Hipertansiyonu Durdurmaya Yönelik Diyet Yaklaşımları (Dash) Diyeti

Giriş

Arka Plan

Hipertansiyon veya yüksek kan basıncı, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen, yaygın ve karmaşık bir sağlık durumudur.^[1]Kalp krizi, inme ve böbrek hastalığı gibi kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür. Hipertansiyonu Durdurmaya Yönelik Diyet Yaklaşımları (DASH) diyeti, yüksek kan basıncını önlemek ve kontrol etmek için geliştirilmiş köklü bir beslenme planıdır. Bu beslenme düzeni; doymuş yağ, kolesterol ve sodyum oranı yüksek gıdaları sınırlarken, bol miktarda meyve, sebze, tam tahıllar, yağsız proteinler ve az yağlı süt ürünleri tüketmeyi vurgular. DASH diyeti, kardiyovasküler sağlığı desteklemedeki etkinliğiyle yaygın olarak tanınmaktadır.

Biyolojik Temel

DASH diyetinin etkinliği, kan basıncını düzenleyen çeşitli fizyolojik sistemleri etkileme yeteneğine dayanmaktadır. Bu etkiler arasında, vasküler fonksiyonun iyileştirilmesi, inflamasyonun azaltılması ve potasyum, magnezyum ve kalsiyum alımının artırılması ve sodyumun azaltılması yoluyla elektrolit dengesinin optimize edilmesi yer almaktadır. Araştırmalar, bir bireyin sodyum ve potasyum alımındaki değişiklikler gibi diyet müdahalelerine verdiği biyolojik yanıtın genetik yapısından önemli ölçüde etkilenebileceğini göstermektedir. Çalışmalar, diyetle alınan sodyum ve potasyum müdahalelerine verilen kan basıncı yanıtlarıyla ilişkili olanPRMT6, CDCA7, PIBF1, ARL4C, IRAK1BP1, SALL1, TRPM8 ve FBXL13 gibi genlerin yakınındaki genetik lokuslar da dahil olmak üzere belirli genetik lokusları tanımlamıştır.^[2] Dahası, yaygın genetik varyantlar, makrobesin alımındaki bireysel farklılıklarla ilişkilendirilmiştir^[3], bu da DASH diyetine uyumu veya etkinliğini etkileyebilecek belirli diyet davranışlarına veya yanıtlara genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürmektedir. Bu genetik etkileri anlamak, optimal kan basıncı yönetimi için diyet önerilerinin bireyin genetik profiline göre uyarlanabileceği kişiselleştirilmiş beslenme hakkında bilgiler sunmaktadır.

Klinik Önemi

DASH diyeti, hipertansiyonun hem önlenmesi hem de tedavisi için ilk basamak farmakolojik olmayan bir müdahale olarak önemli klinik öneme sahiptir. Benimsenmesi, kan basıncında önemli düşüşlere yol açabilir; antihipertansif ilaç ihtiyacını azaltarak veya etkinliklerini artırarak. Başlangıçta normal kan basıncına sahip bireyler için, diyet müdahalelerine yanıtlarla ilişkili belirli genetik varyantlar, zamanla hipertansiyon geliştirme riskini öngörebilir.^[2]Bu durum, DASH diyeti gibi erken diyet müdahalelerinden en çok fayda sağlayabilecek bireyleri belirlemek için genetik taramanın potansiyelini vurgulamaktadır. Bir bireyin genetik yatkınlığına göre diyet önerilerini kişiselleştirmek, klinik sonuçları optimize edebilir ve hasta bakımını kişiselleştirebilir.

Sosyal Önem

Halk sağlığı açısından, DASH diyeti büyük sosyal öneme sahiptir. Sağlıklı bir beslenme düzenini teşvik ederek, popülasyonlar genelinde hipertansiyon ve ilgili kardiyovasküler hastalıkların genel yükünü azaltmaya katkıda bulunur. DASH diyetini daha geniş ölçekte uygulamak, yaşam kalitesinin artmasına, kronik hastalık yönetimiyle ilişkili sağlık hizmetleri maliyetlerinin azalmasına ve üretkenliğin artmasına yol açabilir. DASH diyetini teşvik eden eğitim girişimleri ve halk sağlığı kampanyaları, bireyleri bilinçli beslenme seçimleri yapmaya teşvik ederek daha sağlıklı bir toplum oluşturabilir ve hipertansiyonun küresel etkisini azaltabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar

Hipertansiyonu ve diyet etkilerini araştıran birçok genetik çalışma, özellikle önceki araştırmalarda, mütevazı örneklem büyüklükleri nedeniyle sınırlamalarla karşılaşmıştır. Bu durum genellikle, hipertansiyon gibi karmaşık özelliklere önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülen küçük etkili genetik varyantları tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açar.^[1] Ayrıca, tek bir çalışma içinde birbiriyle ilişkili birden fazla kan basıncı fenotipinin veya çeşitli müdahalelere verilen yanıtların analizi, şişirilmiş yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir, bu da dikkatli yorumlama ve titiz bir doğrulama gerektirmektedir.^[2] Alanındaki yaygın bir zorluk, ilk genetik ilişkilerin bağımsız popülasyonlarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmasındaki güçlüktür; bu durum, bulguları doğrulamak için daha büyük, daha çeşitli kohortlara ve geliştirilmiş analitik stratejilere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[1] Genetik sinyalleri ortaya çıkarmak için ortak analiz yöntemleri, sıralı replikasyon tabanlı yaklaşımlardan potansiyel olarak daha verimli olarak önerilmiştir.^[4] Gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerini inceleyen genom çapında etkileşim analizleri yürütmenin karmaşıklığı, ek istatistiksel engeller getirmektedir. Bu çalışmalar, muazzam sayıda istatistiksel test içermektedir; bu da yanlış pozitiflere karşı duyarlılığı artırmakta ve tanımlanan herhangi bir etkileşimli etkinin güvenilirliğini sağlamak için gelişmiş hesaplama algoritmaları ve titiz bir doğrulama gerektirmektedir.^[5] Her biri küçük etkiye sahip sayısız düşük riskli varyantı içerdiği düşünülen hipertansiyonun genetik mimarisi, keşif çabalarını daha da karmaşık hale getirmektedir; çünkü öncelikli olarak orta ila büyük etkili yaygın varyantları tespit etmek için tasarlanmış geleneksel genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yöntemleri, genetik manzaranın tamamını tam olarak yakalayamayabilir.^[1]

Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Sınırlamaları

Anahtar fenotiplerin, diyet alımı ve kan basıncı seviyeleri gibi, doğru değerlendirilmesi, genetik çalışmalarda doğal bir değişkenlik ve ölçüm hatası potansiyeli taşır. Makro besin alımı dahil olmak üzere diyet örüntüleri, genellikle katılımcıların kendi bildirimlerine dayalı besin sıklığı anketleri (FFQ’lar) kullanılarak tahmin edilir. Sıklıkla valide edilmiş olsalar da, bu anketler çalışmalar arasında küçük farklılıklar gösterebilir ve katılımcıların hatırlama yeteneğine dayanır; bu da normal besin tüketiminin nicelleştirilmesinde yanlışlıklara yol açabilir.^[6] Benzer şekilde, kan basıncı ölçümleri sıklıkla tek zaman noktalarında elde edilir. Bu tür anlık ölçümler, kan basıncının dinamik yapısını veya uzun süreli dönemler boyunca gelişen uzun vadeli genotip-fenotip etkilerini tam olarak yansıtmayabilir.^[7] Hipertansiyonun klinik tanımı çalışmalar arasında heterojen olabilir ve tedavi gören bireylerde kan basıncını antihipertansif ilaç kullanımı için istatistiksel olarak düzeltme yaygın uygulaması, istemeden gerçek genetik ilişkileri maskeleyebilir.^[1]Dirençli hipertansiyon gibi belirli, karmaşık klinik fenotipleri hedefleyen çalışmalar, yeterli katılımcı sayısına ulaşmada özel zorluklarla karşılaşır. Gözlemsel kohortlar, hassas fenotipleme için gerekli olan ilaç maruziyeti veya tedavi rejimleri hakkında ayrıntılı verilere sıklıkla sahip değildir; bu da daha küçük örneklem boyutlarına ve dolayısıyla bu özel özellikler için genetik ilişkileri tespit etmede azalan istatistiksel güce yol açar.^[8] Bu sınırlamalar, araştırma çalışmaları genelinde genetik bulguların karşılaştırılabilirliğini ve yorumlanabilirliğini artırmak amacıyla standartlaştırılmış, güçlü ve uzunlamasına toplanmış fenotipleme verilerine duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.

Soy ve Genetik Karmaşıklık

Hipertansiyon ve diyet faktörlerine ilişkin genetik bulguların genellenebilirliğindeki önemli bir kısıtlama, birçok keşif kohortunun Avrupa kökenli popülasyonlara baskın bir şekilde odaklanmasından kaynaklanmaktadır.^[6]Bu durum, genetik yatkınlıkların ve diyet müdahalelerine verilen yanıtların önemli ölçüde farklılık gösterebileceği Afrika kökenli Amerikalılar veya Han Çinlileri gibi diğer çeşitli etnik gruplardaki genetik mimari ve hastalığa yatkınlık konusunda önemli bir bilgi boşluğu yaratmaktadır.^[1] Popülasyon stratifikasyonunun—bir çalışma popülasyonu içindeki alt gruplar arasındaki allel frekanslarındaki farklılıklar—varlığı, sahte genetik ilişkilendirmelere yol açabilir ve bu karıştırıcı faktörü azaltmak için temel bileşen analizi gibi titiz istatistiksel ayarlamaları gerektirerek, bu durum önemli bir kısıtlamadır.^[9]Kapsamlı genetik araştırmalara rağmen, kan basıncı ve hipertansiyon gibi karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, şu anda tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamamakta olup, bu durum sıklıkla “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bir fenomendir.^[8]Bu durum, nadir alleller, karmaşık gen-çevre etkileşimleri veya epistatik etkiler dahil olmak üzere çok sayıda keşfedilmemiş varyantın bu özelliklere katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Bazı çalışmalar vücut kitle indeksi gibi yaygın karıştırıcı faktörleri hesaba katarken, çevresel faktörler ile spesifik genetik yatkınlıklar arasındaki hipertansiyon riskini ve diyet yanıtlarını modüle etmedeki daha geniş etkileşim hala aktif olarak araştırılmakta olup, tam biyolojik mekanizmalara ilişkin önemli bilgi boşluklarının kaldığını göstermektedir.^[6] İleriye dönük olarak, yol ve ağ tabanlı analizler, yalnızca tek tek tekrarlanan varyant ilişkilendirmelerine güvenmek yerine, karmaşık genetik sinyalleri yorumlamak ve fonksiyonel çalışmalar için spesifik genleri veya lokusları önceliklendirmek için umut vadeden yollar sunmaktadır.^[1]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, kardiyovasküler hastalıklar ve Hipertansiyonu Durdurmaya Yönelik Beslenme Yaklaşımları (DASH) diyeti gibi diyet müdahalelerine verilen yanıtlar da dahil olmak üzere, bir bireyin çeşitli sağlık sonuçlarına yatkınlığında çok önemli bir rol oynar. Metabolizma ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarını etkileyen varyantlara sahip çeşitli genler, hipertansiyon ve genel kardiyovasküler sağlıkla ilgili özelliklerle ilişkilidir. Örneğin,FTO(Yağ Kütlesi ve Obezite İlişkili) geni, enerji homeostazisi ve iştah düzenlemesini etkileyerek vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite ile güçlü ilişkisiyle yaygın olarak tanınır.FTO içindeki rs56094641 gibi bir varyant, bu metabolik yolları etkileyebilir, bireyleri hipertansiyon için önemli bir risk faktörü olan kilo alımına yatkın hale getirebilir.^[10] Benzer şekilde, rs35614134 ile ilişkili olan MC4R(Melanokortin 4 Reseptörü) geni, hipotalamus içinde iştah ve enerji harcamasını düzenlemede kritik öneme sahiptir ve varyantları sıklıkla obezite ile bağlantılıdır.NEGR1 (Nöronal Büyüme Düzenleyicisi 1) geni ve potansiyel olarak yakınındaki kodlamayan RNA LINC02796, ortak varyant rs66495454 aracılığıyla, ayrıca BMI’ye ve iştahı etkileyen nöronal gelişime katkıda bulunur. DASH diyetinin kan basıncını düşürmek için temel bir strateji olarak kilo yönetimini vurguladığı göz önüne alındığında, bu genlerden kaynaklanan genetik yatkınlıklar bir bireyin diyete yanıtını etkileyebilir ve risk varyantlarını taşıyanlar için potansiyel olarak daha odaklanmış bir uyum gerektirebilir.^[10]Doğrudan metabolik düzenlemenin ötesinde, diğer genetik varyantlar, kardiyovasküler sağlığı ve diyet değişikliklerine verilen yanıtı dolaylı olarak etkileyebilen hücresel süreçleri ve nörolojik fonksiyonları etkiler.MSRA(Metiyonin Sülfoksit Redüktaz A) geni, oksidatif olarak hasar görmüş proteinleri onarmak için hayati öneme sahip bir enzimi kodlar, böylece vücudun antioksidan savunma mekanizmalarına katkıda bulunur.rs73195303 varyantı, bu enzimin etkinliğini etkileyerek, kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayan bir faktör olan oksidatif strese karşı hücresel dayanıklılığı etkileyebilir. Antioksidan içeren meyve ve sebzeler açısından zengin olan DASH diyeti, bu oksidatif stres yollarını modüle etmek içinMSRA genotipleriyle etkileşime girebilir. Ayrıca, rs56331918 ile ilişkili olan ARPP21 (cAMP ile düzenlenen fosfoprotein 21) ve rs1054442 ile ilişkili olan DDN(Dendrin) gibi genler, nöronal sinyalizasyon ve sinaptik plastisitede rol oynar. Kan basıncıyla doğrudan bağlantıları daha az kanıtlanmış olsa da, varyasyonlar davranışsal özellikleri, stres yanıtlarını veya sağlıklı diyetlere uyumu ya da kardiyovasküler risk faktörlerine yatkınlıkları dolaylı olarak etkileyen nörolojik yolları etkileyebilir.rs544711163 varyantına sahip ZSWIM6(Çinko Parmak SWIM-Tipi İçeren 6) geni, protein ubikuitinasyonunda ve daha geniş hücresel düzenlemede rol oynar, bu da hücresel sağlık üzerinde dolaylı olarak kardiyovasküler iyilik halini etkileyebilecek temel bir etki olduğunu düşündürmektedir.^[10]Bu karmaşık genetik etkileri anlamak, hipertansiyon yönetimi için kişiselleştirilmiş diyet stratejileri hakkında bilgi sağlar.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs66495454	NEGR1 - LINC02796	intelligence taste liking measurement diet measurement dietary approaches to stop hypertension diet restless legs syndrome
rs56094641	FTO	serum alanine aminotransferase amount neck circumference obesity C-reactive protein measurement nephrolithiasis
rs73195303	MSRA	diastolic blood pressure dietary approaches to stop hypertension diet
rs56331918	ARPP21	dietary approaches to stop hypertension diet
rs35614134	RNU4-17P - MC4R	fat pad mass lean body mass body height dietary approaches to stop hypertension diet obese body mass index status
rs1054442	DDN	bipolar disorder self reported educational attainment intelligence intelligence, self reported educational attainment reaction time measurement
rs544711163	ZSWIM6	dietary approaches to stop hypertension diet

