, pürinlerin, pirimidinlerin ve belirli amino asitlerin sentezi için gerekli olan hayati bir koenzimdir. Bu moleküller, DNA, RNA ve proteinler için temel yapı taşlarıdır; bu da DHFR aktivitesini hücre büyümesi, bölünmesi ve onarımı için vazgeçilmez kılar.

Biyolojik Temel

DHFR’nin birincil biyolojik işlevi, DNA sentezinde anahtar bir adım olan deoksiüridilatın deoksitimidilata dönüşümü sırasında üretilen dihidrofolattan tetrahidrofolatın yeniden üretilmesidir. Tetrahidrofolatın sabit bir tedarikini sağlayarak, DHFRDNA replikasyonu ve onarımı için gerekli nükleotidlerin sürekli üretimini sağlar. Bu rol, kemik iliği, gastrointestinal sistem ve kanserli tümörlerde bulunanlar gibi hızla bölünen hücrelerdeki önemini vurgular.

Klinik Önemi

Nükleotid sentezi ve hücre çoğalmasındaki kritik rolü nedeniyle,DHFR uzun süredir çeşitli terapötik ajanlar için önemli bir hedef olmuştur. DHFR’ı inhibe eden, antifolatlar olarak bilinen ilaçlar tıp alanında yaygın olarak kullanılmaktadır. Güçlü bir DHFRinhibitörü olan Metotreksat, hızla bölünen kanser hücrelerinde DNA sentezini bloke ederek, lösemi, lenfoma ve meme kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanserler için kemoterapinin temel taşlarından biridir. Aynı zamanda romatoid artrit ve sedef hastalığı gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde immünosüpresif etkileri nedeniyle kullanılmaktadır. Ayrıca, trimetoprim gibi antibakteriyel ajanlar ve pirimetamin gibi antimalaryal ilaçlar, insan ve mikrobiyal enzimler arasındaki farklılıkları kullanarak seçici toksisite elde etmek amacıyla sırasıyla bakteriyel ve parazitikDHFR enzimlerini hedefler. DHFRgenindeki genetik varyantlar (SNP’ler), enzim aktivitesini, stabilitesini veya ekspresyonunu etkileyerek, bireyin ilaç etkinliği ve yan etki insidansı dahil olmak üzere antifolat tedavilerine yanıtını potansiyel olarak etkileyebilir.

Sosyal Önem

DHFR’nin işlevinin ve inhibisyonunun anlaşılması, halk sağlığını derinden etkilemiştir. Antifolat ilaçların geliştirilmesi, kanser ve zayıflatıcı otoimmün rahatsızlıklarla mücadele eden milyonlarca kişi için hayat kurtarıcı tedaviler sağlamıştır.DHFR üzerine yapılan araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemeleri teşvik etmeye devam etmekte; tedavi sonuçlarını optimize etmek ve yan etkileri minimize etmek amacıyla ilaç dozlarını ve seçimlerini bireyin genetik yapısına göre uyarlamayı hedeflemektedir. Dahası, çeşitli patojenlerden elde edilen DHFR üzerine yapılan çalışmalar, antibiyotik direnci ve bulaşıcı hastalıklar gibi küresel sağlık sorunlarını ele alan yeni antimikrobiyal ve antiparazitik ajanların geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar

Genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Orta büyüklükteki kohortlar istatistiksel gücü sınırlayarak, mütevazı etkiye sahip ilişkilendirmeler için yanlış negatif bulgu riskini artırabilir. Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yapılan kapsamlı istatistiksel test sayısı, özellikle titiz replikasyon çabalarıyla doğrulanmadığı takdirde, yanlış pozitif bulgu potansiyelini artırır. VWFgenindeki intronik bir tek nükleotid polimorfizmi olanrs216311 varyantı, genin ekspresyonunu veya mRNA’sının stabilitesini etkileyebilir, potansiyel olarak VWF düzeylerini veya işlevini değiştirebilir ve bu da bir bireyin kanama bozukluklarına veya trombotik risklere yatkınlığını etkiler.^[1] VWF’nin birincil rolü kan pıhtılaşmasında olsa da, vasküler sağlık üzerindeki daha geniş etkisi, kan bileşenlerini etkileyen durumların, folat metabolizması ve sağlıklı kan hücrelerinin üretimi için hayati önem taşıyan DHFR ile dolaylı olarak ilişkili olabileceği anlamına gelir.

ABO geni, kırmızı kan hücreleri ve diğer hücre tipleri üzerinde eksprese edilen ABO kan grubu antijenlerini belirler ve basit kan gruplamasının ötesinde çok sayıda fizyolojik özelliği etkiler. rs9411377 ve rs676457 gibi varyantlar ABO lokusunda yer alır ve bir bireyin spesifik kan grubuyla güçlü bir şekilde ilişkilidir, bu da plazma VWF seviyelerini etkiler; O kan grubuna sahip bireyler, O olmayan bireylere kıyasla tipik olarak daha düşük VWF konsantrasyonları sergiler.^[1] VWF seviyeleri üzerindeki bu etki, ABOvaryantlarının, venöz tromboembolizm ve arteriyel hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli durumlar için bir bireyin riskini modüle edebileceği anlamına gelir.ABO’yu DHFR’ye bağlayan doğrudan bir metabolik yol olmamasına rağmen, kan grubunun genel kardiyovasküler sağlık ve hastalık yatkınlığı üzerindeki etkisi, sıklıkla geniş popülasyon kohortlarında incelenerek,DHFR’nin kolaylaştırdığı genetik faktörler ve metabolik süreçlerin karmaşık etkileşimi yoluyla dolaylı bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[1] rs1065853 varyantı, lipid metabolizması için kritik bir küme olan APOE ve APOC1 genleri arasındaki interjenik bölgede yer almaktadır. APOE, lipidlerin, özellikle trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin taşınmasında ve reseptör aracılı alımında merkezi bir rol oynarken, APOC1 ise APOEişlevini ve lipid değişim süreçlerini modüle eder. Bu varyant, koroner kalp hastalığı için önemli risk faktörleri olan toplam kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere değişen lipid seviyeleri ile ilişkisi nedeniyle tanınmaktadır.^[1] Bu nedenle, rs1065853 tarafından lipid profillerinin modülasyonu, bir bireyin kardiyovasküler hastalıklara yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.DHFRile olan ilgisi, kardiyovasküler sağlıkta birleşen rollerinden kaynaklanmaktadır;DHFR, kardiyovasküler hastalık için bilinen bağımsız bir risk faktörü olan homosistein seviyelerini düzenlemeye yardımcı olan folat metabolizması için esastır.rs1065853 gibi lipid metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlar, folat durumu ve DHFRaktivitesinin etkileşimleriyle birleşerek, Avrupa popülasyonlarında yapılan geniş genetik çalışmalarda araştırıldığı üzere, bir bireyin genel kardiyovasküler risk profilini topluca şekillendirebilir.^[1]Sağlanan araştırma bağlamı, ‘dihidrofolat redüktaz’ın yönetimi, tedavisi veya önlenmesi ile ilgili bilgi içermemektedir. Bu nedenle, verilen talimatlara dayanarak bu bölüm için herhangi bir içerik oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs216311	VWF	blood protein amount platelet volume dihydrofolate reductase measurement platelet count level of dihydrofolate reductase in blood serum
rs9411377 rs676457	ABO	folic acid amount platelet count factor VIII measurement C-C motif chemokine 14 measurement level of UL16-binding protein 2 in blood
rs1065853	APOE - APOC1	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement

References

[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 47-55.