Dibutyl Ftalat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Dibutyl fitalat (DBP), plastiklere esneklik, şeffaflık, dayanıklılık ve uzun ömür kazandırmak amacıyla eklenen bir madde olan plastikleştirici olarak yaygın şekilde kullanılan sentetik bir organik bileşiktir. Fitalat esterleri olarak bilinen bir kimyasal grubuna aittir. PVC gibi plastiklerdeki birincil rolünün ötesinde, DBP aynı zamanda oje, kozmetik, matbaa mürekkebi, yapıştırıcı ve sızdırmazlık malzemeleri dahil olmak üzere çeşitli tüketici ürünlerinde yaygın bir bileşendir. Yaygın kullanımı, hem endüstriyel hem de ev ortamlarında her yerde bulunmasına neden olmuştur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsanların DBP’ye maruz kalması tipik olarak, kontamine gıda veya su alımı, DBP buharı veya toz parçacıkları içeren iç ortam havasının solunması ve tüketici ürünleriyle temastan dermal emilim dahil olmak üzere birden fazla yolla gerçekleşir. Vücuda girdikten sonra DBP, başlıca esteraz enzimleri tarafından hızla monoester metaboliti olan monobütil ftalat (MBP) haline metabolize edilir. MBP, gözlemlenen toksikolojik etkilerin çoğundan sorumlu biyolojik olarak aktif form olarak kabul edilir. DBP ve metabolitleri, endokrin bozucular olarak tanınmaktadır; yani vücudun hormonal sistemlerine müdahale ederek doğal hormonların sentezini, salgılanmasını, taşınmasını, bağlanmasını, etkisini veya eliminasyonunu potansiyel olarak değiştirebilirler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”DBP maruziyeti, özellikle üreme ve gelişim sağlığını etkileyen bir dizi klinik endişeyle ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, DBP maruziyeti ile erkeklerde azalmış sperm sayısı, azalmış sperm motilitesi ve değişmiş üreme organı gelişimi gibi olumsuz üreme sonuçları arasında potansiyel bağlantılar olduğunu göstermiştir. Kadınlarda ise araştırmalar, erken ergenlik ve endometriozis gibi durumlarla ilişkileri incelemiştir. Ayrıca, kritik gelişim dönemlerindeki DBP maruziyeti, nörogelişim üzerindeki potansiyel etkileri ve çocukluk çağı alerjileri ve astım riskinin artması açısından araştırılmıştır. Ancak, bu etkilerin kesin mekanizmaları ve doz-yanıt ilişkileri, devam eden araştırmaların konusu olmaya devam etmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”DBP’nin çok sayıda üründe yaygın kullanımı ve bunun insan popülasyonlarında daha sonra tespit edilmesi, onun önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Potansiyel sağlık etkilerine ilişkin endişeler, dünya genelinde düzenleyici eylemlere ve halk sağlığı tartışmalarına yol açmıştır. Birçok ülke ve bölge, maruziyeti en aza indirmek amacıyla, özellikle çocuk oyuncakları ve kozmetik gibi belirli tüketici ürünlerinde DBP’ye kısıtlamalar veya yasaklar uygulamıştır. Kimyasal güvenliğe ilişkin artan tüketici farkındalığı, aynı zamanda fitalat içermeyen alternatiflere olan talebi artırarak, endüstriler genelinde üretim uygulamalarını ve ürün formülasyonlarını etkilemiştir. DBP’nin uzun vadeli sağlık etkilerine yönelik devam eden bilimsel araştırmalar, kamu politikasını şekillendirmeye ve çevresel kimyasal maruziyetler konusunda tüketici tercihlerini bilgilendirmeye devam etmektedir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Çıkarımdaki Kısıtlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Çıkarımdaki Kısıtlamalar”Çeşitli özelliklerle, lipid düzeyleri ve diğer biyobelirteçler dahil olmak üzere, genetik ilişkilendirmelere yönelik araştırmalar, bazı metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabi olmuştur. Birçok çalışma, orta düzeyde kohort büyüklükleriyle karşılaştı; bu durum doğal olarak istatistiksel güçlerini sınırlayarak, onları yanlış negatif bulgulara ve ılımlı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit edememe durumuna karşı duyarlı hale getirdi.[1] Öte yandan, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif bulgu olasılığını artırarak, bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyonu gerekli kılar.[1] Bulguları replikasyon zorluğu, çalışma kohortlarındaki farklılıklar (fenotip-genotip ilişkilendirmelerini potansiyel olarak değiştirerek) ve Affymetrix 100K gen çipi gibi farklı genotipleme platformlarının kullanılmasına bağlı olarak genetik varyant kapsamındaki varyasyonlar ile daha da karmaşıklaşmaktadır.[1] Ayrıca, istatistiksel analizler bazen p-değeri hesaplamaları için aseptotik varsayımlara dayanmıştır; bu durum, son derece düşük p-değerleri için uygun olmayabilir ve bu nedenle dikkatli yorumlama gerektirir.[2] Kohort özgü yanlılıklar da bir sınırlama teşkil etmektedir; örneğin, bir kohortun sonraki incelemelerinde DNA toplanması, sağkalım yanlılığını ortaya çıkarabilir ve gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak çarpıtabilir.