Diyet Yağı Tercihi
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Diyet yağ beğenisi, bir bireyin yağ açısından zengin gıdalara yönelik tercihini tanımlar. Bu karmaşık özellik, genetik yatkınlıklar, fizyolojik yanıtlar, psikolojik faktörler ve çevresel etkilerin bir kombinasyonu tarafından şekillendirilir. Gıda tercihlerini, genel beslenme düzenlerini ve günlük enerji alımını önemli ölçüde etkiler. Bu tercihin arkasındaki etkenleri anlamak, beslenmeyle ilgili halk sağlığı sorunlarını ele almak için kritik öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Diyet yağı tercihinin biyolojik temelleri, tat algısı, tokluk sinyalleşmesi ve lipid metabolizmasıyla ilgili karmaşık sistemleri içerir. Genetik varyasyonlar, bir bireyin yağ tadına duyarlılığını, yağlı yiyeceklere karşı ödül tepkilerini ve vücutlarının diyet yağlarını işleme verimliliğini etkileyebilir. Örneğin,FADS1 ve FADS2 gibi yağ asidi desatürasyonunda rol alan genler, uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin metabolizmasında kritik bir rol oynar ve genel lipid profillerini etkiler.[1] FADS1 tarafından kodlanan yağ asidi delta-5 desatüraz enzimindeki varyasyonlar, verimliliğini azaltarak çeşitli gliserofosfolipitlerin ve diğer metabolitlerin konsantrasyonlarını değiştirebilir, bu da potansiyel olarak yağ tüketimiyle ilişkili metabolik sinyalleri etkileyebilir.[1] Benzer şekilde, APOC3 genindeki bir null mutasyonun olumlu bir plazma lipid profiliyle sonuçlandığı gösterilmiştir, bu da yağ metabolizmasıyla doğrudan bir genetik bağlantıyı düşündürmektedir.[2] SCAD ve MCAD dahil olmak üzere diğer genler, yağ asitlerinin beta-oksidasyonunda rol almaktadır ve bu da vücudun yağları nasıl işlediği üzerindeki genetik kontrolü daha da göstermektedir.[1]Bu genetik etkiler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler gibi, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yaygın olarak incelenen temel lipid seviyelerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunur.[3], [3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Diyet yağlarına karşı artan beğeni önemli klinik çıkarımlar taşır. Bu durum sıklıkla enerji yoğun gıdaların daha fazla tüketilmesine yol açar, bu da yüksek vücut kitle indeksi (BMI), fazla kilo ve obeziteye katkıda bulunabilir. Obezite, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve belirli kanser türleri dahil olmak üzere sayısız kronik durum için önemli bir risk faktörüdür. Bu nedenle, yağ beğenisini etkileyen genetik yatkınlıklar, bireyin diyet davranışlarını ve sonraki fizyolojik yanıtlarını şekillendirerek bu metabolik ve kardiyovasküler rahatsızlıklara yatkınlığını dolaylı olarak etkileyebilir. Lipid metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlar, kardiyovasküler sağlık için kritik biyobelirteçler olan plazma lipid seviyeleriyle doğrudan ilişkilidir.[3], [3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Halk sağlığı açısından, diyet yağ beğenisini anlamak, daha sağlıklı beslenme alışkanlıklarını teşvik etmek için etkili stratejiler geliştirmek adına elzemdir. Yağ tercihine dair genetik bilgiler, obezitenin artan yaygınlığı ve ilişkili bulaşıcı olmayan hastalıklarla mücadele etmek üzere tasarlanmış kişiselleştirilmiş beslenme müdahalelerine ve daha geniş halk sağlığı kampanyalarına yol gösterebilir. Gıda endüstrisi için, yağ beğenisini yönlendiren faktörlere ilişkin bilgi, ürün geliştirme ve pazarlama stratejilerini etkileyebilir; bu durum, hem daha besleyici seçenekler yaratma fırsatları sunarken hem de tüketicilerin yüksek yağlı gıdalara olan talebini karşılamada zorluklar ortaya koymaktadır. Nihayetinde, genetik ve çevrenin yağ tercihlerini şekillendirmedeki karmaşık etkileşimini kabul etmek, hem bireysel hem de toplumsal düzeyde daha hedefli ve etkili müdahalelere yol açabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Çeşitli kohortlarda uygulanan metodolojiler, genetik ilişkilendirme çalışmaları için genellikle sağlam olmakla birlikte, diyet yağını sevme gibi karmaşık davranışsal özelliklerle genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli sınırlamalar sunmaktadır. Örneğin, sabit etkili meta-analize yaygın olarak güvenilmesi, çalışmalar arasında etkilerin homojenliğini varsayar; ancak farklı kohortlardaki çalışma tasarımları, popülasyon özellikleri ve ölçüm protokollerindeki içsel değişkenlik göz önüne alındığında bu durum her zaman geçerli olmayabilir.[3] Ayrıca, genellikle HapMap CEU örnekleri gibi referans panellere dayanan imputasyon teknikleri, daha geniş genomik kapsama alanı sağlasa da, potansiyel hassasiyetsizlik ve hata oranları ortaya çıkarır; bu durum genetik varyantların veya onların vekillerinin yanlış karakterize edilmesine yol açabilir ve dolayısıyla tanımlanan ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilir.[4]Çoğu analizdeki additif kalıtım moduna ilişkin baskın varsayım, diyet yağını sevmenin gerçek genetik mimarisini de aşırı basitleştirebilir, potansiyel olarak dominant, resesif veya fenotipe önemli ölçüde katkıda bulunabilecek daha karmaşık genetik etkileşimleri göz ardı edebilir.[3] Meta-analiz yoluyla elde edilen önemli örneklem büyüklüklerine rağmen, istatistiksel güç, tüm ilgili genetik lokusları, özellikle de küçük bireysel etki büyüklüklerine sahip olanları tanımlamak için bir zorluk olmaya devam etmektedir; bu durum, kapsamlı gen keşfini sağlamak için daha da büyük örneklemler çağrılarıyla kanıtlanmaktadır.[5] Lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin veya fenotip dağılımlarında aykırı değerler olarak sınıflandırılanların çıkarılması gibi sıkı dışlama kriterlerinin uygulanması, gürültüyü ve karıştırıcı faktörleri azaltmak için hayati öneme sahip olsa da, çalışılan popülasyonun temsil edilebilirliğini istemeden azaltabilir ve bulguların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilir.[3] Dahası, kohortlar arasındaki veri standardizasyonundaki tutarsızlıklar, örneğin yaşın karesi gibi kovaryatlar için tutarsız ayarlamalar veya belirli çalışmalarda lipid düşürücü tedaviye ilişkin bilginin mevcut olmaması gibi durumlar, genetik etki tahminlerinin doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilecek heterojeniteye neden olur.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Bu çalışmaların bulgularının genellenebilirliği önemli bir sınırlama teşkil etmektedir; bunun temel nedeni, birçok keşif ve replikasyon kohortunda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[3] Singapur Ulusal Sağlık Anketi gibi çok etnikli örneklere bulguları genişletmek için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, katılımcıların büyük çoğunluğu Avrupa kökenliydi, bu da genetik arka planların ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer kökenlere sonuçların doğrudan genellenmesini engellemektedir.[3]Bu dar köken odağı, yağ metabolizmasıyla ilişkili özellikleri etkileyen tanımlanmış genetik varyantların Avrupalı olmayan popülasyonlarda aynı etkilere sahip olmayabileceği veya hatta benzer sıklıklarda bulunmayabileceği anlamına gelmektedir, bu da diyet yağ tercihine ilişkin genetik içgörülerin küresel uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.
