Epiklorohidrin Ile Çapraz Bağlanmış Dietilentriamin
Giriş
Epiklorohidrin ile çapraz bağlanmış dietilentriamin (DETA), bir poliamin olan dietilentriamin ile bir çapraz bağlama ajanı olan epiklorohidrin arasında kimyasal bir reaksiyon yoluyla oluşan sentetik bir polimerdir. Bu reaksiyon, stabil, üç boyutlu bir ağ yapısı oluşturarak sağlam ve çözünmez bir reçine ile sonuçlanır. Bu polimerler, polikatyonik yapılarıyla karakterize edilirler; bu da onların negatif yüklü moleküllerle etkileşime girmesine olanak tanır.
Biyolojik Temel
Doğal olarak bulunmasalar da, epiklorohidrin ile çapraz bağlı dietilentriamin polimerleri, kimyasal özelliklerinden dolayı çeşitli biyolojik ve biyomedikal uygulamalar için tasarlanabilir. Yüklü molekülleri seçici olarak bağlama yetenekleri, onları biyolojik sistemler içinde iyon değiştirici reçineler veya adsorbanlar olarak kullanıma uygun hale getirir. Bu polimerler, biyolojik bileşenlerle etkileşime girdiklerinde istenmeyen kimyasal reaksiyonları veya bozunmayı en aza indirecek şekilde genellikle inert ve kararlı olacak şekilde tasarlanmıştır.
Klinik Önemi
Klinik bağlamlarda, bu tip polimerler, özellikle belirli fizyolojik dengesizliklerin yönetiminde olmak üzere, tedavi edici müdahalelerde uygulama bulmaktadır. Önemli bir örnek, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda fosfat bağlayıcı olarak kullanımlarıdır (CKD). Bu durumda, böbrekler fosfatı yeterince atamazlar, bu da kan dolaşımında yüksek seviyelere (hiperfosfatemi) yol açar. Epiklorohidrin ile çapraz bağlı dietilentriamin gibi polimerler, gastrointestinal sistemde diyet fosfatını bağlayabilir, emilimini önleyerek ve böylece serum fosfat seviyelerini düşürmeye yardımcı olur. Bu yönetim, kardiyovasküler hastalık, kemik bozuklukları ve yumuşak doku kalsifikasyonu gibi hiperfosfatemi ile ilişkili komplikasyon riskini azaltmak için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Epiklorohidrin ile çapraz bağlı dietilentriaminin geliştirilmesi ve uygulanması, özellikle halk sağlığı açısından önemli bir sosyal öneme sahiptir. Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) hastalarında hiperfosfatemi gibi durumları yönetmek için etkili bir araç sağlayarak, bu polimerler hasta sonuçlarının iyileşmesine, yaşam kalitesinin artmasına ve uzun vadeli komplikasyonlarla ilişkili sağlık hizmetleri yükünün azalmasına katkıda bulunur. Doğrudan tıbbi kullanımın ötesinde, benzer polimerik malzemeler su arıtma, kağıt üretimi ve kaplama ile yapıştırıcılarda bileşen olarak gibi daha geniş endüstriyel uygulamalarda da kullanılmakta, temel süreçlerdeki rolleri aracılığıyla halk sağlığını ve çevre korumasını dolaylı olarak desteklemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme çalışmaları, güçlü olmalarına rağmen, bulgularını etkileyebilecek doğuştan gelen tasarım ve istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için doğal olan çoklu test sorununu yönetmek amacıyla, bazı analizler cinsiyet-havuzlu (sex-pooled) bir şekilde gerçekleştirilir; bu durum, cinsiyete özgü etkileri fenotipler üzerinde gösteren genetik varyantları gözden kaçırma potansiyeli taşır.[1] Bu yaklaşım, istatistiksel test sayısını azaltırken, erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösteren genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Ayrıca, erken dönem GWAS'ların genomik kapsamı, HapMap gibi kaynaklardaki bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'lerin) bir alt kümesiyle sınırlıydı; bu da yetersiz kapsama nedeniyle belirli genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelir.[1] Bu kısıtlama, aday genlerin kapsamlı karakterizasyonunun genellikle başlangıçtaki GWAS verilerinin ötesinde ek hedeflenmiş çalışmalar gerektirdiği anlamına gelir.[1] Çalışmalar arası bulguların replikasyonu, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için hayati öneme sahiptir, ancak yorumlanması karmaşık olabilir. Replikasyon en doğru şekilde, bağımsız kohortlarda aynı SNP'nin aynı etki yönüyle tanımlanmasıyla tanımlanır.[2] Ancak, bir gen bölgesi gerçekten ilişkili olsa bile, SNP düzeyinde replikasyon olmaması meydana gelebilir; çünkü farklı çalışmalar, bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) içinde olan ancak birbirleriyle olmayan farklı SNP'ler tanımlayabilir.[2] Dahası, istatistiksel güçteki farklılıklar veya araştırmalar arasındaki çalışma tasarımındaki farklılıklar da replikasyon çabalarındaki tutarsızlıklara katkıda bulunabilir.[2] Bu faktörler, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamanın incelikli doğasını ve yorumlama sırasında çalışma özelliklerinin dikkatle ele alınması gerektiğini vurgulamaktadır.
