Dieldrin
Dieldrin, 1950’lerden 1970’lere kadar dünya genelinde tarımsal zararlı kontrolü için, özellikle toprak böceklerine karşı ve tohum ilaçlaması olarak yaygın şekilde kullanılan, yüksek derecede kalıcı bir organoklorlu insektisittir. Kendisi aldrinin metabolik bir ürünü olup kimyasal olarak aldrin ile ilişkili olan dieldrin, çevredeki dikkate değer stabilitesi ve geniş spektrumlu toksisitesiyle bilinir. Kullanımı önemli ölçüde azaldı ve çevresel etkisi ile insanlara ve yaban hayatına yönelik potansiyel sağlık riskleri hakkındaki artan endişeler nedeniyle çoğu ülkede nihayetinde yasaklandı.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Dieldrin toksik etkilerini esas olarak bir nörotoksin olarak hareket ederek gösterir. Ana etki mekanizması, merkezi sinir sistemi ile etkileşime girmeyi, özellikle de gama-aminobütirik asit (GABA-A) reseptörünü antagonize etmeyi içerir. GABA, memeli beynindeki birincil inhibitör nörotransmiterdir. GABA’nın etkisini bloke ederek, dieldrin sinir sisteminin aşırı uyarılmasına neden olur ve kontrolsüz nöronal ateşlemeye yol açar. Bu bozulma titremeler, konvülsiyonlar ve nöbetler şeklinde kendini gösterebilir. Dieldrin aynı zamanda oldukça lipofilik olup, bu da yağ dokularında kolayca biriktiği anlamına gelir; bu durum, onun kalıcılığına ve besin zinciri boyunca biyobirikim yapma yeteneğine katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Dieldrine maruziyet, ister akut ister kronik olsun, ciddi klinik sonuçlara yol açabilir. Akut zehirlenme, genellikle kazara veya mesleki maruziyetten kaynaklanan, baş ağrısı, baş dönmesi, mide bulantısı, kusma, kas seğirmeleri gibi semptomlara ve ciddi vakalarda nöbetlere, komaya ve hatta ölüme yol açabilir. Kronik maruziyet ise nörolojik bozukluklar, karaciğer hasarı, üreme sorunları ve belirli kanser riskinde artış dahil olmak üzere bir dizi sağlık sorunuyla ilişkilendirilmiştir. Kalıcılığı nedeniyle, bileşik vücutta biriktiği için uzun süreler boyunca düşük seviyeli maruziyet bile risk oluşturabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Dieldrinin mirası, çevre sağlığı ve kamu politikasının kritik yönlerini vurgulamaktadır. Yaygın kullanımı ve ardından gelen nihai yasağı, tarımsal verimliliği çevre koruma ve insan sağlığı ile dengelemenin küresel zorluğunun altını çizmektedir. Dieldrinin toprak ve suda kalıcılığı, besin zincirinde biyoakümüle olma yeteneği ve biyolojik sistemlerdeki uzun yarı ömrü, kullanımının durdurulmasından onlarca yıl sonra bile çevrede ve insan popülasyonlarında tespit edilmeye devam ettiği anlamına gelmektedir. Bu durum, dieldrinin önde gelen bir örneği olduğu kalıcı organik kirleticileri (POPs) yönetmeyi ve ortadan kaldırmayı amaçlayan süregelen izleme çabalarına ve uluslararası anlaşmalara yol açmıştır. Dieldrinin hikayesi, kalıcı kimyasal kullanımının uzun vadeli sonuçları hakkında bir ibretlik ders niteliğindedir ve yeni bileşiklerin yaygın olarak kullanılmasından önce kapsamlı toksikolojik ve ekolojik değerlendirmelerin önemini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Karmaşık biyobelirteç özelliklerine yönelik araştırmalar, bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilen içsel metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Bazı kohortlardaki ılımlı örneklem büyüklükleri, ılımlı etki büyüklüğüne sahip ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.[1] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yaygın bir zorluk, yapılan kapsamlı çoklu karşılaştırmalardan kaynaklanan yanlış pozitif bulgu potansiyelidir.[1] Tekrarlama çalışmaları çok önemlidir, ancak bildirilen birçok ilişkilendirme, muhtemelen ilk raporlardaki yanlış pozitifler veya genotip-fenotip ilişkilerini değiştiren kohort özelliklerindeki ince farklılıklar nedeniyle bağımsız çalışmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir.[1] Dahası, genotip verilerinin bütünlüğü imputasyon hataları tarafından tehlikeye atılabilir; bildirilen hata oranları allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişmekle birlikte, bazı spesifik impute edilmiş varyantlar çok düşük kalite tahminleri göstermektedir.[2] Farklı kohortlardaki genotipleme platformlarındaki farklılıklar, SNP kapsayıcılığı ve veri kalitesinde tutarsızlıklara yol açarak meta-analizleri potansiyel olarak etkileyebilir.[3] Farklı kovaryat ayarlamaları (örn. yaşın karesi veya diyabet durumu için) veya aykırı değerler ve ilaç kullanan bireyler için değişken dışlama kriterleri gibi analitik tutarsızlıklar, birden fazla çalışmadan elde edilen veriler birleştirildiğinde sonuçların standardizasyonunu ve yorumlanmasını zorlaştırabilir.[4]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Değerlendirmesi”Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlaması, kohortların sıklıkla ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşması nedeniyle bulgularının sınırlı genellenebilirliğidir.