Ayrıca, “diyet yağ tercihi” gibi karmaşık davranışsal fenotiplerin hassas tanımı ve ölçümü, farklı araştırma ortamlarında zorlu ve tutarsız olabilir. Lipid seviyeleri gibi ilişkili özellikler, yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi değişkenlere göre titizlikle ayarlanmış ve trigliseritler için log-dönüşümü gibi transformasyonlara tabi tutulmuş olsa da, “tercih etme” gibi incelikli bir davranışsal özelliği yakalama metodolojisi, tutarlılık ve geçerliliği sağlamak için dikkatli bir değerlendirme gerektirecektir.[3]Diyet yanıtını değerlendirmek için tek bir yüksek yağlı beslenme müdahalesi gibi belirli, kontrollü müdahalelerin kullanımı[2]değerli içgörüler sunsa da, bir bireyin diyet tercihlerindeki veya bunların altında yatan genetik belirleyicilerindeki karmaşık, günlük değişimleri tam olarak yakalayamayabilir. Farklı popülasyonlarda diyet yağ tercihi için standartlaştırılmış, sağlam fenotipleme yöntemleri olmadan, karşılaştırmalı genetik çalışmalar aksaklıklar yaşamaya devam etmekte, bu da ilişkili genetik lokusları tanımlamada tutarsızlıklara yol açabilmektedir.
Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalıtım Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalıtım Boşlukları”Diyet tercihleriyle ilgili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklere genetik katkılara dair mevcut anlayış, önemli kayıp kalıtım ve ölçülmemiş veya ele alınmamış çevresel ve gen-çevre etkileşimlerinin yaygın etkisiyle işaretlenmiş olup eksiktir. Örneğin, ilişkili metabolik özelliklerde tanımlanan genetik lokuslar, toplam fenotipik değişkenliğin genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta ve kalıtımın önemli bir kısmını açıklanamaz bırakmaktadır.[4] Bu önemli boşluk, potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere veya karmaşık etkileşim modellerine sahip çok daha fazla genetik varyantın keşfedilmemiş kaldığını veya genetik olmayan faktörlerin fenotipi şekillendirmede daha büyük, nicelendirilememiş bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Genetik bileşenin ötesinde, bir bireyin genetik yatkınlığı ile çevresi arasındaki etkileşim çok önemlidir, ancak bu çalışmalarda genellikle tam olarak aydınlatılamamıştır. Analizler genellikle temel demografik faktörlere göre düzeltilirken, çeşitli diyet modelleri, kültürel gıda tercihleri, sosyoekonomik durum ve diğer yaşam tarzı faktörlerinin—tüm bunlar diyet davranışlarını ve tercihlerini derinden şekillendirmektedir—derin etkisi her zaman kapsamlı bir şekilde ölçülmez veya genetik analizlere entegre edilmez.[3]Genler içindeki önemli allelik heterojenitenin varlığı ve birçok ilişkilendirme için tanımlanamayan nedensel varyantlar, kalan bilgi boşluklarını daha da vurgulamakta, belirli genetik lokusları karmaşık diyet tercihlerine bağlayan hassas biyolojik mekanizmaların hala büyük ölçüde belirlenmeyi beklediğini göstermektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin diyet yağını beğenme düzeyini etkilemede, başlıca lipid metabolizması, yağ asidi işlenmesi ve daha geniş metabolik ve nörolojik yollar üzerindeki etkileri aracılığıyla önemli bir rol oynar. Bu genetik farklılıklar, vücudun diyet yağlarını nasıl algıladığını, işlediğini ve bunlara nasıl tepki verdiğini değiştirerek tercihleri ve tüketim alışkanlıklarını etkileyebilir.
GCKR, LPL, MLXIPL, APOA5 ve APOB gibi genler, vücudun yağları işleme ve taşıma şeklinin merkezindedir. GCKR(glukokinaz regülatörü), karaciğerde glikoz metabolizması için kritik bir enzim olan glukokinazın aktivitesini kontrol eder;rs780094 gibi varyantlar GCKRfonksiyonunu etkileyerek hem glikoz hem de trigliserit seviyelerini etkiler.[6] LPL(lipoprotein lipaz), dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritleri parçalamaktan sorumlu bir enzim olup, yağ asitlerini enerji veya depolama için kullanılabilir hale getirir.[7] LPL’deki varyasyonlar, yağın kandan temizlenmesini değiştirerek diyet yağlarının metabolik kullanılabilirliğini etkileyebilir.MLXIPL (MLX ile etkileşen protein benzeri), ChREBP olarak da bilinir, karaciğerde yağ asitleri ve trigliseritlerin sentezini düzenlemede anahtar rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür.[8] APOA5 (apolipoprotein A5), plazma trigliserit seviyelerinin önemli bir düzenleyicisidir; rs6589566 ve rs17482753 gibi varyantlar lipoprotein metabolizmasını önemli ölçüde etkiler.[6]Apolipoprotein B’yi kodlayanAPOB geni, trigliseritten zengin lipoproteinlerin ve LDL kolesterolün yapısı ve metabolizması için esastır.[7]Bu yollardaki genetik farklılıklar, vücudun diyet yağını ne kadar verimli işlediğini etkileyebilir, potansiyel olarak tokluk sinyallerini ve yağlı yiyeceklere olan genel tercihi etkileyebilir.