Hipertansiyon ve Kan Basıncı Metriklerini Tanımlama

Hipertansiyon, yaygın olarak yüksek tansiyon olarak bilinir, belirli kan basıncı eşikleriyle kesin olarak tanımlanır ve kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür.^[10]Esas olarak yükselmiş sistolik kan basıncı (SKB) ve/veya diyastolik kan basıncı (DKB) ile karakterizedir. SKB, kan basıncı ölçümündeki üst sayıdır ve kalp attığında atardamarlardaki basıncı temsil ederken, DKB ise alt sayıdır ve kalp atımlar arasında dinlenirkenki basıncı gösterir.^[1]Nabız basıncı (NB), ilgili bir metrik olarak, SKB ile DKB arasındaki fark olarak hesaplanır ve arteriyel sertliği ile kardiyak debiyi yansıtır.^[1]Standartlaştırılmış ölçüm yaklaşımları, doğru tanı ve araştırma için çok önemlidir. Kan basıncı genellikle oturur pozisyonda osilometrik bir cihaz kullanılarak üç kez ölçülür; ikinci ve üçüncü ölçümlerin veya son iki ölçümün ortalaması hipertansiyon durumunu doğrular.^[1] Bu ölçümler için protokoller, tutarlılığı sağlamak amacıyla, Tayvan’daki Beslenme ve Sağlık Araştırması gibi ulusal sağlık araştırmaları tarafından sıklıkla belirlenir.^[5] Araştırma ve klinik amaçlar için, “optimal” kan basıncı 120/80 mmHg’nin altında kabul edilirken, “normal” kan basıncı 130/85 mmHg’den azdır.^[11]

Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma Sistemleri

Hipertansiyon durumu genellikle 140 mmHg veya daha yüksek birSBP ve/veya 90 mmHg veya daha yüksek bir DBP ile tanımlanır. Bu tanım, kan basınçları bu eşiklerin altına düşse bile, şu anda antihipertansif ilaç kullanan bireyleri de içerebilir.^[1]Genç başlangıçlı hipertansiyon (YOH) gibi çeşitli hipertansiyon alt tipleri için de özel tanı kriterleri kullanılmaktadır.YOHiçin tanı, genellikle 20 ila 51 yaşları arasında konulur ve kronik böbrek hastalığı veya primer aldosteronizm gibi hipertansiyonun ikincil nedenleri, diabetes mellitus (açlık glukozu < 126 mg/dl) ve belirgin obezite (BMI < 35 kg/m²) dahil olmak üzere katı dışlama kriterleri bulunur.^[5]Hipertansiyon için sınıflandırma sistemleri, şiddet derecelendirmelerini içermektedir. Örneğin, Grade 1 hipertansiyon 140 mmHg veya daha yüksek birSBPile tanımlanırken, Grade 2 hipertansiyon 160 mmHg veya daha yüksek birSBP ve/veya 100 mmHg veya daha yüksek bir DBP ile karakterizedir.^[11]Hipertansiyon, bu kesme değerlerine dayanarak sıklıkla kategorik bir durum (mevcut veya yok) olarak ele alınsa da, altta yatan kan basıncı seviyeleri (SBP, DBP, PP), risk allellerinin kümülatif etkisiyle doğrusal olarak artabilen, kardiyovasküler risk spektrumunu yansıtan sürekli, boyutsal özelliklerdir.^[9]

