Diffüz Plak
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Yaygın plak, arter duvarları içinde lipidlerin, enflamatuar hücrelerin ve fibröz dokunun birikimiyle karakterize bir durum olan aterosklerozun yaygın bir formunu ifade eder. Lokalize, ayrık lezyonların aksine, yaygın plak daha yaygındır ve vücut genelindeki ana arterleri etkileyebilir. Genellikle subklinik ateroskleroz (SCA) olarak adlandırılan bu süreç, klinik olarak belirgin kardiyovasküler hastalıklar olarak ortaya çıkmadan önce onlarca yıl içinde gelişebilir.[1] Genç ve orta yaşlı bireylerde yaygın bir bulgu olup, yaygın doğasını vurgulamaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Diffüz plağın biyolojik temeli, aterosklerotik süreci yönlendiren genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Temel bir bileşen dislipidemidir; burada düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritler gibi belirli lipoproteinlerin yüksek seviyeleri, plak oluşumuna ve koroner arter hastalığı riskinin artmasına önemli ölçüde katkıda bulunur.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve bu metabolik dengesizliklere genetik katkının altını çizmiştir.[2]Örneğin, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili belirli alleller, koroner arter hastalığı tanısı konmuş bireylerde daha sık gözlenmektedir.[2] Ek olarak, genellikle yüksek C-reaktif protein (CRP) seviyeleriyle gösterilen kronik düşük dereceli inflamasyon, aterogenezin başlangıcı ve ilerlemesinde kritik bir rol oynar.[3] Gelişmiş yüksek çözünürlüklü görüntüleme teknikleri, çeşitli arteriyel yataklardaki bu erken aterosklerotik değişiklikleri tespit etmek ve nicelleştirmek için kullanılır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Diffüz plak ve subklinik aterosklerozun varlığı, küresel olarak önde gelen mortalite nedenleri olan miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere, gelecekteki kardiyovasküler olayların güçlü bir öngörücüsü olması nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir.[1] SCA için yapılan GWAS dahil olmak üzere araştırmalar, belirli veya birden fazla arteriyel bölgede aterosklerozun temelini oluşturan yeni genetik varyantları tanımlamada etkilidir.[1]Örneğin, lipid düzeylerinin genetik mimarisini anlamak, bir bireyin dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler durumlar için poligenik riskini değerlendirmeyi sağlar.[4]Diffüz plağın erken tespiti ve genetik belirteçler ile görüntüleme bulgularına dayalı riskin sınıflandırılması, önleyici stratejilere rehberlik edebilir ve zamanında tıbbi müdahaleleri kolaylaştırarak hastalık seyirlerini potansiyel olarak değiştirebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Toplumsal açıdan, diffüz plak ve bunun klinik kardiyovasküler hastalığa ilerlemesi önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır. Kardiyovasküler hastalıklar, başlıca ölüm ve sakatlık nedenidir ve önemli sağlık hizmeti harcamalarına ve yaşam kalitesinin düşmesine yol açmaktadır.[1]Diffüz plak da dahil olmak üzere, aterosklerozun genetik temelleri üzerine devam eden araştırmalar, hastalık mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı derinleştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu bilgi, yenilikçi tanı araçları, daha etkili terapötik hedefler ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine zemin hazırlayabilir. Daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesiyle, halk sağlığı girişimleri daha sağlıklı yaşam tarzlarını teşvik etmek ve erken tıbbi müdahaleleri özendirmek amacıyla optimize edilebilir, böylece kardiyovasküler hastalığın genel insidansı ve toplumsal etkisi azaltılabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Çalışmalar genellikle orta büyüklükte kohort boyutlarına dayanmaktadır; bu durum, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel gücü sınırlayabilir ve böylece gerçek ilişkilerin gözden kaçabileceği yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.[5]Örneğin, toplam fenotipik varyasyonun %4’ünden azını açıklayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile ilişkileri saptama gücü sınırlı olabilir, bu da daha küçük katkıları olan varyantların tespit edilemeyebileceğini düşündürmektedir.[6] Dahası, kapsamlı çoklu testlemeyi içermesi nedeniyle, gerçek genetik ilişkileri yanlış pozitiflerden ayırt etmek genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) temel bir zorluktur.[5] Dış replikasyonun olmaması, bulguları yüksek güvenle sentezlemeyi zorlaştırmaktadır, çünkü daha önce bildirilen birçok fenotip-genotip ilişkisi, genellikle ilk yanlış pozitifler, kohort farklılıkları veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz güç nedeniyle replike edilememektedir.[5] 100K SNP dizileri gibi kısmi kapsama sahip genotipleme platformlarının kullanılması, tüm genetik varyasyonların yakalanamadığı anlamına gelir; bu durum, bazı genlerin yeterince temsil edilemeyebileceği için difüz plak için kaçırılan ilişkilere yol açabilir.[1] Yazılmamış SNP’leri tahmin etmek için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, bunlar hataya açıktır; bazı çalışmalarda bildirilen allel imputasyon hata oranları %1,46 ile %2,14 arasında değişmektedir, bu da gözlemlenen ilişkilerin doğruluğunu etkileyebilir.[2] Ek olarak, popülasyon stratifikasyonu, yeterince ele alınmazsa, sahte ilişkilere yol açabilir; ancak, bazı çalışmalar bu riski en aza indirmek için genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanmıştır.[7] Cinsiyet havuzlu analizlere güvenilmesi aynı zamanda fenotipler üzerindeki potansiyel cinsiyete özgü genetik etkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.[8]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Sınırlamaları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Sınırlamaları”Önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının demografik yapısıdır; bu kohortlar genellikle büyük ölçüde Avrupa kökenli beyaz bireylerden ve başlıca orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan bireylerden oluşmaktadır.[5]Bu demografik darlık, diffüz plak ile ilgili bulguların genç popülasyonlara veya diğer etnik ya da ırksal kökenlere sahip bireylere genellenebilirliğini kısıtlamaktadır; zira diffüz plağı da içeren subklinik aterosklerozun görülme sıklığı ve dağılımı farklı popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir.[5] Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler evrensel olarak uygulanamayabilir ve daha geniş bir geçerliliği doğrulamak için daha çeşitli kohortlarda tekrarlanmasını gerektirmektedir.