FADS1, SCAD ve MCADgibi belirli yağ asitlerinin sentezi ve yıkımında rol oynayan genler, diyet yağlarının metabolik kaderini önemli ölçüde etkileyebilir.FADS1(yağ asidi desatüraz 1), esansiyel yağ asitlerini araşidonik asit gibi önemli sinyal molekülleri de dahil olmak üzere daha uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerine (PUFA’lar) dönüştüren yoldaki anahtar bir enzimdir.[9] FADS1’deki rs174548 ’ün minör alleli, çoklu çift bağ içeren spesifik gliserofosfolipidlerin daha düşük konsantrasyonları ile ilişkilidir; bu durum, değişmiş desatüraz verimliliğini ve bu kritik lipidlerin çeşitli biyolojik fonksiyonlar için kullanılabilirliğini potansiyel olarak etkilemesini gösterir.[9] SCAD (kısa zincirli açil-CoA dehidrojenaz) ve MCAD (orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz), farklı uzunluklardaki yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatan ve onları enerjiye dönüştüren enzimlerdir.[9] SCAD’deki rs2014355 ve MCAD’deki rs11161510 gibi varyantlar, yağ asidi metabolizmasının ara ürünleri olan spesifik açilkarnitinlerin değişmiş oranlarıyla bağlantılıdır.[9]Bu genetik varyasyonlar, vücudun farklı yağ türlerini enerji için ne kadar verimli işlediğini değiştirebilir, potansiyel olarak iştahı ve gıda tercihlerini düzenleyen metabolik sinyalleri, diyet yağını beğenme dahil, etkileyebilir.
Gen kümeleri ve daha geniş metabolik veya nörolojik rolleri olanlar da dahil olmak üzere diğer genetik bölgeler de lipid düzenlemesine katkıda bulunur. ANGPTL3-DOCK7-ATG4C ve BCL7B-TBL2-MLXIPL gibi gen kümeleri, trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir ve lipid metabolizmasındaki karmaşık düzenleyici ağları yansıtır.[7] NCAN geni, yan bölgeleriyle birlikte hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerle ilişkilendirilmiştir.[10] ve hücre adezyonu ve göçünde rol oynayarak daha geniş hücresel etkileri düşündürmektedir. GRIN3A(glutamat iyonotropik reseptör NMDA tipi alt birim 3A) yakınındaki varyantlar da lipid özellikleri ile ilişkiler göstermiştir.[11] GRIN3Aöncelikli olarak nöronal sinyalizasyonda rol oynasa da, lipid metabolizması ile olan bağlantısı, diyet yağını beğenmenin merkezinde yer alan beyin ödül yollarını veya tokluğu modüle etmede dolaylı bir rolü olabileceğini düşündürebilir. Ek olarak, X kromozomundakiAR (androjen reseptörü) genindeki bir varyantın lipid özellikleri üzerinde önemli bir etkisi olduğu belirlenmiştir; bu da yağ metabolizması üzerindeki cinsiyete özgü etkileri vurgulamaktadır.[7] Topluca, bu genetik farklılıklar bir bireyin yağlara metabolik tepkisini şekillendirebilir, potansiyel olarak yağlı yiyeceklerin hedonik algısında ve tüketimindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr4:160267304 | RAPGEF2 | dietary fat liking measurement |
| chr12:13948270 | GRIN2B | dietary fat liking measurement |
| chr11:7476601 | SYT9 | dietary fat liking measurement |
| chr19:22476027 | ZNF729 | dietary fat liking measurement |
| chr8:105135473 | RIMS2 | dietary fat liking measurement |
| chr2:215358759 | VWC2L | dietary fat liking measurement |
| chr13:95498608 | RPL21P112 | dietary fat liking measurement |
| chr10:8085050 | GATA3-AS1 | dietary fat liking measurement |
| chr4:45361270 | PRKRIRP9 | dietary fat liking measurement |
| chr20:50443885 | RP5-1112F19.2 | dietary fat liking measurement |
Lipid ve Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik Temelleri
Section titled “Lipid ve Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik Temelleri”Çok sayıda gendeki varyasyonlar, vücudun besinsel yağı nasıl işlediğini önemli ölçüde etkileyerek, lipid seviyelerini ve metabolik yanıtları etkiler. Bu genetik faktörler, birden fazla lokusta aditif olarak etki ederek dislipidemi gibi poligenik özelliklere katkıda bulunabilen kalıtsal tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) içerir.[3] Örneğin, GCKR ve LPL gibi genlerdeki spesifik SNP’ler trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir; ANGPTL3-DOCK7-ATG4C ve BCL7B-TBL2-MLXIPL genlerindeki varyantlar da bu metabolik belirteçlerle ilişki göstermektedir.[4] Bunların ötesinde, X kromozomundaki AR geninde bir varyant, metabolik özellikler üzerinde önemli bir etki büyüklüğü ile tanımlanmış olup, yağ metabolizmasının altında yatan çeşitli genetik mimariyi vurgulamaktadır.[4] Yağ metabolizması üzerindeki genetik kontrolü daha da açıklayan bir şekilde, SCAD (rs2014355 ) ve MCAD (rs11161510 ) gibi açil-Koenzim A dehidrogenaz genlerindeki polimorfizmler, sırasıyla kısa ve orta zincirli açilkarnitin oranları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Bu enzimler, yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatmak için kritik öneme sahiptir ve genetik farklılıkların yağ yıkımının verimliliğini nasıl belirleyebileceğini göstermektedir.[1] Ek olarak, yağ asidi delta-5 desatürazını kodlayan FADS1geni, gliserofosfolipid konsantrasyonlarındaki varyansın önemli bir kısmını (yüzde 10’a kadar) açıklayanrs174548 gibi varyantlar içerir ve uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin metabolizmasını etkiler.[1] İnsan APOC3 genindeki bir null mutasyon, APOA1/C3/A4/A5 kümesinin yakınında yer alan rs10892151 SNP’si ile örneklenen, önemli ölçüde daha düşük açlık ve postprandiyal trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir ve bu da uygun bir plazma lipid profili sağlar.[2]