İlişkili Terminoloji ve İlişkili Sağlık Özellikleri

Hipertansiyon bağlamındaki temel terminoloji;SBP, DBP ve PP gibi kan basıncı bileşenlerinin kesin isimlerini, durumun kendisini ve YOH gibi belirli tanı gruplarını kapsar.^[5] “Antihipertansif ilaç” terimi, kan basıncını düşürmeyi amaçlayan farmasötik tedavileri ifade eder.^[10] Doğrudan kan basıncı ölçümlerinin ötesinde, çeşitli ilişkili sağlık özellikleri ve durumları hipertansiyonla yakından ilişkilidir ve değerlendirilmesinde ve araştırmasında sıkça dikkate alınır. Bunlar; ağırlık, boy, vücut kitle indeksi (BMI), bel çevresi ve kalça çevresi gibi çeşitli antropometrik ölçümleri içerir.^[1] Kilogram cinsinden ağırlığın, metre cinsinden boyun karesine bölünmesiyle hesaplanan BMI, obezitenin yaygın bir göstergesidir.^[1]Diğer önemli ilişkili kavramlar arasında, tüm nedenlere bağlı ve vasküler mortalite riskini artırdığı bilinen ve iskemik inme gibi durumların riskini etkileyebilen metabolik sendrom yer alır.^[12]Yüksek açlık glukoz seviyeleri ile karakterize edilen diabetes mellitus, hipertansiyon tanısı sırasında sıklıkla taranan kritik bir komorbiditedir.^[5]Hipertansiyon ile bu özellikler arasındaki karşılıklı ilişkiler, ‘hipertansiyonu durdurmak için diyet yaklaşımları diyeti’ gibi diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin etkilemeyi amaçladığı karmaşık fizyolojik tabloyu vurgular.

Yaşam Tarzı ve Primer Korunma Stratejileri

Primer korunma, hipertansiyonu durdurmaya yönelik beslenme yaklaşımlarının yönetiminin temel taşı olup, yüksek kan basıncının gelişmesini önlemeyi hedeflemektedir.^[13]Bu durum, hipertansiyonla ilişkili risk faktörlerini belirlemeye ve azaltmaya odaklanan klinik ve halk sağlığı danışmanlıklarının uygulanmasını gerektirir. Etkili primer korunma, hipertansiyonun ve ilişkili kardiyovasküler hastalıkların küresel yükünü önemli ölçüde azaltabilir; sağlığa tepkiselden ziyade proaktif bir yaklaşımı vurgular.^[14]Bu tür stratejiler, sağlıklı kan basıncı seviyelerini korumak ve hipertansiyona ilerlemeyi önlemek için genellikle başlangıç ve sürekli yönetim olarak önerilen geniş yaşam tarzı değişikliklerini kapsar.

Farmakolojik Müdahaleler

Yerleşik hipertansiyonu olan bireyler için farmakolojik tedavi, kan basıncını düşürmeyi ve dolayısıyla miyokard enfarktüsü, inme ve ani ölüm gibi başlıca kardiyovasküler olayların riskini azaltmayı amaçlar ve bu nedenle hayati öneme sahiptir.^[10] Başlangıç antihipertansif ilaç seçimi, hastanın tedaviye uyumunu etkileyen kritik bir faktördür ve bireyselleştirilmiş tedavi planlarının öneminin altını çizmektedir.^[15]Tiyazid diüretikler sık kullanılan bir ilaç sınıfıdır ve araştırmalar, klinik faktörlerin diyabetik olmayan esansiyel hipertansiyon hastalarında tiyazid tedavisine kısa vadeli yanıtı tahmin edebileceğini göstermektedir.^[16] Dahası, gelişmekte olan farmakogenomik çalışmalar, bir bireyin genetik profilinin hidroklorotiyazid gibi belirli ilaçlara karşı kan basıncı yanıtlarını önemli ölçüde etkileyebileceğini ortaya koymakta, böylece daha kişiselleştirilmiş ilaç seçimi ve dozaj stratejileri için bir temel sağlamaktadır.^[17]

Klinik İzlem ve İleri Yönetim

Hipertansiyonun etkili klinik yönetimi; titiz izlem, yapılandırılmış takip bakımı ve belirlenmiş protokollere uyumu içerir. Ayaktan nabız basıncı gibi parametreleri içeren düzenli kan basıncı değerlendirmesi, hipertansif hastalarda tedavi etkinliğini izlemek ve uzun vadeli kardiyovasküler prognozu tahmin etmek için kritik öneme sahiptir.^[18] Ulusal araştırmalar, halk sağlığı başarısını ölçmek için hipertansiyonun tutarlı prevalans, farkındalık, tedavi ve kontrol oranlarının önemini vurgulamaktadır.^[19] Diyüretik içeren üç ilaçlı bir rejimle optimal tedaviye rağmen kan basıncının yüksek kalması olarak tanımlanan dirençli hipertansiyonu olan hastalar için; genellikle kapsamlı bilimsel bildiriler ve uzman kılavuzları tarafından yönlendirilen, özelleşmiş tanı, değerlendirme ve tedavi protokolleri gereklidir.^[20] Bu karmaşık vakalar, Yüksek Kan Basıncının Önlenmesi, Saptanması, Değerlendirilmesi ve Tedavisi Ortak Ulusal Komitesi’nin Yedinci Raporu’nda belirtilenler gibi kapsamlı tavsiyelerle uyumlu multidisipliner yaklaşımlardan fayda görebilir.^[21]

Genetik İçgörüler ve Kişiye Özel Tıp

Genomik araştırmalar, genetik yatkınlıkları belirleyerek ve tedavi yanıtlarını etkileyerek hipertansiyonun anlaşılması ve yönetimini dönüştürmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan basıncı regülasyonu ve hipertansiyon riski ile ilişkili olanL3MBTL4 gibi çok sayıda genetik lokusu ve UMOD yakınındaki varyantlar gibi yeni yatkınlık genlerini belirlemiştir.^[22]Bu keşifler, hipertansiyonun altında yatan moleküler yollara dair önemli içgörüler sağlamakta ve gelecekteki terapötik gelişim için potansiyel hedefler sunmaktadır. Dahası, farmakogenomik, genetik varyasyonların bir bireyin antihipertansif ilaçlara yanıtını nasıl etkilediğini araştırmakta olup, çalışmalar kardiyovasküler hastalık sonuçları riskini etkileyen ilaç-gen etkileşimlerini tanımlamıştır.^[10] Bu büyüyen alan, genetik bilginin klinisyenlere her hasta için en etkili ilaçları ve optimal dozajları seçmede rehberlik edebileceği, yan etkileri en aza indirerek ve tedavi sonuçlarını iyileştirerek kişiye özel tıpın mümkün kılınmasını hedeflemektedir.^[17]