Ekokardiyografik özellikler veya subklinik ateroskleroz ölçümleri gibi karmaşık fenotiplerin değerlendirilmesi, sınırlamalar getirebilir. Bazen yirmi yıla yayılan uzun süreler boyunca ölçümlerin ortalamasının alınması, yaşa bağlı gen etkilerini maskeleyebilir ve zamanla gelişen tanı ekipmanları ve metodolojileri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[6]Dahası, subklinik ateroskleroz için mevcut görüntüleme yöntemleri, hastalığın dinamik veya metabolik olarak aktif yönlerinden ziyade, öncelikle kalsifik plak veya intimal-medial kalınlık gibi sabit anatomik bileşenlere odaklanmaktadır.[1] Bu dar odaklanma, diffüz plağın karmaşık biyolojik temellerini ve ilerleyişini tam olarak yakalayamayabilir, potansiyel olarak fenotipin kritik yönlerini gözden kaçırabilir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Açıklıkları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Açıklıkları”Çalışmalar genellikle, genetik varyantların diffüz plakla ilişkili fenotipler üzerindeki etkisini önemli ölçüde modüle edebilecek gen-çevre etkileşimlerine yönelik araştırmalar yapmamaktadır.[6] Diyetle alınan tuz alımı gibi çevresel faktörlerin, belirli genlerin özelliklerle olan ilişkilerini değiştirdiği gösterilmiştir; bu da yalnızca genetik bir analizin önemli bağlamsal etkileri göz ardı edebileceğini göstermektedir.[6] Bu tür analizlerin olmaması, potansiyel karıştırıcı faktörlerin tam olarak araştırılmadığı anlamına gelmekte ve diffüz plağın tam etiyolojisi ile risk faktörlerinin anlaşılmasında bir boşluk bırakmaktadır.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) umut vadeden SNP ilişkilerini tanımlasa ve hipotezler üretse de, diffüz plağın biyolojik olarak tam bir anlayışını doğası gereği sağlamazlar.[5] Bu bulguların nihai doğrulanması, gerçek pozitif doğalarını ve biyolojik önemlerini doğrulamak için daha fazla fonksiyonel model ve bağımsız kohortlarda replikasyon gerektirmektedir.[5]Diffüz plak gibi özelliklerin karmaşıklığı, kalıtımın önemli bir kısmının bireysel yaygın varyantlar tarafından açıklanamayabileceğini düşündürmekte, bu da özelliğin altında yatan karmaşık genetik ve çevresel mimariyi çözmek için daha kapsamlı yaklaşımlara duyulan ihtiyacı işaret etmektedir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, lipid birikimi, inflamasyon ve hücresel disfonksiyonu içeren karmaşık bir süreç olan diffüz plak oluşumuyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, bir bireyin çeşitli sağlık sonuçlarına yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında,APOEgenindeki varyantlar, lipid metabolizması ve nörodejeneratif süreçler üzerindeki önemli etkileri nedeniyle özellikle iyi incelenmiştir. Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs429358 , (verilen listede olmasa da APOE allelleri için anahtar olan) rs7412 ile birlikte, APOE’nin yaygın epsilon (e2, e3, e4) allellerini tanımlar; bu alleller, proteinin izoformunu ve lipidleri taşıma verimliliğini belirler. APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gen kümesindeki varyasyonlar, diffüz plakların birincil bileşeni olan LDL kolesterol seviyelerinin değişmesiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve LDL kolesterol konsantrasyonlarında bir artışla bağlantılı bulunmuştur.[2] Ayrıca, 19. kromozomdaki APOE gen bölgesinin, inflamatuar bir belirteç olan C-reaktif protein (CRP) düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir, bu da plak gelişimine katkıda bulunabilecek sistemik inflamasyonda daha geniş bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[9] Lipid metabolizmasının ötesinde, başka genler de diffüz plağın altında yatan karmaşık yollara katkıda bulunur. PPARGC1A geni (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha), mitokondriyal biyogenezi, oksidatif fosforilasyonu ve adaptif termogenezi düzenleyen, hücrelerdeki enerji metabolizmasında merkezi bir rol oynayan bir ana transkripsiyonel koaktivatörü kodlar.[9] PPARGC1A’daki rs7437482 gibi bir varyant, genin ekspresyonunu veya işlevini potansiyel olarak değiştirebilir, böylece hücresel enerji üretimini ve stres tepkilerini etkileyebilir; bu da hücresel sağlığı korumak ve diffüz plakların karakteristik özelliği olan yanlış katlanmış proteinlerin ve lipidlerin birikmesini önlemek için kritik öneme sahiptir.[10] Metabolik verimlilikteki bu tür bozulmalar, hücresel hasarı ağırlaştırabilir ve diffüz plakların oluşumuna ve kalıcılığına katkıda bulunabilir.
Uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve bunlarla ilişkili genler de karmaşık biyolojik süreçlerde önemli oyuncular olarak ortaya çıkmaktadır. rs62194957 varyantı, BMP2 ve LINC01428 yakınında yer almaktadır. BMP2(Bone Morphogenetic Protein 2), kemik ve kıkırdak gelişiminde rol oynayan bir büyüme faktörüdür; ancak aynı zamanda hücresel farklılaşma ve vasküler kalsifikasyonda da rol oynar, ki bunlar çeşitli dokularda plak oluşumunu dolaylı olarak etkileyebilecek süreçlerdir.[5] Bir lncRNA olarak LINC01428, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynaması muhtemeldir ve bu bölgedeki bir varyant, BMP2 dahil olmak üzere yakındaki genlerin aktivitesini veya plak patolojisiyle ilgili inflamasyon ve doku yeniden şekillenmesiyle ilişkili diğer yolları modüle edebilir.[10] Benzer şekilde, LINC03004’teki rs585925 , bu lncRNA’nın hücresel süreçlerde düzenleyici bir rolü olduğunu düşündürmektedir; buradaki değişimi, hücresel stres, lipid işleme veya immün yanıtlarla ilgili gen ağlarını etkileyebilir, ki bunların hepsi diffüz plak gelişimine ilişkin faktörlerdir.
Düzenleyici alanı daha da genişleterek, rs10850658 (LINC02457 ve LINC00173 yakınında), rs73651385 (LINC01239 ve SUMO2P2 yakınında), rs601419 (CYCSP27 ve LIPT2 yakınında), rs10147155 (NPAS3 ve EGLN3 yakınında) ve rs2804986 (TTC39B ve RPL7P33 yakınında) gibi varyantlar, lncRNA’ların ve komşu genlerinin potansiyel etkisini vurgulamaktadır. LINC02457, LINC00173, LINC01239, CYCSP27 ve NPAS3 dahil olmak üzere bu lncRNA’lar, çeşitli epigenetik ve transkripsiyonel düzenleyici mekanizmalarda rol almaktadır; hücre kaderini, metabolik yolları ve stres yanıtlarını etkilemektedir.[11] Örneğin, SUMO2P2, protein stabilitesi ve işlevi için hayati önem taşıyan bir translasyon sonrası modifikasyon olan SUMOilasyon ile ilgili bir psödojendir; oysa LIPT2, mitokondriyal enzimler için gerekli olan lipoik asit metabolizmasında rol oynar.[10] EGLN3, hipoksi yanıtında rol oynar ve TTC39B, lipid metabolizmasıyla ilişkilidir. Bu varyantların neden olduğu değişiklikler, hücresel dayanıklılığı, metabolik verimliliği ve protein homeostazını etkileyebilir, böylece diffüz plak oluşumuna elverişli hücresel ortama katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs62194957 | BMP2 - LINC01428 | diffuse plaque measurement |
| rs7437482 | PPARGC1A | diffuse plaque measurement |
| rs10850658 | LINC02457 - LINC00173 | diffuse plaque measurement |
| rs73651385 | LINC01239 - SUMO2P2 | diffuse plaque measurement |
| rs2804986 | TTC39B - RPL7P33 | diffuse plaque measurement |
| rs585925 | LINC03004 | diffuse plaque measurement |
| rs601419 | CYCSP27 - LIPT2 | diffuse plaque measurement chordin-like protein 2 measurement |
| rs10147155 | NPAS3 - EGLN3 | diffuse plaque measurement |
Subklinik Ateroskleroz ve Kalsifiye Lezyonların Tanımlanması
Section titled “Subklinik Ateroskleroz ve Kalsifiye Lezyonların Tanımlanması”Subklinik ateroskleroz (SCA), belirgin klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce arteriyel hastalığın varlığını temsil eder ve standart kardiyovasküler risk faktörlerinden klinik kardiyovasküler hastalığa (CVD) giden yolda önemli bir ara fenotip olarak hizmet eder.[1] Bu durum, genç ve orta yaşlı bireylerde özellikle yaygın olup, erken teşhis ve risk sınıflandırması için önemini vurgulamaktadır.[1]Karotis ve koroner arterler gibi majör arterlerde SCA’yı tespit etme ve nicelendirme yeteneği, bir bireyin inme ve kalp yetmezliği dahil gelecekteki kardiyovasküler olaylara yatkınlığını değerlendirmek için çok önemlidir.
Subklinik ateroskleroz spektrumu içindeki önemli bir belirti, koroner arterlerde (Koroner Arter Kalsifikasyonu, CAC) ve aortta (Abdominal Aort Kalsifikasyonu, AAC) bulunabilen kalsifiye lezyondur. Bu lezyonlar, multidedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) taramalarında, 3D bağlantı kriterlerine dayanarak, 130 Hounsfield Ünitesini aşan bir BT atenüasyonuna sahip, en az üç bağlı pikselden oluşan bir alan olarak hassas bir şekilde tanımlanır.[1]Bu tür kalsifikasyonların varlığı ve boyutu, aterosklerotik sürecin temel bileşenleri olarak kabul edilir ve belirgin kardiyovasküler hastalığın önemli öncüleri olarak değerlendirilir.