[1] Bazı analizlerden lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, daha net bir genetik sinyal hedeflense de, bulguların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini kısıtlayabilir ve farklı kohortlarda bu tür faktörlerin ele alınmasındaki tutarsızlıklar sonuçlarda heterojeniteye yol açabilir.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları”Çeşitli çalışmalarda önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir ve bu durum başlıca çalışma popülasyonlarının demografik homojenliğinden kaynaklanmaktadır. Birçok keşif ve replikasyon kohortu, ağırlıklı olarak kendini Avrupalı kökenli olarak bildiren bireylerden oluşmaktaydı.[3] Bulguları çok etnisiteli örneklemlere genişletmek için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, başlangıçtaki genetik keşifler, doğrudan aktarılabilir veya farklı etnik veya ırksal grupları tam olarak temsil edici olmayabilir.[3] Benzer şekilde, bazı kohortlarda orta yaşlıdan yaşlıya katılımcılara odaklanılması, bulguların genç popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[1] Çalışmalar arasında fenotipik ölçüm ve uyumlaştırma da zorluklar teşkil etmektedir. Bazı durumlarda, özellikler uzun süreler (örn. yirmi yıl) boyunca ortalaması alınmıştır; bu durum, yaşa bağlı gen etkilerini potansiyel olarak maskeleyebilir veya gelişen ölçüm ekipmanı ve metodolojileri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[4] Fenotip ön işleme süreçlerindeki tutarsızlıklar; kovaryatlar için farklı ayarlamalar (örn. yaşın karesi) veya farklı kohortlarda aykırı değerlerin dışlanması gibi durumlar, meta-analizi ve sonuçların yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirebilir.[3] Dahası, farklı genotipleme platformlarının kullanılması ve eksik genotiplerin imputasyon yoluyla çıkarımı, çalışmalar arası karşılaştırma için gerekli olsa da, genetik verilerde küçük ama kayda değer bir hata oranı ortaya çıkarır ve bu durum ilişkilendirme analizlerinin doğruluğunu etkileyebilir.[5]
Hesaplanmayan Çevresel Faktörler ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Hesaplanmayan Çevresel Faktörler ve Genetik Karmaşıklık”İnsan özelliklerinin karmaşıklığı, genellikle genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimleri barındırır; bu etkileşimler söz konusu çalışmalarda büyük ölçüde incelenmemiştir. Gen-çevre (GxE) etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyen genetik varyantların – örneğin, ACE ve AGTR2’nin diyet tuz alımına göre değişen LV kütlesi ile bildirilen ilişkileri gibi – gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir.[4]Bu tür incelenmemiş çevresel modülatörler, genetik etkilerin tezahürünü önemli ölçüde etkileyebilir ve bu da hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Dahası, kullanılan metodolojiler genellikle benzer genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tekdüze bir şekilde etkilediğini varsaymıştır; bu varsayım, yaşa bağlı genetik etkiler için geçerli olmayabilir.[4] Bazı çalışmalar yaş, sigara içme durumu ve BMI gibi çeşitli çevresel faktörler için düzeltme yapmış olsa da, bu düzeltmeler genetik ilişkileri karıştırabilecek veya değiştirebilecek çevresel etkilerin tüm yelpazesini kapsamamaktadır.[6] Sonuç olarak, birçok karmaşık özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı, tanımlanmış genetik lokuslar tarafından açıklanamamış olup, tam genetik mimari, daha nadir varyantların rolü ve gen-çevre etkileşimlerinin yaygın etkisiyle ilgili kalıcı bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Dibütil ftalat (DBP) gibi çevresel faktörlere bireysel yanıtları etkileyen genetik manzara, çok sayıda gen ve varyantlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Genom çapındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu ve metabolik yolları modüle ederek, DBP kaynaklı sağlık etkilerine yatkınlığı etkileyebilir.[7] Bu varyantları anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve potansiyel müdahale stratejileri hakkında bilgi sağlayarak, insan sağlığında genetik varyasyonun önemini vurgular.[8] PDE4D, FGF12 ve CDC14A gibi genlerdeki varyasyonlar çeşitli hücresel süreçlerde rol oynayabilir. PDE4Dgeni (Fosfodiesteraz 4D), başta siklik adenozin monofosfatı (cAMP) hidrolize eden bir enzimi kodlar; bu, iltihaplanma, bağışıklık tepkisi ve nöroplastisite dahil olmak üzere çok sayıda sinyal yolunda yer alan kritik bir ikincil habercidir.PDE4D içindeki rs10491442 varyantı, cAMP yıkımının verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak hücrelerin strese veya endokrin sinyalini ve hücresel homeostazı bozabilen DBP gibi ksenobiyotiklere tepkilerini değiştirebilir. Benzer şekilde, FGF12 (Fibroblast Büyüme Faktörü 12) nöronal uyarılabilirlik ve sinyal iletiminde rol oynar ve rs72607877 varyantı, nörolojik gelişim ve fonksiyonu etkilediği bilinen DBP maruziyetine potansiyel olarak duyarlı alanlar olan sinir fonksiyonunu veya gelişimsel süreçleri etkileyebilir.