[4] Bu homojenlik, keşfedilen genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik veya ırksal kökenlerden gelen bireylere, hatta genç popülasyonlar gibi farklı yaş gruplarına uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Bu tür popülasyon tabakalaşması, tanımlanan genetik etkilerin evrenselliğini doğrulamak için farklı popülasyonlarda daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Fenotip değerlendirmesi de zorluklar içermektedir; özelliklerin farklı çalışmalarda nasıl ölçüldüğü ve ayarlandığı konusunda tutarsızlıklar gözlenmektedir. Yaş ve cinsiyet gibi değişkenler için ayarlamaları standartlaştırma çabaları olsa da, lipit düşürücü tedavi veya diyabet durumu gibi spesifik kovaryatlar her zaman tüm kohortlarda tek tip olarak mevcut veya dikkate alınmamaktadır.[4] DNA toplama zamanının fenotip değerlendirmesiyle ilişkisi, özellikle uzunlamasına çalışmalarda, sağkalım yanlılığına yol açabilir, çünkü genetik analizlere yalnızca sonraki muayenelere kadar hayatta kalan bireyler dahil edilmektedir.[1] Bu farklılıklar, sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve karmaşık özelliklere genetik katkıların genel yorumunu etkileyebilir.
Keşfedilmemiş Genetik Mimari ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik Mimari ve Karıştırıcı Faktörler”Karmaşık özelliklerin genetik mimarisine ilişkin mevcut anlayış eksik kalmaktadır, zira birçok çalışma öncelikli olarak yaygın genetik varyantlara odaklanmakta ve tipik olarak additif bir kalıtım modeli varsaymaktadır.[4] Bu yaklaşım, düşük minör allel frekansı nedeniyle sıklıkla analizlerden dışlanan nadir varyantların katkılarını gözden kaçırabilir ve daha karmaşık genetik etkileşimleri veya non-additif etkileri tam olarak yakalayamayabilir.[5] Koşullu analizler, bir lokusta başlangıçta anlamlı olan birçok ilişkinin bağımsız sinyalleri temsil etmeyebileceğini göstermiştir; bu durum, başlangıçta görünenden daha karmaşık bir genetik tabloya işaret etmekte ve tek bir başat SNP’nin genellikle daha geniş bir ilişki bölgesini yansıttığını düşündürmektedir.[4] Çevresel ve gen-çevre karıştırıcı faktörler de zorluklar teşkil etmektedir, zira bu faktörler çalışma tasarımlarında her zaman kapsamlı bir şekilde ölçülmemekte veya hesaba katılmamaktadır. Örneğin, lipid düşürücü tedavi kullanımı gibi ilgili çevresel veya tedavi değişkenlerine ilişkin tutarlı bilgi eksikliği, gerçek genetik etkileri gölgeleyebilir veya kalıntı karıştırıcılığı ortaya çıkarabilir.[4] Bazı çalışmalar bilinen kovaryatları ayarlamak için çaba gösterse de, ölçülemeyen çevresel faktörlerin veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin özellik varyasyonunu etkileme potansiyeli, kalıtılabilirliğin önemli bir kısmının hala açıklanamamış olabileceğini düşündürmektedir; bu durum, karmaşık özelliklerin tam etiyolojisindeki kalıcı bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, dieldrin gibi kalıcı organik kirleticiler de dahil olmak üzere çevresel maruziyetlere karşı bireysel duyarlılık ve yanıtta önemli bir rol oynamaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genler, hücresel sinyalizasyon ve metabolizmadan nörolojik gelişim ve gen ekspresyonu regülasyonuna kadar çeşitli biyolojik yolaklarda rol oynamaktadır; bu durum, bir organizmanın toksinleri işleme veya bunlardan etkilenme yeteneğini toplu olarak etkileyebilir.[6] Bu varyantları anlamak, sağlık ve hastalıkta genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi aydınlatmaya yardımcı olur.[7] Bir fosfodiesterazı kodlayan PDE4D geni, inflamasyon, immün yanıtlar ve nörotransmisyon dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte yer alan önemli bir sinyal molekülü olan siklik AMP (cAMP) düzeylerini düzenlemek için kritik öneme sahiptir. rs10491442 gibi bir varyant, enzimin aktivitesini potansiyel olarak değiştirerek cAMP aracılı sinyal yolaklarının dengesini etkileyebilir.[6] Benzer şekilde, CDC14A, hücre döngüsü ilerlemesi ve hücresel stres yanıtlarında rol oynayan bir fosfatazdır ve ürünü hücre bölünmesini ve DNA onarım mekanizmalarını etkilemektedir; rs17122597 , hücrelerin hasara veya proliferasyon sinyallerine nasıl yanıt verdiğini etkileyerek bu temel hücresel süreçleri modüle edebilir.[8] COMMD1, bakır homeostazı, NF-κB sinyalizasyonu ve protein yıkımında yer alır ve bunların hepsi hücresel esneklik için hayati öneme sahiptir. rs7607266 varyantı, bu düzenleyici işlevleri etkileyerek potansiyel olarak vücudun detoksifikasyon kapasitesini veya inflamatuar reaksiyonlarını değiştirebilir. Dieldrinin nörolojik fonksiyon ve hücresel stres yolakları üzerindeki bilinen etkisi göz önüne alındığında, bu genlerdeki varyasyonlar, hücresel sinyalizasyon doğruluğunu, hücre döngüsü kontrolünü ve oksidatif stresin yönetimini etkileyerek bir bireyin toksik etkilerine karşı savunmasızlığını değiştirebilir.