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Değişkenliği
Fenotiplerin tanımlanma ve ölçülme şekli, genetik çalışmaların sonuçlarını ve yorumlanmasını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, bazı çalışmalar ekokardiyografik boyutlar gibi kantitatif özelliklerin, bazen yirmi yılı aşkın önemli süreleri kapsayan birden fazla incelemedeki ortalamasını alır.[3] Daha stabil bir ölçüm sağlamak amacıyla yapılsa da, bu strateji zamanla gelişen ölçüm ekipmanları nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[3] Benzer gen ve çevresel faktör setlerinin özellikleri geniş bir yaş aralığında tekdüze şekilde etkilediği varsayımı doğru olmayabilir ve bu durum önemli yaşa özgü genetik etkileri gizleyebilir.[3] Diğer fenotipik hususlar arasında, doğal lipid seviyelerini karıştırmamak için lipid düşürücü tedavi gibi belirli ilaçları kullanan bireylerin dışlanması yer alır.[4] Bu durum genetik etkileri izole etmeye yardımcı olsa da, çalışma popülasyonunun temsil gücünü azaltabilir ve bulguların bu tür tedavileri alan bireylere genellenebilirliğini sınırlayabilir. Ek olarak, monozigotik ikizler gibi yakından ilişkili bireylerden türetilen fenotipler için, etki büyüklüklerini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyans oranını doğru bir şekilde tahmin etmek için özel ayarlamalar gereklidir.[5] Fenotipin belirlenmesi ve ayarlanmasındaki bu metodolojik seçimler, genetik ilişkilendirmelerin geçerliliğini ve uygulanabilirliğini sağlamak için kritik öneme sahiptir.
Popülasyon Yapısı ve Genellenebilirlik
Birçok genetik çalışmada önemli bir kısıtlama, genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan çalışma popülasyonlarının kısıtlı soysal kökenidir.[3] Bu demografik homojenlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplara genellenebilirliğinin büyük ölçüde bilinmez kaldığı anlamına gelir.[3] Genetik varyantlar ve etkileri, farklı allel frekansları, bağlantı dengesizliği modelleri ve çevresel bağlamlar nedeniyle popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bulguların bir soysal köken grubundan diğerine aktarılmasını zorlaştırmaktadır.[6] Görünüşte homojen bir popülasyon içindeki alt gruplar arasında allel frekanslarında sistematik farklılıkların bulunduğu popülasyon stratifikasyonu, yeterince ele alınmazsa yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir.[7] Çalışmalar, popülasyon stratifikasyonunu tespit etmek ve düzeltmek için genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi yöntemleri kullanırken, özellikle Kafkaslar gibi geniş soysal köken grupları içinde kalıntı stratifikasyon potansiyeli sonuçları yine de etkileyebilir.[6] Bu tür düzeltmeler uygulandıktan sonra bile, ince, altta yatan popülasyon yapıları devam edebilir; bu da genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını ve gerçek nedensel varyantların tanımlanmasını etkiler.[6]
Açıklanamayan Genetik Katkılar ve Çevresel Faktörler
Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki ilerlemelere rağmen, bunlar genellikle karmaşık özelliklerin toplam kalıtılabilirliğini tam olarak açıklayamazlar ve kalan bilgi boşluklarına işaret etmektedir. Tipik olarak yaygın SNP'lerin bir alt kümesine dayanan mevcut GWAS tasarımları, bir aday genin tam genetik mimarisini kapsamlı bir şekilde incelemek veya nadir varyantlar veya daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanlar da dahil olmak üzere tüm nedensel varyantları tespit etmek için yeterli olmayabilir.