Yağ İşlenmesinin Çevresel ve Yaşam Tarzı Belirleyicileri
Section titled “Yağ İşlenmesinin Çevresel ve Yaşam Tarzı Belirleyicileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, vücudun diyet yağını işleme sürecini modüle etmede, genetik yatkınlıklarla sıklıkla etkileşime girerek kritik bir rol oynamaktadır. Metabolik özelliklerin değişkenliğine katkıda bulunan belirli çevresel değişkenler hipotez edilse de, kesin mekanizmaları devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[4]Diyet bileşimi, yüksek yağlı öğünlerin alımı dahil olmak üzere, yemek sonrası trigliserit yanıtlarını doğrudan etkiler; bu da vücudun tüketim sonrası yağı nasıl işlediğinin temel bir yönüdür.[2]Vücut kitle indeksi (BMI) gibi yaşam tarzı bileşenleri de lipit profillerinin önemli modülatörleridir ve yağ metabolizması ile genetik ilişkileri araştıran çalışmalarda rutin olarak hesaba katılır.[2]Sosyoekonomik faktörler ve coğrafi konum, sunulan bağlamda yağ beğenisi üzerindeki spesifik etkileri detaylandırılmamış olsa da, lipit fenotiplerini araştıran Malmö Diyet ve Kanser Çalışması ve FINRISK97 gibi daha geniş epidemiyolojik çalışmalara genellikle entegre edilir.[3]Bu çalışmalar örtük olarak, farklı popülasyonlardaki çeşitli çevresel maruziyetlerin ve beslenme düzenlerinin yağ metabolizmasındaki varyasyonlara katkıda bulunduğunu kabul etmektedir. Bir bireyin genetik yapısı ile diyet tercihleri ve fiziksel aktivite dahil olmak üzere dış çevresi arasındaki genel etkileşim, diyet yağlarına verdikleri metabolik yanıtı kolektif olarak şekillendirir.[11]
Gelişimsel Programlama ve Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Gelişimsel Programlama ve Gen-Çevre Etkileşimi”Erken yaşam deneyimleri ve gelişimsel faktörler, genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimleri aracılığıyla, bir bireyin besinsel yağa metabolik yanıtını şekillendirmede kritik öneme sahiptir. Çarpıcı bir örnek, emzirme ile zeka bölümü (IQ) arasındaki ilişkiyi düzenlediği gösterilen FADS1 gen polimorfizmini (rs174548 ) içermektedir.[1] Bu genetik varyasyon, bireyin anne sütünde benzersiz bir şekilde bulunan belirli yağ asitlerini metabolize etme yeteneğini etkileyerek, erken beslenme ortamlarının metabolik yolları etkilemek üzere genetik yatkınlıklarla nasıl etkileşime girdiğini göstermektedir.[1] Belirli besinsel bileşenleri işleme genetik kapasitesinden etkilenen bu tür erken metabolik programlama, yağların nasıl işlendiği konusunda uzun vadeli fizyolojik farklılıklara yol açabilir.
Bu gen-çevre etkileşimleri, yağ asidi doygunluğunu değiştirerek, nöronal hücrelerdeki zarlar da dahil olmak üzere hücresel zarların bileşimini etkileyebilir.[1] Membran akışkanlığındaki değişiklikler de sırasıyla, membrana bağlı nöroreseptörlerin hareketliliğini ve işlevini etkileyerek, yağa fizyolojik yanıtları etkileyen genetik olarak belirlenmiş bir “metabotip” oluşturabilir.[1]DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalar, besinsel yağ yanıtı için sağlanan bağlamda açıkça detaylandırılmamış olsa da, gen-çevre etkileşimleri aracılığıyla gelişimsel programlama kavramı, erken yaşam maruziyetlerinin metabolik yetenekler üzerinde nasıl kalıcı izler bırakabileceğini vurgulamaktadır.
Yağ Homeostazının Fizyolojik ve Farmakolojik Modülatörleri
Section titled “Yağ Homeostazının Fizyolojik ve Farmakolojik Modülatörleri”Genetik ve çevresel faktörlerin ötesinde, bir bireyin fizyolojik durumu ve tıbbi müdahaleler, vücudunun diyet yağını işleyişini önemli ölçüde değiştirebilir. Yaş, lipid metabolizmasını etkileyen iyi bilinen bir faktör olup, lipid özellikleriyle genetik ilişkilendirmeleri doğru bir şekilde tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yaş ve yaşın karesi terimleri rutin olarak ayarlanır.[2]Bu ayarlamalar, metabolik profillerin yaşam süresi boyunca doğal olarak değiştiğini ve diyet yağlarının nasıl emildiğini, taşındığını ve depolandığını etkilediğini vurgulamaktadır.
Dahası, tıbbi durumlar, özellikle dislipidemi ile ilgili olanlar, yağ homeostazını ve vücudun yağ alımına nasıl tepki verdiğini doğal olarak etkiler.[3]Bu tür komorbiditelerin varlığı, diyet yağlarının işlendiği fizyolojik bağlamı değiştirebilir ve potansiyel olarak metabolik sonuçları etkileyebilir. Lipid düşürücü tedaviler gibi farmakolojik müdahaleler, kan lipid konsantrasyonlarını doğrudan etkiler ve yağ metabolizmasının kritik modülatörleridir.[3]Bu ilaçların kullanımı, bir bireyin lipid profilini ve diyet yağına metabolik tepkisini derinden değiştirebilir, bu da yağ işleme üzerine yapılan araştırma çalışmalarında dikkatli değerlendirmeyi gerektirir.