Aterosklerotik Yükün Sınıflandırılması ve Ölçümü
Section titled “Aterosklerotik Yükün Sınıflandırılması ve Ölçümü”Aterosklerotik yükün sınıflandırılması ve ölçümü, çeşitli non-invaziv, yüksek çözünürlüklü görüntüleme modaliteleri ve fizyolojik değerlendirmelere dayanmaktadır. Bunlar arasında periferik arteriyel aterosklerozu tespit etmek için ayak bileği-kol indeksi (ABI), iç ve ortak karotid intima medya kalınlığını (IMT) ölçmek için B-mod ultrason ve koroner arter kalsiyum (CAC) ve abdominal aort kalsiyum (AAC) birikintilerini değerlendirmek için çok dedektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) yer almaktadır.[1] Bu ölçümlerin her biri, subklinik aterosklerozun farklı ve nicel bir göstergesini sunar; önceki araştırmalar bu ölçümlerin farklı arter bölgeleri arasında eksik korelasyonlar sergilediğini belirtmektedir.[1] CAC ve AAC gibi kalsifiye lezyonların nicel olarak belirlenmesi, kalsifiye bir lezyonun alanının ağırlıklı bir BT atenüasyon skoru ile çarpıldığı belirli bir skorlama metodolojisini içerir.[1] Bu ağırlıklandırma, lezyon içinde gözlemlenen maksimum Hounsfield Ünitelerine bağlıdır ve kalsifikasyon şiddetinin standartlaştırılmış bir şekilde değerlendirilmesini sağlar. Bu algoritma, orijinal Agatston Skoru’nun MDCT tarama protokollerine uyarlanmış bir modifikasyonunu temsil eder ve CAC ölçümleri için mükemmel intra- ve inter-okuyucu tekrarlanabilirliği göstermiş, hem klinik tanıda hem de araştırma çalışmalarında güvenilirliğini doğrulamıştır.[1]
Aterosklerozda Terminoloji ve İlgili Kavramlar
Section titled “Aterosklerozda Terminoloji ve İlgili Kavramlar”Arteriyel plak ve öncülleriyle ilişkili nomenklatür, kardiyovasküler sağlığın kapsamlı bir şekilde anlaşılması için gerekli çeşitli anahtar terimleri içerir. “Subklinik ateroskleroz” (SCA), açık klinik semptomlar göstermeksizin mevcut olan çeşitli arteriyel hastalık formlarını ifade eden ve böylece erken bir patolojik evreyi temsil eden geniş bir kavramsal çerçeve görevi görür.[1] Ölçülebilir lezyonlar için daha spesifik tanı terimleri arasında, MDCT görüntüleme yoluyla tespit edilebilen kalsifiye depozitleri kesin olarak belirten “koroner arter kalsiyumu” (CAC) ve “abdominal aort kalsiyumu” (AAC) yer alır.[1]Aterosklerotik süreci karakterize etmek için daha ileri ilgili kavramlar hayati öneme sahiptir. Karotis arterinin B-mod ultrason ile ölçülen “intimal medial kalınlığı” (IMT), ateroskleroz için önemli bir belirteç ve miyokard enfarktüsü ile inme için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[12] Ek olarak, “ayak bileği-brakiyal indeks” (ABI), özellikle periferik arter hastalığının varlığını gösteren başka değerli bir ölçüt sunar.[1]Toplu olarak, bu terimler ve bunlarla ilişkili ölçüm yaklaşımları, aterosklerotik sürecin çeşitli belirtilerini tanımlar; bu süreç, açık kardiyovasküler hastalığın erken bir öncüsü olarak endotelyal disfonksiyonla temelden bağlantılıdır.
Difüz Plak Nedenleri
Section titled “Difüz Plak Nedenleri”Aterosklerozun karakteristik bir özelliği olan difüz plak, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel faktörler ve çeşitli komorbiditelerin varlığının karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu çok yönlü etkileri anlamak, etiyolojisini ve ilerlemesini kavramak için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk”Genetik faktörler, dislipidemi ve yüksek ürik asit seviyeleri gibi diffüz plak oluşumuna katkıda bulunan durumlara bir bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipit konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır; bunlar plak gelişiminde kritik bileşenlerdir.[4] Örneğin, 30 farklı lokustaki yaygın varyantların, birden fazla genin kümülatif etkisinin bir bireyin lipit profilini etkilediği poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu gösterilmiştir.[4] Benzer şekilde, SLC2A9’daki rs16890979 , ABCG2’deki rs2231142 ve SLC17A3’teki rs1165205 gibi spesifik genetik varyantlar, kardiyovasküler riskle bağlantılı bir biyobelirteç olan ürik asit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[13] Bu kalıtsal varyantların varlığı ve bunların kümülatif etkisi, diffüz plağa elverişli durumların gelişimi için bir bireyin genel genetik risk skoruna katkıda bulunmaktadır.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Genetiğin ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri diffüz plak riskini derinden etkiler. Belirli diyet bileşenleri veya maruziyetler detaylandırılmamış olsa da, daha geniş epidemiyolojik çalışmalar çevresel faktörlerin kardiyovasküler sağlıkla ilişkili biyobelirteç özellikleri üzerindeki etkisini kabul etmektedir.[13] Örneğin, araştırmacılar genetik ilişkilendirmeleri analiz ederken sıklıkla “epidemiyolojik değişkenleri” dikkate alır ve dış faktörlerin genetik yatkınlıkların nasıl ortaya çıktığını önemli ölçüde değiştirebileceğini kabul ederler.[14] Bu etkiler, plak oluşumunda merkezi rol oynayan inflamasyon ve lipid metabolizması gibi süreçleri etkileyerek, toplu olarak metabolik tabloya katkıda bulunur.