Kan Basıncı Regülasyonunun Genetiği

Hipertansiyon, genetik faktörlerin bireyler arası varyasyonun tahmini %40-60’ına katkıda bulunduğu, yüksek derecede kalıtılabilir bir özelliktir.^[23]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kan basıncı ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve karmaşık bir poligenik mimariyi vurgulamıştır. Ancak, tanımlanan bu lokuslar, hipertansiyon için toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını topluca açıklamaktadır.^[23] Belirli genler, kan basıncı regülasyonunda rol oynamaktadır. Örneğin, _UMOD_ geninin yakınındaki varyantlar hipertansiyonla ilişkilendirilmiştir.^[7] _HSD3B1_ (3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip I) gibi genlerdeki polimorfizmler, özellikle ekson 4’te, kan basıncı seviyeleri ile ilişkiler göstermiştir.^[24] Ek olarak, _GOSR2_ genindeki varyasyonlar (özellikle Lys67Arg varyantı) ve _FURIN_ geni hipertansiyonla ilişkilendirilmiştir.^{[25], [26]} Bu bulgular, kan basıncı duyarlılığına katkıda bulunan çeşitli genetik yolları vurgulamaktadır.

Damar Fonksiyonunun Moleküler ve Hormonal Kontrolü

Kan basıncı regülasyonu, genellikle enzimler ve hormonlar gibi anahtar biyomoleküller tarafından modüle edilen karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Örneğin, steroid biyosentezi kritik öneme sahiptir ve 17alfa-hidroksilaz/17,20-liyazı kodlayan _CYP17_ (sitokrom P450 17A1) gibi genler doğrudan rol oynar. _CYP17_’deki mutasyonların neden olduğu bu enzimdeki eksiklikler, steroid hormon üretimini bozabilir ve kan basıncını etkileyebilir.^[27] _HSD3B1_ tarafından kodlanan enzim de steroid metabolizmasında yer alır ve bu yoldaki genetik varyasyonları kan basıncı etkileriyle ilişkilendirir.^[24] Bu enzimatik eylemler, sıvı dengesi ve vasküler tonusun güçlü düzenleyicileri olan mineralokortikoidlerin ve glukokortikoidlerin üretimini etkiler. Bu sinyal yollarını ve metabolik süreçleri anlamak, genetik yatkınlıkların değişmiş kan basıncına nasıl dönüştüğünü kavramak için çok önemlidir.

Hipertansiyonun Patofizyolojisi ve Sistemik Sonuçları

Hipertansiyon, miyokard enfarktüsü, ani ölüm ve inme de dahil olmak üzere bir dizi kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörüdür (CVD).^[10]Bu, tek bir hastalık değil, izole sistolik kan basıncı yüksekliği, izole diyastolik kan basıncı yüksekliği veya her ikisinin de görüldüğü vakaları içeren heterojen bir bozukluktur.^[1] Hipertansiyona katkıda bulunan patofizyolojik süreçler, böbrek fonksiyonu, vasküler direnç ve hormonal düzenlemedeki dengesizlikler gibi kan basıncını koruyan normal homeostatik mekanizmalardaki bozulmaları içerir.

Kan basıncının kronik yükselmesi, önemli doku ve organ düzeyinde etkilere yol açar. Örneğin, sürekli hipertansiyon, kalbin sol ventrikülünde yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden olabilir.^[28]Ayrıca, primer aldosteronizm veya renal arter stenozu gibi durumlar sekonder hipertansiyona yol açabilir; bu da belirli organ disfonksiyonlarının sistemik kan basıncı düzenlemesini kritik şekilde nasıl etkilediğini göstermektedir.^[5] Fibrinojen seviyeleri gibi faktörler de iskemik inme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve kontrolsüz hipertansiyonun daha geniş sistemik sonuçlarını ortaya koymaktadır.^[29]

Gen-Çevre Etkileşimleri ve Diyetle Modülasyon

Genetik, kan basıncı duyarlılığına önemli ölçüde katkıda bulunsa da, yaşam tarzı faktörleri onun ortaya çıkışını ve ilerlemesini derinden etkiler. Yüksek sodyum alımı, aşırı alkol tüketimi, yüksek vücut kitle indeksi (BMI) ve fiziksel egzersiz eksikliği gibi çevresel maruziyetlerin kan basıncını artırdığı bilinmektedir.^[23]Bu faktörler, bir bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girerek hipertansiyon için genel riski etkiler.

Düşük yağlı beslenme modelleri gibi diyet yaklaşımlarının, vücut kompozisyonu üzerinde etkiler gösterdiği ve bunun da sırayla kan basıncını etkileyebileceği kanıtlanmıştır.^[30]Spesifik genetik varyantlar ile diyet dahil çevresel faktörler arasındaki etkileşim, kan basıncı kontrolü ve müdahalelere yanıtın kritik bir belirleyicisi olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Örneğin, ilaç-gen etkileşimleri antihipertansif ilaçların etkinliğini etkiler.^[10]Bu durum, diyet ve farmakoterapi yoluyla kan basıncı yönetiminin kişiselleştirilmiş doğasını vurgulamaktadır.

Renal İyon Taşınımı ve Sıvı Dengesi

Renal iyon taşınımı ve sıvı dengesinin düzenlenmesi, diyet yaklaşımlarının kan basıncını etkilediği temel bir mekanizmadır. Genetik çalışmalar, inorganik katyon anyon çözünen taşıyıcı (SLC) taşıyıcı yolunun, hipertansiyonla ilişkili genler açısından önemli ölçüde zengin olduğunu vurgulamıştır.^[31] Bu taşıyıcılar, böbreklerdeki iyonların geri emilimini ve atılımını kontrol ederek elektrolit homeostazını ve kan hacmini korumak için hayati öneme sahiptir. Bu taşıyıcılardaki işlev bozukluğu veya genetik varyasyonlar, normal iyon akışını bozarak kan basıncının yükselmesine katkıda bulunan dengesizliklere yol açabilir.