Lipid Metabolizması ve Algılanmasının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizması ve Algılanmasının Genetik Düzenlenmesi”Diyet yağlarının algılanması ve metabolizması, bir bireyin genetik yapısından, özellikle de lipid işlenmesinde rol alan genlerden derinden etkilenir. Örneğin,FADS1 geni, uzun zincirli çoklu doymamış omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin metabolizmasında kritik bir enzim olan yağ asidi delta-5 desatürazı kodlar.[1] SNP rs174548 gibi genetik varyantlar, enzimin etkinliğini azaltarak çeşitli gliserofosfolipidler ve araşidonik asit gibi yağ asitlerinin konsantrasyonlarının değişmesine yol açabilir.[1] Benzer şekilde, kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) enzimleri, yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatarak onları enerji için parçalar.[1] Bu genlerdeki, SCAD’deki rs2014355 ve MCAD’deki rs11161510 gibi polimorfizmler, mitokondriye oksidasyon için yağ asidi taşınması açısından hayati öneme sahip olan spesifik açilkarnitin oranlarıyla ilişkilidir.[1] Bu genetik tabloya daha da katkıda bulunarak, APOC3, LCAT, ANGPTL4 ve LPL gibi genler, trigliserit ve kolesterol düzenlenmesinde önemli roller oynar. APOC3’teki bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili sağladığı ve kardiyoproteksiyon sunabileceği gözlemlenmiştir.[2]Bu, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerinin katabolizmasını etkileyerek gerçekleşir.[3] LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz), kolesterol esterifikasyonu için kritik bir enzimdir ve işlev bozukluğu, LCAT eksikliği sendromları gibi durumlara yol açabilir.[11] ANGPTL4, trigliserit parçalanmasında merkezi bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL)‘ı inhibe ederek hiperlipidemiyi indükleyebilir.[3] Ek olarak, GCKR, ANGPTL3-DOCK7-ATG4C ve BCL7B-TBL2-MLXIPL’deki genetik varyantlar trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, lipid metabolizmasının altında yatan karmaşık genetik mimariyi göstermektedir.[4]
Hücresel ve Sistemik Lipid İşleme Yolları
Section titled “Hücresel ve Sistemik Lipid İşleme Yolları”Vücudun diyet yağlarını işlenmesi, hücresel işlevlerden sistemik organ etkileşimlerine kadar uzanan bir metabolik yollar ağı içerir. Yağ asitleri, emildikten sonra, çeşitli hücresel aktiviteler için gerekli olan çoklu doymamış yağ asitlerini (PUFA’lar) oluşturmak üzere desatürasyona uğrarlar.[1] Hücre zarlarının kritik bileşenleri olan Gliserofosfolipitler, konsantrasyonları ve doygunluk seviyeleri FADS1 gibi enzimler tarafından doğrudan etkilenir.[1] Beta-oksidasyon yolu, SCAD ve MCAD gibi enzimler tarafından başlatılarak, yağ asitlerini sistematik olarak parçalar ve mitokondriye taşınmaları için açilkarnitinleri anahtar ara ürünler olarak kullanır.[1] Bu temel metabolik süreçlerdeki bozukluklar, hücresel zar özelliklerini ve genel metabolik dengeyi etkileyen değişmiş lipid profillerine yol açabilir.
Sistemik lipid homeostazı, karaciğer ve adipoz dokunun merkezi oyuncular olduğu birden fazla organın entegre işlevine dayanır. İnsan adipoz dokusunda eksprese edilen Adiponutringeni, insülin ve glikoz gibi metabolik sinyallerle düzenlenir ve bu gendeki varyasyonlar obezite ile ilişkilendirilmiştir.[12] Bu durum, adipoz dokunun lipid depolama ve mobilizasyondaki rolünü vurgular. Karaciğerde, HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunu, lipid homeostazını ve safra asitleri ile plazma kolesterolünün metabolizmasını sürdürmek için kritiktir.[3] Gastrointestinal sistemde kolesterol emilimi, ABCG8 dahil olmak üzere taşıyıcılar tarafından kolaylaştırılır; burada genetik varyantlar dolaşımdaki kolesterol seviyelerini ve safra taşı oluşumuna yatkınlığı etkileyebilir.[3] Bu hücresel ve sistemik mekanizmaların etkileşimi, lipitlerin enerji, yapısal destek ve sinyalizasyon için uygun şekilde dağıtılmasını sağlarken, zararlı birikimi önler.
Yağ Beğenisi Üzerindeki Hormonal ve Reseptör Aracılı Etkiler
Section titled “Yağ Beğenisi Üzerindeki Hormonal ve Reseptör Aracılı Etkiler”Lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesi, hormonları ve spesifik nükleer reseptörleri içeren sofistike sinyal ağları tarafından yönetilir; bu ağlar topluca lipid seviyelerini algılar ve gen ekspresyonunu modüle eder. Karaciğer X reseptörleri (LXR), özellikle NR1H3, lipidle indüklenebilir gen ekspresyonuna aracılık eden iyi bilinen nükleer reseptörlerdir.[13]Bu reseptörler, kolesterol metabolitleri olan okzisterollere yanıt verir ve kolesterol taşınımı, yağ asidi sentezi ve trigliserid metabolizmasında rol oynayan genleri düzenleyerek lipid homeostazını sürdürür.HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri de karaciğerdeki gen ekspresyonunu kontrol etmek, lipid homeostazını ve safra asidi metabolizmasını etkilemek için hayati öneme sahiptir.[3] Bu düzenleyici elementlerin koordineli eylemleri, lipid işleme yollarının vücudun fizyolojik taleplerine yanıt olarak uygun şekilde aktive edilmesini veya baskılanmasını sağlar.
Karaciğerin ötesinde, yağ dokusu sistemik metabolizmayı önemli ölçüde etkileyen aktif bir endokrin organ olarak işlev görür. Adiponutringeni, insan yağ dokusunda baskın olarak eksprese edilir ve insülin ve glikoz gibi önemli metabolik sinyaller tarafından düzenlenir.[12]Bu gendeki genetik varyasyonlar, ekspresyonunu etkileyebilir ve obezite ile ilişkilendirilmiştir; bu da vücudun diyet yağını nasıl işlediği ve enerji dengesini nasıl yönettiği konusunda bir rol oynadığını düşündürmektedir.[12]Belirli biyomoleküller ve düzenleyici ağları tarafından düzenlenen bu hücresel ve doku düzeyindeki etkileşimler, bir bireyin benzersiz metabolik profiline katkıda bulunur. Bu profil ise, diyet yağlarına karşı fizyolojik yanıtlarını ve tercihlerini etkileyebilir, lipid işleme verimliliği ile yağ alımı arasında bir geri bildirim döngüsü oluşturur.