Genlerin, Çevrenin ve Gelişimsel Faktörlerin Karşılıklı Etkileşimi
Section titled “Genlerin, Çevrenin ve Gelişimsel Faktörlerin Karşılıklı Etkileşimi”Diffüz plağın gelişimi yalnızca bireysel genetik varyantlar veya çevresel maruziyetler tarafından belirlenmez; aksine, zaman içindeki karmaşık etkileşimleriyle şekillenir. Gen-çevre etkileşimleri, genetik yatkınlıkların belirli çevresel tetikleyiciler tarafından nasıl aktive edilebileceğini veya modüle edilebileceğini vurgular. Örneğin, çalışmalar tanımlanmış genetik varyantlar (örn., rs16890979 , rs2231142 , rs1165205 ) ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki etkileşimi, ürik asit seviyelerini etkileme bağlamında araştırmış ve bir bireyin genetik yapısının dış uyaranlara verdiği yanıtı etkileyebileceğini göstermiştir.[13] Ayrıca, erken yaşam etkileri de dahil olmak üzere gelişimsel faktörler, uzun vadeli riske katkıda bulunur. Örneğin, epidemiyolojik kanıtlar C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonlarını “erken diyabetogenez ve aterogenez” ile ilişkilendirmekte, yaşamın erken dönemlerinde başlayan yolların, daha sonraki plak gelişimi için zemin hazırlayabileceğini düşündürmektedir.[3]
Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Katkılar
Section titled “Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Katkılar”Mevcut sağlık durumları ve doğal yaşlanma süreci dahil olmak üzere birçok başka faktör, diffüz plağın riski ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Genellikle lipid düşürücü tedavilerle yönetilen dislipidemi gibi komorbiditeler, plak oluşumuna doğrudan katkıda bulunan faktörlerdir.[2]Kendisi de plağın bir sonucu olan koroner arter hastalığı gibi durumların varlığı, diffüz plağın muhtemelen yaygın olduğu ileri aşamaları gösterir.[2]Ek olarak, yaş önemli bir faktördür; çalışmalar sıklıkla “büyük ölçüde orta yaşlıdan yaşlıya” kohortları içermektedir; bu da on yıllar boyunca genetik, çevresel ve yaşam tarzı etkilerinin birikiminin yaşlı popülasyonlarda daha yüksek plak prevalansına yol açtığının altını çizmektedir.[5]
Lipid Metabolizması ve Aterogenez
Section titled “Lipid Metabolizması ve Aterogenez”Yaygın plak, aterosklerozun bir tezahürü olarak, temelde lipid metabolizmasındaki düzensizlikten, özellikle de arter duvarları içinde düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünün birikiminden kaynaklanır. LDL kolesterolünün yüksek konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla doğrudan ilişkiliyken, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünün daha yüksek seviyeleri azalmış bir riskle bağlantılıdır.[15]Özellikle, LDL kolesterolde %1’lik bir azalma koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabilirken, HDL kolesterolde %1’lik bir artış bu riski yaklaşık %2 oranında azaltabilir.[15] Temel biyomoleküller ve genetik faktörler bu süreçlerde önemli roller oynar. LDL reseptörü (LDLR) ve apolipoprotein B (APOB) (nadir varyantlar) gibi genlerdeki genetik varyantlar ve apolipoprotein E (APOE) (yaygın varyantlar), yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları ve koroner kalp hastalığına artan duyarlılık ile ilişkilendirilmiştir.[15] Ayrıca, kolesterol sentezi için kritik bir gen olan HMGCR’deki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[16] PCSK9gibi diğer genler ve lipoprotein(a) (Lp(a)) seviyelerini etkileyenler de lipid konsantrasyonlarının ve kardiyovasküler hastalık riskinin karmaşık genetik mimarisine katkıda bulunur.[4], [17]
Plak Gelişiminde Enflamatuar ve Hemostatik Yollar
Section titled “Plak Gelişiminde Enflamatuar ve Hemostatik Yollar”Lipid birikiminin ötesinde, enflamatuar ve hemostatik süreçler, diffüz plağın başlangıcı, ilerlemesi ve potansiyel rüptüründe kritik öneme sahiptir. Sistemik enflamasyonun bir belirteci olan C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonları, erken diyabetogenez ve aterogenez ile epidemiyolojik olarak ilişkilidir.[3] Metabolik sendrom yollarıyla ilişkili, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil genetik lokuslar, plazma CRP seviyeleriyle ilişkilidir; bu da plak gelişimini kötüleştirebilecek enflamatuar durumlara genetik bir yatkınlığı işaret etmektedir.[3]Hemostatik faktörler ve kan özellikleri de diffüz plağın patofizyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur. Trombosit agregasyonu, fibrinojen, Faktör VII (FVII), Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI1) ve von Willebrand faktörü (vWF), genetik varyasyon gösteren ve kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkili kritik hemostatik faktörlerdir.[18], [19]Kan viskozitesi ve akış özelliklerindeki değişiklikleri içeren hemoreolojik bozukluklar, kronik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda gözlenir ve serebral iskemide faktörler olarak kabul edilir.[20], [21] Seçici bir alfa trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptör agonisti olan PDGF C (trombosit kaynaklı büyüme faktörü C), trombosit alfa granüllerinde ve vasküler düz kasta yüksek düzeyde ifade edilir; bu da vasküler yeniden şekillenme ve plak ilerlemesindeki rolüne işaret etmektedir.[22]
Ateroskleroza Genetik Katkılar
Section titled “Ateroskleroza Genetik Katkılar”Difüz plak ve aterosklerozun gelişimi, çeşitli ara fenotipleri ve genel hastalık riskini etkileyen önemli bir genetik bileşene sahiptir. Aile çalışmaları, bireysel lipid profillerindeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini göstermektedir.[15]Bu genetik etki, geniş bir özellik yelpazesine yayılmakta olup, belirli genetik varyantlar lipid konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklara ve dolayısıyla koroner arter hastalığı riskine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[15]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), subklinik ateroskleroz (SCA) fenotipleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyantı veya SNP’yi tanımlamada etkili olmuştur. Bu fenotipler arasında karotis intima-medya kalınlığı (IMT) ve kalsifik plak varlığı yer almaktadır; bunlar erken aterosklerotik hastalığın ölçülebilir belirteçleridir.[1] Bu tür genetik araştırmalar ayrıca metabolik sendrom yolları ve hemostatik faktörlerle ilişkili lokusları da belirlemekte, böylece bireyleri ateroskleroza yatkınlaştıran çoklu genetik elementlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[3], [18] Genetik varyasyonların etkisi moleküler düzeyde olabilir; örneğin, HMGCR genindeki SNP’ler, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir.[16]