[1] Bu sınırlama, tanımlanmış yaygın varyantların toplu etkisinin bir özelliğe yapılan genetik katkının tamamını açıklamadığı "kayıp kalıtılabilirlik" olgusuna katkıda bulunur.[8] Ayrıca, çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri karmaşık fenotipleri şekillendirmede kritik bir rol oynar ve bunlar genetik çalışmalarda genellikle tam olarak yakalanamaz veya hesaba katılamaz. Örneğin, genetik ve çevresel etkilerin uzun süreler boyunca sabit kaldığı varsayımı, özellikle fenotipler farklı yaşam evreleri boyunca ortalaması alındığında, önemli yaşa bağlı gen etkilerini maskeleyebilir.[3] Genetik ilişkilendirmelerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genetik yatkınlıklar ve bir bireyin yaşamı boyunca farklı çevresel maruziyetler arasındaki dinamik etkileşimin dikkate alınmasını gerektirir; ki bu da mevcut çalışma tasarımları için karmaşık bir zorluk olmaya devam etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bireyin dietilentriamin epiklorohidrin ile çapraz bağlı gibi kimyasal maruziyetler de dahil olmak üzere çevresel ajanlara duyarlılığında ve tepkisinde önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, inflamatuar yanıtlar, immün hücre sinyalizasyonu ve hemostatik fonksiyonlar gibi çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir; bunların hepsi vücudun bu tür bileşiklerle etkileşimiyle ilişkilidir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, riski ve potansiyel sağlık sonuçlarını değerlendirmeye yardımcı olur.
Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs10517543, Epi kaynaklı trombosit agregasyonu ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir. Trombosit agregasyonu, hemostazda aşırı kanamayı önleyen hayati bir süreçtir, ancak düzensizliği trombotik olaylara yol açabilir veya inflamatuar yanıtları tetikleyebilir. Bu varyant, vasküler düz kas hücreleri, renal mezangiyal hücreler ve trombositler dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde eksprese edilir ve vasküler biyoloji üzerinde geniş bir etkiyi ve potansiyel olarak kimyasal tahriş edicilere karşı sistemik yanıtları düşündürmektedir.[1] rs10517543 tarafından etkilenen trombosit fonksiyonundaki değişiklikler, vücudun kimyasal maruziyetlere tepkisini modüle edebilir, potansiyel olarak dietilentriamin epiklorohidrin ile çapraz bağlı tarafından başlatılan koagülasyon veya inflamatuar kaskadları etkileyebilir. Varyant rs10517543 ayrıca ADP kaynaklı trombosit agregasyonu ile nominal ilişki ve kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu ile sınırda anlamlılık göstermektedir, bu da trombosit reaktivitesinde daha geniş bir rolü işaret etmektedir.[1] İmmün ve inflamatuar yanıtlarda bir diğer önemli gen, Monosit Kemotaktik Protein-1 (MCP-1) kodlayan CCL2'dir. MCP-1, monositleri inflamasyon bölgelerine çeken güçlü bir kemokindir ve kronik inflamatuar hastalıklarda ve alerjik reaksiyonlarda merkezi bir rol oynar. Sentezi, alerjik yanıtlarda hayati öneme sahip bir antikor olan IgE'nin yüksek afiniteli reseptörü tarafından uyarılır ve üretimi, insan mast hücrelerinde monomerik IgE tarafından artırılır.[9] Belirli kimyasallara, örneğin dietilentriamin epiklorohidrin ile çapraz bağlı ile kimyasal olarak ilişkili olan diizosiyanatlar gibi maddelere maruz kalmak, MCP-1 sentezini tetikleyebilir ve mesleki astım gibi durumlara yol açabilir.[10] CCL2 geni içindeki varyasyonlar bu nedenle bireyin bu tür kimyasal maruziyetlere karşı inflamatuar ve alerjik yanıtlarını etkileyebilir, ilgili solunum veya sistemik durumlara karşı duyarlılıklarını etkileyebilir.