Ayrıca, böbrek tuz işleme genlerindeki nadir bağımsız mutasyonlar, kan basıncı varyasyonuna katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir.^[32]Kan basıncının diyetle alınan sodyum ve potasyum alımına verdiği yanıtların kalıtsallığı, genetik etkileşimin tuz ve sıvı regülasyonunu kontrol eden metabolik yollarla olan ilişkisini vurgulamaktadır.^[33]Bu mekanik bağlantı, diyet modifikasyonlarının, özellikle sodyum ve potasyum alımındaki değişikliklerin, bu renal düzenleyici yolları doğrudan etkilediğini, genel kardiyovasküler yükü ve kan basıncını etkilediğini düşündürmektedir.UMOD geni de hipertansiyonla ilişkilendirilmiştir; bu da renal fonksiyon ve kan basıncı regülasyonunda potansiyel olarak rol oynayan başka bir genetik faktörü işaret etmektedir.^[7]

Vasküler Sinyalizasyon ve Yeniden Yapılanma

Vasküler yeniden yapılanma, hipertansiyonda anahtar bir patolojik süreç olup, spesifik hücre içi sinyal yollarına karmaşık bir şekilde bağlıdır. L3MBTL4geni, hipertansiyon için yeni bir duyarlılık geni olarak tanımlanmış ve Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) yolunun aktivasyonunda rol oynamaktadır.^[34] Bu aktivasyon, p38MAPK ve JNK gibi bileşenleri barındırarak, arteriyel yapılar içinde hücresel büyüme ve proliferasyonu tetikler, bu da medial/lümen alan oranının artmasına yol açar.^[34] Bu mekanistik model, L3MBTL4’ün bu kaskatları başlattığını ve nihayetinde vasküler yeniden yapılanma ile hipertansiyon gelişiminin karakteristik yapısal değişikliklerine katkıda bulunduğunu önermektedir.

Hücre içi sinyalizasyonun ötesinde, hücre dışı matris bileşenleri de vasküler bütünlükte kritik bir düzenleyici rol oynar. Fibrillin-LTBP süperailesinin bir üyesi olan LTBP1, arteriyel hastalıkların gelişimini etkiler ve anormal ekspresyonuyla bu koşulları potansiyel olarak teşvik edebilir.^[34] L3MBTL4 tarafından LTBP1’in hedeflenmesi, hücre içi sinyalizasyonu hücre dışı matris dinamikleriyle daha da ilişkilendirerek, genetik faktörlerin kan damarlarının yapısal ve işlevsel özelliklerini etkilediği bir sistem düzeyinde entegrasyonu düşündürmektedir. Sinyal kaskatları ile yapısal protein regülasyonu arasındaki bu tür etkileşimler, hipertansiyonun patogenezinde kritiktir.

Hormonal ve Nöro-Düzenleyici Ağlar

Hormonal biyosentez yolları ve nöro-düzenleyici mekanizmalar, kan basıncı kontrolüne önemli ölçüde katkıda bulunur. İnsan 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip I geni (HSD3B1)‘nin ekzon 4’ündeki bir polimorfizm kan basıncı ile ilişkilendirilmiş olup, steroid metabolizmasının hipertansiyonda rol oynadığını göstermektedir.^[24] Benzer şekilde, 17alfa-hidroksilaz/17,20-liyaz aktivitesinde rol oynayan CYP17 geni, steroidogenezdeki belirli enzimatik adımların kan basıncı regülasyonunu nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.^[22]Bu metabolik yollar, kardiyovasküler fonksiyonu düzenleyen hormonların üretimini etkileyerek, biyosentezin ve genetik varyasyonlarının kan basıncı homeostazındaki kritik rolünü ortaya koymaktadır.

Ayrıca, nöro-hormonal entegrasyon, sempatik sinir sistemi modülasyonu gibi mekanizmalar aracılığıyla rol oynar. Phosducin’in sempatik aktiviteyi etkilediği ve stres kaynaklı hipertansiyonu önleyebileceği gösterilmiştir.^[35] Mekanistik olarak, Phosducin bir protein kinaz A (PKA)-düzenlemeli G-protein regülatörü olarak işlev görür.^[36] Bu durum, hücre içi sinyalizasyonun (PKA aktivasyonu) post-translasyonel modifikasyona ve G-proteinlerinin allosterik kontrolüne yol açtığı, vasküler tonusu ve kalp atış hızını düzenleyen aşağı akış sempatik yanıtlarını etkileyen karmaşık bir düzenleyici döngüyü işaret etmektedir. Bu tür etkileşimler, kan basıncını sürdürmede nöral ve endokrin sinyallerin hiyerarşik regülasyonunu ve sistem düzeyinde entegrasyonunu vurgulamaktadır.

Sistemik Enflamasyon ve Kardiyometabolik Etkileşimler

Hipertansiyonun gelişimi yalnızca izole yollara atfedilemez, ancak enflamasyon ve metabolik disregülasyon dahil karmaşık sistemik etkileşimleri içerir. Enflamatuar sinyal ağları, hipertansiyonla ilişkili genlerle zenginleştirilmiş olarak tanımlanmış, kronik enflamasyonun kardiyovasküler hastalık patogenezindeki rolünün altını çizmektedir.^[31] Bu yolaklar arası etkileşim, enflamatuar medyatörlerin vasküler tonusu ve yapıyı doğrudan etkileyerek kan basıncı yükselişine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, genellikle enflamatuar süreçlerle bağlantılı olan oksidatif stres, belirli kardiyak gelişim yolaklarını yönlendirerek bu sistemik yanıtların birbirine bağlılığını daha da kanıtlamaktadır.

Kardiyometabolik etkileşimler, oksidatif stres (ROS/NADPH) ve Wnt/beta-katenin/integrin kaskadı tarafından yönlendirilenler de dahil olmak üzere, kardiyak gelişim yolaklarının zenginleşmesi aracılığıyla da belirgindir.^[31] MYH6, MYH7 ve TBX2 gibi genler, bu yolakların ayrılmaz bir parçasıdır ve kardiyomiyopatiler ile hipertansiyonun altında yatan biyolojik mekanizmalar arasında potansiyel bir örtüşme olduğunu düşündürmektedir.^[31]Bu sistem düzeyinde entegrasyon, tüm nedenlere bağlı ve vasküler mortaliteyi artırdığı bilinen metabolik sendrom gibi bir sistemdeki disregülasyonun, karmaşık ağ etkileşimleri aracılığıyla yayılarak kan basıncını ve genel kardiyovasküler sağlığı nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.^[37]

DASH Diyeti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak, DASH diyetinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. DASH diyeti arkadaşımda neden bu kadar işe yararken, bende daha az işe yarıyor?”