Lipid Metabolizmasının Nörolojik Fonksiyon ve Hastalık Riski Üzerindeki Etkisi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Nörolojik Fonksiyon ve Hastalık Riski Üzerindeki Etkisi”Lipid metabolizmasının hassas dengesi, nörolojik fonksiyon, gelişim ve genel sağlık üzerinde derin etkilere sahiptir. Uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) sentezini etkileyen FADS1 gibi genlerdeki genetik varyantlar, hücresel zarların, özellikle nöronal hücreler içindeki bileşimini değiştirebilir.[1] Membran yağ asidi doygunluğundaki bu tür değişiklikler, membran akışkanlığını doğrudan etkiler ve dolayısıyla membrana bağlı nöroreseptörlerin hareketliliğini ve fonksiyonunu etkiler.[1] Genetik olarak belirlenmiş bu metabolik varyasyonlar veya “metabotipler”, dikkat eksikliği/hiperaktivite sendromu (ADHS) gibi nörolojik durumlarla ilişkilendirilmiştir ve hatta anne sütünde bulunan belirli yağ asitlerinin metabolizmasını etkileyerek anne sütünün zeka katsayısı (IQ) üzerindeki etkisini modüle edebilir.[1] Bu bulgular, temel lipid işleme yollarının beyin fonksiyonunu ve bilişsel sonuçları incelikle ancak önemli ölçüde nasıl şekillendirebileceğinin önemini vurgulamaktadır.
Lipid metabolizmasındaki düzensizlik, özellikle kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere birçok patofizyolojik sürece başlıca bir etkenidir. Yüksek trigliseritler veya elverişsiz kolesterol oranları ile karakterize edilen anormal plazma lipid profilleri, koroner arter hastalığı gibi durumların riskini önemli ölçüde artırır.[11] Örneğin, APOC3’teki bir null mutasyonun elverişli bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.[2]Bu durum, lipid düzenleyici genlerdeki spesifik genetik varyantlar ile hastalık yatkınlığı arasında doğrudan bir bağlantıyı göstermektedir. Tersine,ABCtaşıyıcılarındaki mutasyonlar nedeniyle sitosterolemide gözlemlenen diyet kolesterolünün birikimi veyaANGPTL4gibi faktörlerin neden olduğu hiperlipidemi, lipid taşınması ve yıkımındaki bozuklukların hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[3]Lipid metabolizmasının bu sistemik sonuçlarını anlamak, bir bireyin diyet yağ tercihlerinin ve yağları işleme fizyolojik kapasitesinin ilişkili olduğu daha geniş sağlık çıkarımlarını kavramak için çok önemlidir.
Temel Lipit Metabolizması ve Homeostazı
Section titled “Temel Lipit Metabolizması ve Homeostazı”Vücudun diyet yağı ile etkileşimi, lipidlerin sentezi, yıkımı ve taşınmasından sorumlu karmaşık metabolik yollar tarafından temel olarak yönetilir. Lesitin-Kolesterol Açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, kolesterol esterifikasyonu için kritik öneme sahiptir ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizmasını etkiler.[11] Benzer şekilde, Yağ Asidi Desatüraz (FADS1) ve (FADS2) gen kümesi, hücre zarlarının ve sinyal moleküllerinin temel bileşenleri olan fosfolipitler içindeki yağ asitlerinin bileşiminin belirlenmesinde önemli bir rol oynar.[14] Bu metabolik süreçlerin düzenlenmesi, Angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi proteinlerin lipoprotein lipaz (LPL) için güçlü inhibitörler olarak görev yaparak trigliserit seviyelerini modüle etmesi ve genel enerji metabolizmasını etkilemesiyle sıkı bir şekilde kontrol edilir.[3] Lipit homeostazına daha fazla katkıda bulunarak, yağ asitlerinin sentezi açil-malonil açil taşıyıcı protein-kondenzleyici enzim gibi enzimler tarafından kolaylaştırılırken, katabolizma ise orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz tarafından düzenlenen süreçleri içerir.[15] Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, lipit düşürücü tedaviler için anahtar bir hedef olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimiyle örneklendirilen bir geri bildirim düzenlemesine tabidir.[16]Lipit akışı ve birbirine dönüşümü üzerindeki bu hassas kontrol, uygun lipit kullanılabilirliğini sağlar ve aşırı birikimi önler; bu da diyet yağına fizyolojik yanıtları etkiler.
Transkripsiyonel ve Reseptör Aracılı Sinyalleşme
Section titled “Transkripsiyonel ve Reseptör Aracılı Sinyalleşme”Diyet yağının algılanması ve işlenmesi, reseptör aktivasyonu ve transkripsiyon faktörü regülasyonunu içeren karmaşık sinyalleşme yolları tarafından da aracılık edilir. Hepatik nükleer faktör 4 alfa (HNF4alpha) ve hepatik nükleer faktör 1 alfa (HNF1alpha), hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdüren, safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasında rol oynayan genleri düzenleyen temel transkripsiyon faktörleridir.[17]Başka bir temel düzenleyici olan karbonhidrat yanıt elementi bağlayıcı protein (MLXIPL), plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir ve besin algılama ile metabolik adaptasyondaki rolünü vurgular.[8]Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, lipidlere hücresel yanıtlar çeşitli reseptör etkileşimlerini içerir. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein (LRP), düzenleyici proteinlerle etkileşime girer ve daha geniş sinyalleşme ağlarında rol aldığını düşündürür.[18]Ayrıca, tribbles protein ailesini içerenler gibi hücre içi sinyalleşme kaskatları, hücre dışı sinyalleri hücresel yanıtlara dönüştürmek için kritik olan mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yollarını kontrol ederek, potansiyel olarak hücrelerin diyet yağlarına nasıl tepki verdiğini ve bunları nasıl işlediğini etkiler.[19] Bu sinyalleşme mekanizmaları, lipid metabolizmasını yöneten ve vücudun yağ alımına fizyolojik yanıtını etkileyen karmaşık geri bildirim döngülerine toplu olarak katkıda bulunur.