Hücrelerarası Adhezyon Molekülü-1 (ICAM1), inflamatuar süreçlerde yer alan bir diğer kritik gendir ve lökositlerin inflamasyon bölgelerine adhezyonu ve migrasyonu için gerekli bir hücre yüzeyi glikoproteini kodlar. ICAM-1'in çözünür formları, inflamasyon için biyobelirteçlerdir ve sistemik inflamasyonla şiddetlenebilen çakışan bir özellik olan kardiyovasküler hastalıkların artan riskleriyle ilişkilidir.[11] Yaygın polimorfizmler ve hatta ABO histo-kan grubu antijenleri, serum çözünür ICAM-1 düzeylerinin değişkenliğini etkileyebilir.[12] ICAM1'deki genetik varyasyonlar, inflamatuar yanıtların yoğunluğunu ve süresini değiştirebilir, böylece vücudun dietilentriamin epiklorohidrin ile çapraz bağlı gibi kimyasalların varlığına nasıl tepki verdiğini etkileyebilir ve potansiyel olarak uzun vadeli vasküler sağlık sonuçlarını etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr1:162297929 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
| chr6:136469039 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
| chr4:159894931 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
| chr7:151340876 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
| chr19:54727323 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
| chr15:99729544 | N/A | diethylenetriamine crosslinked with epichlorohydrin measurement |
Aydınlatılmış Onam, Gizlilik ve Veri Yönetimi
Genetik araştırmalardaki hızlı gelişmeler, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, katılımcı özerkliği ve veri korumasıyla ilgili sağlam etik çerçeveler gerektirmektedir. Etik araştırmanın temel taşı aydınlatılmış onamdır; bu, bireylerin genetik örnekler ve veriler sağlamadan önce katılımlarının doğasını, risklerini ve potansiyel sonuçlarını tam olarak anlamalarını sağlar. Araştırma protokolleri, bireysel hakları ve refahı korumak için yerel etik kurullar ve kurumsal inceleme kurullarının denetimiyle tüm katılımcılardan yazılı aydınlatılmış onam almanın önemini sürekli olarak vurgulamaktadır.[4] İlk onamın ötesinde, gelecekteki araştırma kullanımları için geniş kapsamlı onamın nasıl yönetildiği ve katılımcıların verilerini geri çekme hakkı gibi devam eden hususlar bulunmaktadır.
Genetik verilerin muazzam hacmi ve hassas doğası, bu bilgilerin bireyleri ve akrabalarını potansiyel olarak tanımlayabilmesi nedeniyle önemli gizlilik endişelerini artırmaktadır. Çalışmalar, istemeden ailevi bağlantıları ortaya çıkarabilecek örnek tekrarlarını veya akrabalığı tespit etmek için kalite kontrol önlemleri uygulasa da[2], asıl zorluk yetkisiz erişimi veya yeniden tanımlamayı önlemek amacıyla verilerin kimliksizleştirilmesi ve güvenli bir şekilde depolanmasındadır. Veri yönetimi aynı zamanda, bilimsel ilerleme için hayati öneme sahip olan ancak katılımcı gizliliğini koruma zorunluluğuyla dengelenmesi gereken şeffaf veri paylaşım uygulamalarını da kapsar. NIH Public Access arşivleri gibi araştırma verilerine halkın erişimine yönelik mekanizmalar, açık bilime olan bağlılığı vurgulamakla birlikte, hassas genetik bilgilerin nasıl ele alındığı ve yayıldığı konusunda dikkatli bir değerlendirme gerektirmektedir.
Eşitlik, Erişim ve Sosyal Çıkarımlar
Genetik araştırmalardan elde edilen bilgiler, özellikle sağlıkta eşitlik ve bakıma erişim konularında derin sosyal çıkarımlara sahiptir. Genetik belirteçler hastalık riskiyle giderek daha fazla ilişkilendirildikçe, genetik testlere, danışmanlığa ve buna bağlı kişiselleştirilmiş müdahalelere erişim eşit bir şekilde dağıtılmazsa sağlık eşitsizliklerinin artma potansiyeli bulunmaktadır. Sosyoekonomik faktörler, coğrafi konum ve kültürel değerlendirmeler, bir bireyin genetik keşiflerden faydalanma yeteneğini önemli ölçüde etkileyebilir ve sağlık sistemlerindeki mevcut eşitsizlikleri potansiyel olarak kötüleştirebilir. Ayrıca, popülasyon temelli çalışmalar genellikle çeşitli kohortları içerir; bu da önyargıları önlemek ve bulguların tüm gruplar için, özellikle hassas popülasyonlar için uygulanabilir ve faydalı olmasını sağlamak için dikkatli bir özen gerektirir.