Doku Düzeyindeki Belirtiler ve Sistemik Etki
Section titled “Doku Düzeyindeki Belirtiler ve Sistemik Etki”Yaygın plak, daha geniş aterosklerotik sürecin bir parçası olarak, arter duvarları içinde doku düzeyinde yapısal değişiklikler şeklinde kendini gösterir ve önemli sistemik sonuçlara yol açar. LDL kolesterolün kümülatif birikimi ile karakterize ateroskleroz, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi başlıca kardiyovasküler olayların birincil temel patolojisidir.[15]Artmış karotis arter intimal-medial kalınlığı (IMT) ve kalsifik plak varlığı dahil olmak üzere subklinik ateroskleroz fenotipleri, hastalık ilerlemesinin kritik göstergeleridir ve yaşlı yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme için bağımsız risk faktörleri olarak işlev görür.[1], [12]Lokalize arteriyel değişikliklerin ötesinde, ateroskleroz daha geniş organ düzeyindeki biyolojiyi etkiler ve ondan etkilenir. Sol ventrikül (SV) boşluk boyutu, duvar kalınlığı (SV yeniden şekillenmesi) ve kütle (LVM), yüksek tansiyon ve inme ile kalp yetmezliği dahil olmak üzere klinik kardiyovasküler hastalığın patogenezinde temeldir.[6]Brakiyal arter akım aracılı dilatasyon (FMD) ile değerlendirilen endotel disfonksiyonu, açık kardiyovasküler hastalığın temel bir bileşeni ve öncüsü olarak kabul edilmektedir.[6]Bu ekokardiyografik, endotelyal ve egzersizle ilişkili özellikler, standart risk faktörlerini açık kardiyovasküler hastalığın gelişimine bağlayan önemli ara fenotipler olarak işlev görür.[6]
Lipid ve Lipoprotein Homeostazı
Section titled “Lipid ve Lipoprotein Homeostazı”Lipid ve lipoprotein metabolizmasının karmaşık dengesi, aterosklerotik plak gelişiminde merkezi bir rol oynar. Kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi tarafından kritik olarak düzenlenir.[16] HMGCR’deki genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek, dolayısıyla enzim aktivitesini modüle ederek, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[16] Bu yolun genel akışı, kolesterol sentezinde rol oynayan genleri düzenleyen sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) gibi transkripsiyon faktörlerinin kontrolü altındadır.[23] Sentezin yanı sıra, lipoproteinlerin işlenmesi ve taşınması da aynı derecede hayati öneme sahiptir. APOA kümesi içindeki genler (APOA1, APOA4, APOA5, APOC3) ve APOE, lipoproteinlerin birleşimi, yeniden şekillenmesi ve katabolizması için temel olup, dolaşımdaki yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve LDL seviyelerini doğrudan etkiler.[24]Ayrıca, lipoprotein lipaz (LPL), şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler içindeki trigliseritlerin hidrolizinde kritik bir rol oynar.[24] Proprotein konvertaz subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9), LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen başka bir anahtar düzenleyicidir ve nedensel allelleri kardiyovasküler hastalık riskiyle güçlü bir şekilde ilişkili olup, bunu önemli bir terapötik hedef olarak belirlemektedir.[4] ANGPTL3 ve ANGPTL4’teki varyasyonlar lipid metabolizmasını da modüle eder; belirli ANGPTL4 varyantlarının trigliseritleri azalttığı ve HDL’yi artırdığı gösterilmiştir.[2] Bu birbiriyle bağlantılı yollar boyunca düzensizlik, plak oluşumunun birincil itici gücü olan dislipidemiye yol açar.
Yağ Asidi Metabolizması ve Sinyalizasyonu
Section titled “Yağ Asidi Metabolizması ve Sinyalizasyonu”Yağ asitlerinin, özellikle çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) sentezi ve modifikasyonu, hücresel zar bileşimini ve sinyalizasyonu etkileyen kritik metabolik süreçlerdir. FADS1 ve FADS2’yi içeren FADS gen kümesi, öncül yağ asitlerinden PUFA’ların biyosentezindeki anahtar adımları katalize eden yağ asidi desatürazlarını kodlar.[25]Bu küme içinde yer alan, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve haplotip dahil genetik varyantlar, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimi ve insan serumundaki genel PUFA düzeyleriyle önemli ölçüde ilişkilidir.[25] Bu desatürazlar, çeşitli yağ asidi türlerinin uygun dengesini sürdürmek için kritiktir. Örneğin, azalmış desatüraz aktivitesine yol açan belirli genetik polimorfizmler, daha uzun zincirli yağ asitlerinin (substratlar) daha yüksek ve daha kısa zincirli yağ asitlerinin (ürünler) daha düşük konsantrasyonları ile sonuçlanabilir; bu da değişmiş enzimatik dönüşümü gösterir.[25] Yağ asitleri ayrıca enerji metabolizmasıyla dinamik olarak bağlantılıdır, çünkü mitokondrilere taşınmak üzere karnitine bağlanırlar ve burada beta-oksidasyona uğrarlar. İmmün hücrelerin bu infiltrasyonu, aterosklerotik lezyonların gelişiminde temel bir adımdır. CCL2içindeki polimorfizmler hem serum MCP-1 düzeyleri hem de artmış miyokard enfarktüsü riski ile ilişkilendirilmiştir; bu da kardiyovasküler hastalık patogenezindeki önemini vurgulamaktadır.[26]Enflamasyonun ötesinde, kan pıhtılaşması ve trombosit fonksiyonunun düzenlenmesi, vasküler bütünlük ve plak rüptürüyle ilişkili trombotik olayların önlenmesi için hayati öneme sahiptir. Hemostatik faktörler ve trombosit agregasyonuna yatkınlık, koroner arter hastalığı ve akut koroner sendromların patogenezine kritik katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir.[8]Birçok trombozla ilişkili gendeki genetik varyasyonların, hemostatik proteinlerin plazma düzeylerini etkilediği ve kardiyovasküler hastalık için genel riski modüle ettiği gösterilmiştir.[19] Ayrıca, plazma zarlarıyla ilişkilendirilen ve fosforilasyona bağımlı bir şekilde zar çıkıntıları indükleyen Pleckstrin gibi proteinler, vasküler ortamda hücresel yeniden yapılanma ve sinyalizasyonda rol oynadığını, potansiyel olarak trombosit aktivasyonu veya endotel hücre yanıtları gibi süreçleri etkilediğini düşündürmektedir.[27]
Gen İfadesi ve Protein Fonksiyonunun Moleküler Düzenlenmesi
Section titled “Gen İfadesi ve Protein Fonksiyonunun Moleküler Düzenlenmesi”Gen ifadesinin ve protein aktivitesinin hassas kontrolü, plak oluşumuna katkıda bulunanlar dahil olmak üzere tüm hücresel süreçler için temeldir. Genellikle spesifik transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gerçekleşen transkripsiyonel düzenleme, metabolik ve sinyal yolları için mevcut hücresel mekanizmayı belirler. Örneğin, transkripsiyon faktörü SREBP-2, kolesterol biyosentezinde rol oynayan genlerin anahtar bir düzenleyicisidir ve HMGCR gibi enzimlerin ekspresyon seviyelerini kontrol eder.[23] Bu hiyerarşik düzenleme, hücrenin iç ve dış sinyallere yanıt olarak metabolik çıktısını adapte edebilmesini sağlar.
Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, translasyon sonrası modifikasyonlar, yeni protein sentezi gerektirmeden protein fonksiyonunu hızla değiştirerek başka bir kritik düzenleme katmanı sağlar. Pleckstrin’in membranlarla ilişkilendirilmesi ve membran çıkıntılarının indüksiyonu için gerekliliği ile gösterildiği gibi, protein fosforilasyonu, protein aktivitesini ve hücresel yanıtları modüle etmek için esastır.[27] Ayrıca, alternatif pre-mRNA birleşimi (splicing), tek bir genden birden fazla protein izoformu üretebilen önemli bir mekanizmadır ve her biri potansiyel olarak farklı işlevlere sahiptir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın genetik varyantların, ekson 13’ün alternatif birleşimini etkilediği ve sonuç olarak LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[16]Bu durum, genetik varyasyonun mRNA işlenmesindeki modifikasyonlar aracılığıyla protein fonksiyonunu ince ama derin bir şekilde nasıl etkileyebileceğini vurgulayarak, hastalık mekanizmalarının karmaşıklığına katkıda bulunur.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi”Plağın gelişimi izole yollara atfedilemez; aksine, kardiyovasküler sistem içindeki metabolik, sinyal ve düzenleyici ağların karmaşık, birbiriyle bağlantılı yapısından ortaya çıkar. Lipid işleme genlerindeki (HMGCR, FADS, APOA ve PCSK9 gibi) genetik varyantlardan etkilenen dislipidemi, vaskülatürün inflamatuar durumunu doğrudan etkiler; bu da hemostatik düzensizliği şiddetlendirebilir.[25]Bu yollar, bir yolun çıktısının diğerlerinin aktivitesini önemli ölçüde modüle edebildiği kapsamlı bir çapraz etkileşime girer ve dinamik, sıklıkla kendi kendini sürdüren bir hastalık sürecine yol açar. Vücut, başlangıçtaki yol düzensizliğine yanıt olarak sıklıkla kompanzatuvar mekanizmalar dener, ancak kronik veya aşırı dengesizlikler, aterosklerotik plağın büyümesi, kalsifikasyonu veya rüptüre karşı duyarlılığı gibi karakteristik ortaya çıkan özelliklere yol açabilir.[25] Bu sistem düzeyindeki etkileşimleri anlamak, etkili tedavi stratejileri belirlemek için hayati öneme sahiptir. PCSK9’un LDL-kolesterol düzenlemesindeki rolü gibi spesifik yol düzensizliklerinin tanımlanması, oldukça etkili hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açmıştır.[4] Genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA) gibi yaklaşımlar, hastalıkla ilişkili genler arasındaki biyolojik olarak zenginleştirilmiş yolların belirlenmesini kolaylaştırarak, plak patogenezinin temelini oluşturan hiyerarşik düzenleme ve ağ etkileşimlerini deşifre etmek için bir çerçeve sunar.[24]Bu entegre bakış açısı, hastalık mekanizmalarının daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını ve çok hedefli müdahaleler için potansiyeli mümkün kılar.
Difüz Plağın Klinik Önemi
Section titled “Difüz Plağın Klinik Önemi”Yaygın aterosklerotik yükü temsil eden difüz plağın klinik önemi çok yönlüdür; risk değerlendirmesi, prognoz ve kardiyovasküler hastalıklar için önleyici stratejilere yön vermedeki faydasını içermektedir. Etkilerini anlamak, erken teşhisten ilişkili komorbiditelerin yönetimine kadar hasta bakımı için çok önemlidir.