Lipid İşlenmesinin Post-Translasyonel ve Genetik Değiştiricileri
Section titled “Lipid İşlenmesinin Post-Translasyonel ve Genetik Değiştiricileri”Gen ekspresyonunun ötesine geçen, post-translasyonel modifikasyonlar ve genetik varyasyonlar gibi düzenleyici mekanizmalar, diyet yağının işlenmesinde rol alan proteinlerin aktivitesini ve fonksiyonunu önemli ölçüde modüle eder. Örneğin,HMGCR genindeki yaygın genetik varyantlar, ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyebilir, böylece LDL-kolesterol seviyelerini ve kolesterol sentezinin verimliliğini etkileyebilir. [20] Bu durum, genetik farklılıkların anahtar metabolik enzimlerin üretimini nasıl ince ayarlayabildiğini vurgulamaktadır. Ubikitinasyon gibi protein modifikasyonu, parkin gibi enzimler aracılığıyla, protein yıkımı ve düzenlenmesinde de rol oynar, lipid metabolize eden enzimlerin stabilitesini veya aktivitesini potansiyel olarak etkiler. [21]Gen düzenlemesi, insan yağ dokusunda insülin ve glikoz tarafından düzenlenenadiponutringeninde görüldüğü gibi, metabolik durumdan da etkilenebilir; bu gendeki varyasyonlar obezite ile ilişkilidir.[22]Enzim aktivitesinin allosterik kontrolü de dahil olmak üzere bu tür düzenleyici mekanizmalar, lipid metabolizmasının diyet alımına ve enerji taleplerine dinamik olarak yanıt vermesini sağlar. Eklenmeyi (splicing) etkileyen genetik varyantlardan besine duyarlı gen ekspresyonuna ve post-translasyonel modifikasyonlara kadar uzanan bu karmaşık düzenleme katmanları, bir bireyin yağ metabolizmasının verimliliğini ve özelliklerini topluca belirler.
Yağ Beğenisindeki Ağ Etkileşimleri ve Klinik Önemi
Section titled “Yağ Beğenisindeki Ağ Etkileşimleri ve Klinik Önemi”Diyet yağlarına verilen genel fizyolojik yanıt, izole mekanizmalardan ziyade, karmaşık yolak çapraz konuşmaları ve ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan bir özelliğidir. Örneğin poligenik dislipidemi,APOA kümesi (A1/A4/A5/C3) ve APOEbölgesi içindekiler de dahil olmak üzere çok sayıda lokus boyunca bulunan yaygın varyantlardan kaynaklanır; bunlar toplu olarak lipid konsantrasyonlarını etkiler ve koroner arter hastalığı riskine katkıda bulunur.[3] Bu etkileşimler, metabolik dengeyi sürdürmek için birden fazla gen ve ürünlerinin birlikte çalıştığı hiyerarşik bir düzenlemeyi göstermektedir.
Bu ağlardaki düzensizlik, artmış apolipoprotein CIII (APOC3) ve partiküller üzerindeki azalmış apolipoprotein E (APOE) ile ilişkili, azalmış çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızından kaynaklanabilen hipertrigliseridemi gibi çeşitli hastalıkla ilişkili mekanizmalara yol açabilir.[23] Tersine, insan APOC3’teki bir null mutasyon gibi belirli genetik varyasyonlar, elverişli bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlayarak metabolik bozukluklar için potansiyel terapötik hedefleri düşündürmektedir.[24]Bu entegre sistemleri ve onların düzensizliğini anlamak, bir bireyin genetik ve çevreden etkilenen benzersiz metabolik yapısının, uzun vadeli sağlığını ve potansiyel olarak diyet yağlarına karşı öznel deneyimini nasıl şekillendirdiğine dair içgörü sağlamaktadır.
Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal Modeller
Section titled “Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal Modeller”Kapsamlı popülasyon çalışmaları, diyet yağı metabolizması ve dolayısıyla ‘diyet yağı beğenisi’ ile karmaşık bir şekilde bağlantılı olan lipid profillerini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri araştırmıştır. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritler ile ilişkili genetik lokusları tanımlamak için 5.152 İsveçli katılımcıyla Diabetes Genetics Initiative (DGI), Malmö Diyet ve Kanser Çalışması ve FINRISK97 gibi başlıca Avrupa kohortlarından faydalanmıştır.[3] Bu çalışmalar tipik olarak lipid konsantrasyonu ölçümleri için açlık kan örnekleri toplamayı ve genetik etkileri izole etmek amacıyla yaş, yaşın karesi, cinsiyet, diyabet durumu ve kayıt merkezi gibi demografik faktörleri düzeltmeyi içerir.[3] 1966 Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu (NFBC1966), katılımcıların 31 yaşında klinik muayenelerden geçerek lipidler dahil olmak üzere kapsamlı metabolik profilleme için açlık kan örnekleri sağladığı ve bu özelliklerin zamansal modelleri hakkında bilgiler sunan boylamsal bir çalışmayı temsil etmektedir.[13] Bu araştırmaların gücünü daha da artırarak, meta-analizler, çeşitli Avrupa ve Avustralya ulusal ikiz kohortlarından 300.000’den fazla ikizi kapsayan GenomEUtwin projesi dahil olmak üzere, bir çalışmada yer alan 16 Avrupa popülasyon kohortu gibi çok sayıda kohorttan gelen verileri birleştirir.[13] Bu meta-analizler, farklı popülasyonlardaki bulguları sentezlemek için genellikle sabit etkili varyans ağırlıklı modeller kullanarak analitik yaklaşımları standartlaştırır ve çağrı oranları, Hardy-Weinberg dengesi ve minör allel frekansı gibi titiz kalite kontrol önlemleri uygular.[13]Lipid özellikleriyle ilişkili genlerden türetilen ortaya çıkan genetik risk skorları, dislipidemi riski yüksek bireyleri tanımlamada vücut kitle indeksi (BMI) ile karşılaştırılabilir açıklayıcı değer göstermiştir; ancak ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı için klasik risk faktörlerinin ötesindeki öngörü güçleri hala değerlendirme altındadır.[13]
Çapraz Popülasyon ve Soy Karşılaştırmaları
Section titled “Çapraz Popülasyon ve Soy Karşılaştırmaları”Lipid profillerindeki varyasyonlar ve bunların genetik temelleri, farklı popülasyonlarda incelenmiş olup, hem ortak hem de popülasyona özgü etkileri ortaya koymuştur. Başlangıçtaki birçok GWAS, Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış olsa da, çalışmalar bulguların genellenebilirliğini değerlendirmek amacıyla çok etnikli kohortlara genişletilmiştir. Örneğin, Singapur Ulusal Sağlık Anketi 98 (NHS98), üç ana Singapurlu etnik gruptan (Çinliler, Malaylar ve Asyalı Hintliler) katılımcıları içermiş olup, bu da çeşitli genetik arka planlarda lipid ile ilişkili lokusların incelenmesine olanak tanımıştır.[3]Bu çok etnikli yaklaşım, diyet yağ metabolizmasıyla ilişkili genetik yatkınlıkların küresel olarak nasıl değişebileceğini anlamak için çok önemlidir.