[2] CDC14A (Hücre Bölünme Döngüsü 14A), hücre döngüsü düzenlemesi ve mitotik çıkışta yer alan bir fosfatazdır. CDC14A’daki rs17122597 varyantı, hücre proliferasyonunu veya DNA onarım mekanizmalarını etkileyebilir; bu süreçler, DBP gibi çevresel toksinler tarafından tehlikeye atılabilir ve potansiyel olarak artan hücresel hasara veya anormal büyümeye yol açabilir.[9]
USH2A, SYNJ2BP-COX16, TSHZ2, COMMD1 ve PLPPR1 dahil olmak üzere diğer genler, geniş bir biyolojik fonksiyon yelpazesine katkıda bulunur. USH2A (Usher Sendromu Tip 2A) iç kulak ve retinal fonksiyonun gelişimi ve sürdürülmesi için kritiktir ve rs114726772 gibi varyantlar bireyleri duyusal eksikliklere yatkın hale getirebilir; bu, çevresel maruziyetlerin durumları kötüleştirebileceği bir alandır.[7] SYNJ2BP-COX16 lokusu, mitokondriyal fonksiyon ve enerji üretimi için gerekli bir gen olan COX16’yı (Sitokrom C Oksidaz Montaj Faktörü 16) içerir ve rs8021014 varyantı, DBP gibi endokrin bozucu maddelerin bilinen bir hedefi olan metabolik verimliliği etkileyebilir.[10] TSHZ2 (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 2), gelişimsel kalıplamada rol oynaması muhtemel bir transkripsiyon faktörüdür. COMMD1 (COMM Alanı İçeren 1), bakır homeostazı ve NF-κB sinyalizasyonunun negatif düzenlenmesinde rol oynar; bu, iltihaplanma ve stres tepkilerinin merkezi bir yoludur ve bu da rs7607266 ’i DBP kaynaklı iltihaplanma veya toksisite bağlamında özellikle alakalı hale getirir. PLPPR1 (Fosfolipid Fosfataz İlişkili Protein 1) lipit metabolizması ve hücre göçünde rol oynar ve rs7867688 lipit profillerini veya hücresel mimariyi etkileyebilir; bunlar DBP maruziyetiyle sıklıkla bozulur ve metabolik düzensizliğe yol açar.[2] Son olarak, LINC00607 (rs72942461 ) ve LINC02462 (rs115347967 , EEF1A1P35 ile ilişkili) gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), önemli bir düzenleyici molekül sınıfını temsil eder. EEF1A1P35 bir psödogen olup protein sentezinde anahtar bir bileşen olan elongasyon faktörü 1 alfa 1 ile ilişkili olsa da, lncRNA’ların kendileri transkripsiyon, RNA işleme ve translasyon dahil olmak üzere çeşitli seviyelerde gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir.[7]Bu lncRNA’lar veya ilişkili psödogenler içindeki varyantlar bu nedenle hücrenin düzenleyici manzarasını incelikle değiştirebilir, potansiyel olarak detoksifikasyon, hormon sentezi veya stres yanıtında yer alan genlerin nasıl ifade edildiğini etkileyebilir. Bu tür modülasyonlar, bir bireyin DBP gibi çevresel endokrin bozucu maddelere karşı duyarlılığını ve yanıtını önemli ölçüde etkileyerek, genel sağlık sonuçlarını etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10491442 | PDE4D | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs17122597 | CDC14A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs114726772 | USH2A | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs72607877 | FGF12 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
| rs8021014 | SYNJ2BP-COX16, COX16 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs6022454 | TSHZ2 | cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs7607266 | COMMD1 | environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement |
| rs72942461 | LINC00607 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs7867688 | PLPPR1 | lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement |
| rs115347967 | LINC02462 - EEF1A1P35 | environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[2] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[3] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[4] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[5] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[6] Ridker, P. M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, 2008.
[7] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[8] Chambers, John C., et al. “Common Genetic Variation near MC4R Is Associated with Waist Circumference and Insulin Resistance.”Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 718-20.
[9] Yang, Qiong, et al. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[10] Saxena, Richa, et al. “Genome-Wide Association Analysis Identifies Loci for Type 2 Diabetes and Triglyceride Levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36.