Genetik bilgi aynı zamanda sosyal damgalanma riskini de taşır, özellikle belirli genetik yatkınlıklar yanlış anlaşılan veya sosyal açıdan hassas durumlarla ilişkilendirildiğinde. Bu damgalanma bireyleri ve ailelerini etkileyebilir; kişisel ilişkileri, istihdamı ve sosyal kabulü etkileyerek. Bu sosyal çıkarımların ele alınması, genetik bilginin incelikli bir şekilde anlaşılmasını teşvik etmek ve olası zararları azaltmak için halk eğitimi ve danışmanlık dahil olmak üzere proaktif önlemler gerektirir. Genetik araştırmaların faydalarının adil bir şekilde dağıtıldığından ve kaynakların eşit bir şekilde tahsis edildiğinden emin olmak, kamu güvenini sürdürmek ve genel toplumsal refahı teşvik etmek için çok önemlidir.
Etik Yönetişim ve Politika Çerçeveleri
Genetik araştırmaların ve klinik uygulamalarının karmaşık etik ortamında yol almak için etkili politika ve düzenleyici çerçeveler esastır. Genetik bilginin sağlık hizmetlerine sorumlu bir şekilde entegrasyonunu sağlamak için açık genetik test düzenlemeleri ve klinik kılavuzların geliştirilmesi kritik öneme sahiptir. Bu düzenlemeler, genetik testlerin doğruluğu ve geçerliliği, sonuçları yorumlayanların nitelikleri ve yeterli genetik danışmanlığın sağlanması gibi konuları ele almalıdır. İstihdam ve sigorta gibi alanlarda genetik ayrımcılığı önlemek, bireyleri genetik profillerine dayalı olumsuz sonuçlardan korumak için de politikalara ihtiyaç vardır.
Araştırma etiği, potansiyel çıkar çatışmalarının şeffaf bir şekilde bildirilmesi[13] ve bilimsel dürüstlük ilkelerine bağlılık dahil olmak üzere titiz bir denetim gerektirir. Genetik teknolojiler ilerledikçe, politika tartışmaları giderek üreme seçeneklerine değinmekte, genetik bilginin aile planlaması kararlarında kullanılmasının etik çıkarımlarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir. Ayrıca, genetik araştırmanın küresel doğası, farklı yargı alanları ve kültürel bağlamlarda katılımcıların haklarına saygı gösterilmesini sağlayarak, etik standartlar ve veri koruma konusunda uluslararası işbirliğini gerektirmektedir. Genetik bilimin sürekli gelişimi, temel etik ilkeleri korurken yeni zorluklara yanıt verebilecek uyarlanabilir bir yönetişim gerektirmektedir.
References
[1] Yang, Q. "Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[2] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[3] Vasan, R. S. et al. "Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[4] Kathiresan, S. et al. "Six New Loci Associated with Blood Low-Density Lipoprotein Cholesterol, High-Density Lipoprotein Cholesterol or Triglycerides in Humans." Nature Genetics, 2008.
[5] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels." American Journal of Human Genetics, 2009.
[6] Pare, G. et al. "Novel Association of HK1 with Glycated Hemoglobin in a Non-Diabetic Population: A Genome-Wide Evaluation of 14,618 Participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genetics, 2009.
[7] Uda, M. et al. "Genome-Wide Association Study Shows BCL11A Associated with Persistent Fetal Hemoglobin and Amelioration of the Phenotype of Beta-Thalassemia." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008.
[8] Burkhardt, R. et al. "Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2008.
[9] Eglite, Solveiga, et al. "Synthesis and secretion of monocyte chemotactic protein-1 stimulated by the high affinity receptor for IgE." Journal of Immunology, vol. 170, no. 5, 2003, pp. 2680-2687.
[10] Malo, Jean-Luc, et al. "Changes in specific IgE and IgG and monocyte chemoattractant protein-1 in workers with occupational asthma caused by diisocyanates and removed from exposure." Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 118, no. 2, 2006, pp. 530-533.
[11] Ridker, Paul M., et al. "Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men." The Lancet, vol. 351, no. 9101, 1998, pp. 88-92.
[12] Pare, G. et al. "Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women." PLoS Genetics, 2008.
[13] McArdle, P. F., et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3614-23.