Vücudunuzun DASH dahil herhangi bir diyete verdiği tepki, benzersiz genetik yapınızdan etkilenir. Araştırmalar, belirli genetik varyantların kan basıncınızın sodyum ve potasyum alımındaki değişikliklere nasıl tepki verdiğini etkileyebileceğini göstermektedir. Bu, aynı diyeti uygulayan iki kişinin, kalıtsal yatkınlıkları nedeniyle farklı kan basıncı sonuçları yaşayabileceği anlamına gelir.

2. Annemde babamda yüksek tansiyon var; sağlıklı beslensem bile ben de olur muyum?”

Genetik faktörler yüksek kan basıncına olan yatkınlığınızda kesinlikle rol oynasa da, kaderinizi belirlemez. DASH gibi sağlıklı bir diyet uygulamak, bu genetik riski yönetmek ve potansiyel olarak azaltmak için etkili bir yöntemdir. Yaşam tarzı seçimleriniz, hipertansiyona yönelik genetik eğilimlerinizin ifade edilip edilmeyeceğini önemli ölçüde etkileyebilir.

3. DASH diyetinin benim kan basıncım için en iyi olup olmadığını DNA’m bana söyleyebilir mi?

Evet, bu kişiselleştirilmiş beslenmenin heyecan verici sınırıdır. Genetik tarama, kan basıncınızın diyet değişikliklerine nasıl yanıt verdiğini tahmin eden belirli genetik varyantları tanımlayabilir. Genetik profilinizi bilmek, kişiye özel DASH diyeti önerileri sağlayarak, bunu bireysel kan basıncı yönetiminiz için daha da etkili hale getirebilir.

4. Ailemin bazı üyelerinin aksine neden tuza bu kadar duyarlıyım?

Genetik yapınız, vücudunuzun sodyumu nasıl işlediğini ve bunun kan basıncı üzerindeki etkisini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, belirli bireyleri diyetsel sodyuma daha duyarlı hale getirebilen özel genetik lokuslar tanımlanmıştır. Bu, vücudunuzun tuz alımına başkalarına, hatta kendi ailenizdeki bireylere kıyasla daha güçlü tepki verebileceği anlamına gelir.

5. Genlerim sağlıklı beslenmeyi benim için daha zor hale getirebilir mi?

Olabilir. Yaygın genetik varyantlar, belirli makro besinlere yönelik tercihlerde ve genel beslenme davranışlarındaki bireysel farklılıklarla ilişkilendirilmiştir. Bu genetik yatkınlık; aşermelerinizi, tokluk sinyallerinizi veya hatta belirli beslenme alışkanlıklarına uyumunuzu etkileyebilir ve DASH gibi bir diyeti tutarlı bir şekilde uygulamayı potansiyel olarak daha zor hale getirebilir.

6. Bir test, gelecekteki yüksek tansiyon riskimi söyleyebilir mi?”

Evet, bazı bireyler için. Belirli genetik varyantlar, kan basıncınız şu anda normal olsa bile, hipertansiyon geliştirme uzun vadeli riskinizi tahmin edebilmektedir. Bu genetik belirteçleri erken tanımlamak, sizin ve doktorunuzun, gelecekteki sorunları potansiyel olarak önlemek amacıyla DASH diyeti gibi proaktif beslenme müdahalelerine karar vermesine yardımcı olabilir.

7. Ailemin geçmişi kan basıncı riskimi etkiler mi?”

Kesinlikle. Soy geçmişiniz, hipertansiyon için genetik risk faktörlerinizde önemli bir rol oynayabilir. Farklı etnik gruplar, benzersiz genetik yatkınlıklara ve değişen yüksek kan basıncı oranlarına sahip olabilir; bu da DASH diyeti gibi diyet müdahalelerine nasıl yanıt verdiğinizi etkileyebilir. Araştırmalar, bu riskleri incelerken farklı popülasyonları dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.

8. Diyetle yüksek tansiyon için genetik riskimi gerçekten yenebilir miyim?

Genlerinizi değiştiremeseniz de, diyet ve yaşam tarzı yoluyla sizi nasıl etkilediklerini önemli ölçüde etkileyebilirsiniz. Örneğin, DASH diyeti vasküler fonksiyonu iyileştirebilir, enflamasyonu azaltabilir ve elektrolit dengesini optimize edebilir; bu da birçok genetik yatkınlığı etkili bir şekilde dengeleyebilir. Sağlıklı beslenme düzenlerini benimsemek, kalıtsal riskinizi azaltmak için güçlü bir yoldur.

9. Güçlü genetik riskim varsa, ilaçtan kaçınmak için diyet yeterli mi?”

Bu, bireye ve genetik yatkınlığınızın şiddetine bağlıdır. Birçok kişi için, DASH diyeti gibi güçlü bir diyet müdahalesi kan basıncını önemli ölçüde düşürebilir, potansiyel olarak ilaç ihtiyacını azaltabilir veya geciktirebilir. Ancak, çok güçlü genetik risk veya şiddetli hipertansiyon vakalarında, optimal kan basıncı kontrolü için diyetle birlikte ilaç tedavisi hala gerekli olabilir.

10. Vücudum neden potasyumu başkalarından farklı işleyebilir?

Genetik yapınız, vücudunuzun potasyumu işleme şekli de dahil olmak üzere, elektrolit dengesini nasıl düzenlediğinde rol oynar. Spesifik genler, vücudunuzun potasyumu nasıl emdiğini, kullandığını ve attığını etkileyerek bireyler arasında farklılıklara yol açar. Bu genetik farklılık, diyet potasyumunun kan basıncınızı ve genel sağlığınızı nasıl etkilediğini belirleyebilir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Adeyemo A, Gerry BY, Chen G, Zhou J, Doumatey A, et al. “A genome-wide association study of hypertension and blood pressure in African Americans.”PLoS Genet, 2009.

[2] He J et al. “Genome-wide association study identifies 8 novel loci associated with blood pressure responses to interventions in Han Chinese.” Circ Cardiovasc Genet, 2012.