Ek olarak, azalmış genetik çeşitlilik ile karakterize edilen kurucu popülasyonlar üzerindeki araştırmalar, daha büyük etkilere sahip yeni genetik varyantları tanımlamak için benzersiz fırsatlar sunmuştur. Küçük ila orta büyüklükteki soyağaçlarından 4.184 kişiyi içeren SardiNIA Yaşlanma Çalışması, bu Sardinyalı kurucu popülasyon içindeki akrabalığı, lipid konsantrasyonlarını etkileyen lokusları verimli bir şekilde tanımlamak için kullanmıştır.[11] Benzer şekilde, 809 Eski Düzen Amish bireyinde yapılan bir çalışma, yüksek yağlı beslenme müdahalesi sonrası hem açlık hem de post-prandiyal trigliserit yanıtına katkıda bulunan genetik faktörleri araştırmış, insan APOC3’teki bir null mutasyonun olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığını tanımlamıştır.[2] Belirli soy gruplarındaki bu çalışmalar, kapsamlı genetik keşif için çeşitli popülasyon örneklemesinin önemini vurgulamakla birlikte, kurucu popülasyonlardan elde edilen bulguların potansiyel popülasyona özgü etkiler nedeniyle daha geniş, dışarıdan üreyen popülasyonlarda dikkatli bir replikasyon gerektirebileceğinin de altını çizmektedir.
Metodolojik Yaklaşımlar ve Epidemiyolojik Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Epidemiyolojik Değerlendirmeler”Lipid özellikleriyle ilişkili genetik lokusların sağlam bir şekilde tanımlanması, sofistike metodolojik yaklaşımlara ve dikkatli epidemiyolojik değerlendirmelere dayanmaktadır. Çalışma tasarımları genellikle, DGI ve SardiNIA kohortlarında gerçekleştirilenler gibi başlangıçtaki keşif taramalarını ve ardından bulguları doğrulamak için birden fazla kohortta bağımsız replikasyonu içerir.[3] Farklı genotipleme platformları kullanan çalışmalar arasında istatistiksel gücü ve karşılaştırılabilirliği artırmak için, eksik genotiplerin HapMap CEU örnekleri gibi referans panelleri kullanılarak çıkarıldığı imputasyon teknikleri sıklıkla kullanılmaktadır.[11] Bu süreç, güçlü olmakla birlikte, dikkate alınması gereken potansiyel imputasyon hata oranları ortaya çıkarır.
Fenotip ölçümlerinin standardizasyonu ve istatistiksel ayarlamalar bu farklı çalışmalar arasında kritiktir. Örneğin, lipid seviyeleri genellikle yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi karıştırıcı faktörlere göre ayarlanır ve trigliseridler normal bir dağılım elde etmek için sıklıkla log-dönüşümünden geçirilir.[3] Lipid düşürücü tedaviler alan bireyler, doğuştan gelen genetik ve metabolik etkilere odaklanmak için genellikle analizlerden hariç tutulur; ancak bu tür tedavilerin yaygın kullanımından önce yürütülen ISIS gibi bazı çalışmalar bu hariç tutmayı atlayabilir.[3] Ayrıca, açlık kan örnekleri olmayan bireylerin veya belirli özellik analizleri için diyabetik durumun hariç tutulması dahil olmak üzere titiz kalite kontrol kontrolleri, verilerin bütünlüğünü sağlar.[4] Bulguların genellenebilirliği, popülasyon stratifikasyonunu ve etki heterojenitesini dikkate almak için meta-analizlerin genellikle genomik kontrol düzeltmesi uygulayarak sürekli olarak değerlendirilmektedir.[13]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008. PMID: 19043545.
[2] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702–05.
[3] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008. PMID: 19060906.
[4] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008. PMID: 19060910.
[5] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[6] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-43.
[8] Kooner, J. S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.
[9] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, p. e1000282.
[10] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[11] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.
[12] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, 2008. PMID: 18940312.
[13] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 47–55.
[14] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745-1756.
[15] Toomey, R.E. and Wakil, S.J. “Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVI. Preparation and general properties of acyl-malonyl acyl carrier protein-condensing enzyme from Escherichia coli.” J. Biol. Chem., vol. 241, 1966, pp. 1159-1165.
[16] Edwards, P.A., Lemongello, D., and Fogelman, A.M. “Improved methods for the solubilization and assay of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.” J Lipid Res, vol. 20, 1979, pp. 40-46.
[17] Odom, D.T. et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, 2004, pp. 1378-1381.
[18] Petersen, H.H. et al. “Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development.”FEBS Lett., vol. 565, 2004, pp. 23-27.
[19] Kiss-Toth, E. et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703-42708.
[20] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, 2009, pp. 434-440.
[21] Kahle, P.J. and Haass, C. “How does parkin ligate ubiquitin to Parkinson’s disease?”EMBO Rep, vol. 5, 2004, pp. 681-685.
[22] Moldes, M. et al. “Adiponutrin gene is regulated by insulin and glucose in human adipose tissue.”Eur. J. Endocrinol., vol. 155, 2006, pp. 225-231.
[23] Aalto-Setala, K. et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889-1900.
[24] Pollin, T.I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2009, pp. 1702-1705.