Değerlendirme ve Prognostik Değer
Section titled “Değerlendirme ve Prognostik Değer”Çeşitli arter bölgelerindeki subklinik ateroskleroz (SCA) ölçümleri, bir bireyin kardiyovasküler riskini değerlendirmek için kritik göstergeler olarak hizmet eder. Karotis arter intima-media kalınlığı (IMT), koroner arter kalsiyumu (CAC) ve abdominal aort kalsiyumu (AAC), belirgin semptomlar ortaya çıkmadan bile kardiyovasküler hastalık insidansının artmasıyla ilişkili kalıtsal fenotiplerdir.[1] Örneğin, karotis arter İMK, özellikle yaşlı yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir.[12] Tanısal faydanın ötesinde, bu belirteçler önemli prognostik değere sahiptir. Abdominal aort kalsifik birikintileri, vasküler morbidite ve mortalitenin önemli belirleyicileridir;[28]koroner arter kalsiyum skoru ise gelecekteki koroner kalp hastalığı olaylarını öngörmek için yaygın olarak kullanılmaktadır.[29]Ayrıca, ayak bileği-kol indeksi (ABI), gelecekteki kardiyovasküler sonuçları öngörmede duyarlılık ve özgüllük göstermektedir.[30]Karotis arter stenoz şiddetini kategorize etmek (örn., >%80 stenoz, %15-79 stenoz veya <%15 stenoz) gibi klinik değerlendirme, diffüz plağın derecesini doğrudan yansıtır ve karotis arter hastalığı gibi durumlar için risk sınıflandırmasına rehberlik eder.[17]
Genetik Risk ve Kişiselleştirilmiş Önleme
Section titled “Genetik Risk ve Kişiselleştirilmiş Önleme”Genetik risk profilleri, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde gelişmiş risk tabakalandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için umut vadeden bir yol sunmaktadır. Araştırmalar, genetik risk skorlarının dislipidemiyi öngörebildiğini, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel faktörlerin ötesinde hiperkolesterolemi gibi durumlar için ayırt edici doğruluğu artırdığını göstermektedir.[24]Lipid değerleri ve yaş dahil olmak üzere geleneksel klinik risk faktörlerine genetik profillerin eklenmesi, koroner kalp hastalığı (CHD) risk sınıflandırmasını da iyileştirmektedir.[24]Bu geliştirilmiş öngörü yeteneği, genetik bilginin dislipidemilerin ve ilişkili kardiyovasküler risklerin erken teşhisi ve tedavisi için çok önemli olabileceğini, böylece daha hedefe yönelik önleyici stratejilere olanak tanıyabileceğini düşündürmektedir.[24]Örneğin, total kolesterol için bir genetik risk skoru, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuş ve bu durumun öngörüsünü iyileştirerek yüksek riskli grupların belirlenmesindeki faydasını vurgulamıştır.[24]
İlişkili Durumlar ve Sistemik Etkiler
Section titled “İlişkili Durumlar ve Sistemik Etkiler”Yaygın plak ve altta yatan risk faktörleri, hastalık progresyonunda metabolik ve enflamatuar yolların birbirine bağlılığını vurgulayarak, sıklıkla bir dizi komorbidite ve sistemik durumla ilişkilidir. Örneğin, obezite, ateroskleroza doğrudan katkıda bulunan lipid seviyeleriyle ilişkilidir.[24] Dahası, önemli bir enflamatuar biyobelirteç olan C-reaktif protein (CRP), erken diyabetogenez ve aterogenez ile epidemiyolojik olarak ilişkilendirilmiştir.[3] HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genlerdeki genetik varyantların plazma CRP seviyeleriyle ilişkili olduğu bulunmuştur.[9] IL6R polimorfizmleri ise özellikle CRP ekspresyonunu etkilemekte ve gelecekteki vasküler olayları ve diyabeti öngören IL-6 seviyeleriyle korelasyon göstermektedir.[3] APOE lokusu, polimorfizmlerinin miyokard enfarktüsü ve prematüre aterotromboz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen başka önemli bir genetik bölgedir.[3] Bu genetik bulgular, lipid metabolizması, inflamasyon ve diğer metabolik sendrom yolları arasındaki karmaşık etkileşimi, yaygın aterosklerozun ve tip 2 diyabet ile çeşitli diğer özellikler dahil olmak üzere buna bağlı komplikasyonların gelişim ve ilerlemesinde vurgulamaktadır.[4]
References
Section titled “References”[1] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S4. PubMed, PMID: 17903303.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69. PubMed, PMID: 18193043.
[3] Ridker, P. M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 122–32. PubMed, PMID: 18439548.
[4] Kathiresan, S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[5] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[6] Vasan, Ramachandran S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 73.
[7] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[8] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 61.
[9] Reiner, A. P., et al. “Polymorphisms of the HNF1Agene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.
[10] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56–65. PubMed, PMID: 19060906.
[11] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[12] O’Leary, D. H., et al. “Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group.”New England Journal of Medicine, vol. 340, 1999, pp. 14-22.
[13] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.
[14] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[15] Willer, CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2007, pp. 161-69.
[16] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-84.
[17] Ober, C, et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 5, 2009, pp. 889-98.
[18] Yang, Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 7, no. 1, 2006, p. S1.
[19] Kathiresan, S, et al. “Common Genetic Variation in Five Thrombosis Genes and Relations to Plasma Hemostatic Protein Level and Cardiovascular Disease Risk.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 26, no. 6, 2006, pp. 1405-12.
[20] Szapary, L, et al. “Hemorheological disturbances in patients with chronic cerebrovascular diseases.”Clin Hemorheol Microcirc, vol. 31, no. 1, 2004, pp. 1-9.
[21] Fisher, M, and HJ Meiselman. “Hemorheological factors in cerebral ischemia.”Stroke, vol. 22, no. 9, 1991, pp. 1164-69.
[22] Fang, L, et al. “PDGF C Is A Selective {alpha} Platelet-Derived Growth Factor Receptor Agonist That Is Highly Expressed in Platelet {alpha} Granules and Vascular Smooth Muscle.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 24, no. 4, 2004, pp. 787-92.
[23] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-64.
[24] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1297-305.
[25] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[26] McDermott, D. H., et al. “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study.”Circulation, vol. 112, no. 8, 2005, pp. 1113-20.
[27] Ma, A. D., et al. “Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain.” The Journal of Cell Biology, vol. 136, no. 5, 1997, pp. 1071-79.
[28] Wilson, P. W., et al. “Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.”Circulation, vol. 103, 2001, pp. 1529-1534.
[29] Pletcher, M. J., et al. “Using the coronary artery calcium score to predict coronary heart disease events: a systematic review and meta-analysis.”Archives of Internal Medicine, vol. 164, 2004, pp. 1285-1292.
[30] Doobay, A. V., and S. S. Anand. “Sensitivity and specificity of the ankle-brachial index to predict future cardiovascular outcomes: a systematic review.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 25, 2005, pp. 1463-1469.