USH2A, duyusal tüy hücreleri ve fotoreseptörlerin gelişimi ve sürdürülmesindeki rolü aracılığıyla hem işitmeyi hem de görmeyi etkileyen, öncelikli olarak Usher sendromu ile ilişkili büyük bir gendir. rs114726772 ’ün spesifik etkileri detaylandırılmamış olsa da, bu gendeki varyantlar, bu özelleşmiş hücrelerin yapısal bütünlüğünü veya işlevini bozarak potansiyel olarak duyusal bozukluklara yol açabilir.[9] FGF12, nöronal uyarılabilirlik ve sinir impulsu iletiminin sürdürülmesi için kritik öneme sahip bir fibroblast büyüme faktörünü kodlar ve nörolojik sağlık ve gelişimde bir rol önerir. rs72607877 gibi bir varyant, nöronal sinyalizasyonu veya yapısal bütünlüğü etkileyebilir, bu da nörotoksik maruziyetler bağlamında özellikle ilgili olabilir.[10] PLPPR1 (fosfolipid fosfataz ile ilişkili protein 1), lipit sinyalizasyonu ve hücre adezyonunda yer alarak nöronal gelişim ve migrasyonda görev alır. rs7867688 varyantı, hücrelerin çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğini veya lipit sinyal yolaklarının nasıl düzenlendiğini etkileyebilir; ki bunlar genellikle çevresel toksinlerin hedefleridir. Dieldrin bilinen bir nörotoksindir; bu nedenle,USH2A, FGF12 ve PLPPR1 genlerindeki genetik varyasyonlar, sinir sisteminin zararlı etkilerine karşı duyarlılığını modüle ederek potansiyel olarak duyusal algıyı, sinir impulsu iletimini ve nöronal hücre sağkalımını etkileyebilir.
SYNJ2BP-COX16 gen kümesi, mitokondriyal elektron taşıma zinciri ve hücresel enerji üretiminde anahtar bir enzim olan sitokrom c oksidazın montajı ve işlevi için önemli olan COX16 genini içerir. rs8021014 varyantı, mitokondriyal verimliliği veya hücresel solunumu etkileyerek metabolik sağlığı ve hücrenin enerji talepleriyle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir.[11] TSHZ2, gelişimsel süreçlerde ve hücre farklılaşmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve doku oluşumu ve düzenlenmesinde geniş bir rol önerir. rs6022454 gibi varyasyonlar, gelişim veya doku bakımı için kritik olan gen ekspresyonu modellerini değiştirebilir.[12] Ayrıca, LINC00607 (rs72942461 ) ve LINC02462 - EEF1A1P35 (rs115347967 ) gibi uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (lincRNA’lar), kendileri protein kodlamadan çeşitli biyolojik süreçleri etkileyerek gen ekspresyonundaki düzenleyici rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır.[6] Bu kodlama yapmayan RNA varyantları, yakın veya uzak genlerin ekspresyonunu etkileyerek strese hücresel yanıtları veya metabolik yolakların düzenlenmesini etkileyebilir.[13] Dieldrinin hücresel enerji metabolizmasını bozma ve endokrin bozucu olarak hareket etme potansiyeli göz önüne alındığında, mitokondriyal fonksiyonu etkileyen COX16 gibi genlerdeki varyantlar, gelişimi etkileyen TSHZ2 ve gen ekspresyonunu düzenleyen lincRNA’lar, maruziyet sonrası bir bireyin metabolik direncini veya gelişimsel sonuçlarını değiştirebilir.
Sağlanan bağlamda dieldrin hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10491442 | PDE4D | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs17122597 | CDC14A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs114726772 | USH2A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs72607877 | FGF12 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs8021014 | SYNJ2BP-COX16, COX16 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs6022454 | TSHZ2 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs7607266 | COMMD1 | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs72942461 | LINC00607 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs7867688 | PLPPR1 | lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs115347967 | LINC02462 - EEF1A1P35 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
Teşhis
Section titled “Teşhis”Verilen araştırma materyalleri, dieldrin ile ilgili bilgi içermemektedir. Bu nedenle, dieldrin için biyolojik bir arka plan bölümü verilen bağlamdan oluşturulamaz.
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 58.
[2] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[3] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[5] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.
[6] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[7] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[8] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1310-18.
[9] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[10] O’Donnell, Christopher J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[11] Saxena, Richa, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36.
[12] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[13] Chambers, John C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-18.