[3] Tanaka T et al. “Genome-wide meta-analysis of observational studies shows common genetic variants associated with macronutrient intake.” Am J Clin Nutr, 2013.

[4] Skol, Arlene D. et al. “Joint analysis is more efficient than replication-based analysis for two-stage genome-wide association studies.” Nature Genetics, vol. 38, no. 2, 2006, pp. 209-213.

[5] Yang HC, Liang YJ, Wu YL, Chung CM, Chiang KM, et al. “Genome-wide association study of young-onset hypertension in the Han Chinese population of Taiwan.”PLoS One, 2009.

[6] Chu, Audrey Y. et al. “Novel locus including FGF21 is associated with dietary macronutrient intake.” Human Molecular Genetics, vol. 22, no. 8, 2013, pp. 1621-1630. PMID: 23372041.

[7] Padmanabhan, S., et al. “Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMODassociated with hypertension.”PLoS Genet, vol. 6, 2010, e1001177.

[8] Dumitrescu, L., et al. “Genome-wide study of resistant hypertension identified from electronic health records.”PLoS One, vol. 12, no. 2, 2017, e0172120.

[9] Lu X, Xie C, Lu Y, Sun L, Jin S, et al. “Genome-wide association study in Chinese identifies novel loci for blood pressure and hypertension.”Hum Mol Genet, 2014.

[10] Bis JC, Brody JA, Hoogeveen RM, Dupuis J, Smith AV, et al. “Drug-Gene Interactions of Antihypertensive Medications and Risk of Incident Cardiovascular Disease: A Pharmacogenomics Study from the CHARGE Consortium.”PLoS One, 2015.

[11] Org E, Juhanson P, Gieger C, Koks S, Metspalu A, et al. “Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations.” Hum Mol Genet, 2009.

[12] Guo Y, Lu X, Duan Y, Yang X, Zhao Y, et al. “A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for hypertension and blood pressure traits.”PLoS One, 2012.

[13] Kotchen, T. A., et al. “Primary prevention of hypertension: clinical and public health advisory from The National High Blood Pressure Education Program.”JAMA, vol. 288, 2002, pp. 1882–1888.

[14] O’Keefe, J. H., et al. “Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases: a practical evidence-based approach.”Mayo Clinic Proceedings, vol. 84, no. 8, 2009, pp. 741–757.

[15] Caro, J. J., et al. “Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data.” Canadian Medical Association Journal.

[16] Huang, C. C., et al. “Clinical predictors of the response to short-term thiazide treatment in nondiabetic essential hypertensives.” Journal of Human Hypertension, vol. 22, 2008, pp. 329–337.

[17] Salvi, E., et al. “Genome-Wide and Gene-Based Meta-Analyses Identify Novel Loci Influencing Blood Pressure Response to Hydrochlorothiazide.” Hypertension, vol. 68, no. 6, 2016, pp. 1361–1369.

[18] Kao, Y. T., et al. “Ambulatory pulse pressure as a novel predictor for long-term prognosis in essential hypertensive patients.”Journal of Human Hypertension, vol. 25, 2011, pp. 444–450.

[19] Pan, W. H., et al. “Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Taiwan: results of Nutrition and Health Survey in Taiwan (NAHSIT) 1993–1996.”Journal of Human Hypertension, vol. 15, 2001.

[20] Calhoun, D. A., et al. “Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment: A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.”Circulation, vol. 117, 2008.

[21] Chobanian, A. V., et al. “Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.”

[22] Ehret, G. B., et al. “Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.”Nature, vol. 478, 2011, pp. 103–109.

[23] Lu, X., et al. “Genome-wide association study in Chinese identifies novel loci for blood pressure and hypertension.”Human Molecular Genetics, vol. 24, no. 5, 2015, pp. 1493–1502.

[24] Rosmond, R., et al. “Polymorphism in exon 4 of the human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I gene (HSD3B1) and blood pressure.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 293, 2002, pp. 629–632.

[25] Meyer, T. E., et al. “GOSR2 Lys67Arg is associated with hypertension in whites.”American Journal of Hypertension, vol. 22, no. 2, 2009, pp. 163–168.

[26] Li, N., et al. “Associations between genetic variations in the FURIN gene and hypertension.”BMC Medical Genetics, vol. 11, 2010, p. 124.

[27] Mussig, K., et al. “17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency caused by a novel homozygous mutation (Y27Stop) in the cytochrome CYP17 gene.” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 90, no. 7, 2005, pp. 4362–4365.

[28] Bianchi, Giuseppe, and Jan A. Staessen. “Left ventricular structure and function in relation to steroid biosynthesis genes in a white population.” American Journal of Hypertension, vol. 25, no. 9, 2012, pp. 986–993.

[29] Chuang, S. Y., et al. “Fibrinogen independently predicts the development of ischemic stroke in a Taiwanese population: CVDFACTS study.”Stroke, vol. 40, no. 5, 2009, pp. 1578–1584.

[30] Carty, C. L., et al. “Low-fat dietary pattern and change in body-composition traits in the Women’s Health Initiative Dietary Modification Trial.”American Journal of Clinical Nutrition, vol. 93, no. 3, 2011, pp. 516–524.

[31] Surendran P, Drenos F, Young R, Warren HR, Cook JP, et al. “Trans-ancestry meta-analyses identify rare and common variants associated with blood pressure and hypertension.”Nat Genet, 2017.

[32] Ji, W., et al. “Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 592–599.

[33] Gu, D., et al. “Heritability of blood pressure responses to dietary sodium and potassium intake in a Chinese population.”Hypertension, vol. 50, 2007, pp. 116–122.

[34] Liu, X., et al. “Genome Wide Association Study Identifies L3MBTL4as a Novel Susceptibility Gene for Hypertension.”Scientific Reports, vol. 6, 2016, p. 30842.

[35] Beetz, N., et al. “Phosducin influences sympathetic activity and prevents stress-induced hypertension in humans and mice.”J Clin Invest, vol. 119, 2009, pp. 3597–3612.

[36] Bauer, P. H., et al. “Phosducin is a protein kinase A-regulated G-protein regulator.” Nature, vol. 358, 1992, pp. 73–76.

[37] Chen, H. J., et al. “Influence of metabolic syndrome and general obesity on the risk of ischemic stroke.”Stroke, vol. 37, 2006, pp. 1060–1065.