Diazinon

Diazinon, tarımsal, ticari ve ev içi zararlı kontrolü için küresel olarak yaygın bir şekilde kullanılmış olan bir organofosfat insektisit ve akarisittir. 1950’lerde geliştirilen, çeşitli böceklere karşı geniş spektrumlu etkinliği, mahsullerde, çiftlik hayvanlarında ve yerleşim alanlarında yaygın olarak uygulanmasına yol açmıştır. Ancak, insanlara ve yaban hayatına yönelik potansiyel toksisitesine ilişkin artan endişeler, 2000’li yılların başından bu yana birçok ülkede önemli kısıtlamalara ve yasaklamalara yol açmıştır.

Biyolojik Temel

Diazinon, toksik etkilerini esas olarak sinir sisteminin düzgün çalışması için hayati önem taşıyan bir enzim olan asetilkolinesterazı (AChE) inhibe ederek gösterir. AChE, sinaptik aralıkta nörotransmiter asetilkolini (ACh) parçalamaktan sorumludur ve böylece sinir impulslarını sonlandırır. Diazinon AChE’yi inhibe ettiğinde, asetilkolin birikir ve bu da merkezi ve periferik sinir sistemleri boyunca kolinerjik reseptörlerin sürekli uyarılmasına yol açarak kolinerjik bir krize neden olur.^[1] Diazinonun insan vücudundaki metabolizması çeşitli enzimatik yolları içerir. Esas olarak, onu daha az toksik metabolitlere dönüştüren sitokrom P450 enzimleri tarafından detoksifiye edilir. Ek olarak, karaciğer ve kanda bulunan bir enzim olan paraoksonaz 1 (PON1), aktif metaboliti diazoksonu hidrolize ederek önemli bir rol oynar. PON1genindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar (örn.,rs662 ve rs854560 ), bir bireyin enzimatik aktivitesini ve dolayısıyla diazinonu ve aktif metabolitlerini metabolize etme yeteneğini etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, bir bireyin diazinonun toksik etkilerine duyarlılığını etkileyebilir.^[2]

Klinik Önemi

Diazinon’a akut maruziyet; bulantı, kusma, ishal, karın krampları, aşırı tükürük salgısı, terleme, miyozis (pupillerde daralma), bulanık görme, kas seğirmesi, güçsüzlük, titreme ve solunum sıkıntısı dahil olmak üzere çeşitli kolinerjik semptomlara yol açabilir. Şiddetli zehirlenme, nöbetlere, komaya ve solunum yetmezliğine ilerleyebilir; bu durum, hızla tedavi edilmediği takdirde ölümcül olabilir. Kronik düşük seviyeli maruziyet, nörolojik defisitler, bilişsel bozukluk ve çocuklarda potansiyel gelişimsel etkilerle ilişkilendirilmiştir.^[3]Diazinon zehirlenmesinin tanısı sıklıkla, tipik olarak belirgin şekilde azalmış olacak olan kırmızı kan hücresi veya plazma kolinesteraz aktivitesinin ölçülmesini içerir. Tedavi, destekleyici bakıma odaklanır ve muskarinik asetilkolin reseptörlerini bloke etmek için atropin uygulamasını ve özellikle nikotinik reseptörlerde inhibe olmuş asetilkolinesterazı yeniden aktive etmek için pralidoksim (2-PAM) uygulamasını içerir.

Sosyal Önem

Diazinonun tarım ve yerleşim alanlarında yaygın kullanımı, önemli çevresel ve halk sağlığı endişelerine yol açmıştır. Toprakta ve suda kalıcılığı, ekosistemlerin yaygın şekilde kirlenmesine neden olmuş, suda yaşayan canlılar, kuşlar ve tozlaştırıcılar da dahil olmak üzere faydalı böcekler için risk oluşturmuştur.^[4]İnsan toksisitesi potansiyeli ve çevresel etkisi nedeniyle, dünya genelindeki düzenleyici kurumlar diazinon üzerinde ciddi kısıtlamalar getirmiştir. Örneğin, ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) 2004 yılına kadar çoğu konut kullanımını ve 2013 yılına kadar tarımsal kullanımlarını aşamalı olarak kaldırmıştır. Benzer kısıtlamalar ve tamamen yasaklamalar Avrupa Birliği ve diğer bölgelerde uygulanmıştır. Bu düzenleyici eylemler, organofosfatlı pestisitlerle ilişkili riskleri azaltmaya ve hem insan sağlığını hem de biyoçeşitliliği korumaya yönelik küresel bir taahhüdü yansıtmaktadır. Kullanımına hala izin verilen bölgelerde, mesleki maruziyet tarım işçileri için bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, incelenen özellik üzerine yapılanlar da dahil olmak üzere, sıklıkla çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla karşılaşır. Bir kohorttaki orta düzeyde bir örneklem büyüklüğü, güç eksikliğine yol açabilir, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırarak ve mütevazı etki büyüklüğüne sahip ilişkilendirmeleri saptamayı zorlaştırarak.^[5] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan çoklu istatistiksel testler, yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir ve bağımsız kohortlarda replikasyon yoluyla titiz bir doğrulamayı gerekli kılar.^[5] Bazı çalışmalar, popülasyon tabakalaşması nedeniyle test istatistiklerinin potansiyel şişmesini ele almak için genomik kontrol yöntemleri kullanırken, kalıntı etkiler hala mevcut olabilir.^[6] Replikasyon başarısızlıkları yaygın bir zorluktur; zira bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca küçük bir kısmı çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrar üretilmektedir.^[5] Bu tür tutarsızlıklar, başlangıçtaki yanlış pozitif bulgulardan, fenotip-genotip ilişkilendirmelerini değiştiren çalışma kohortları arasındaki temel faktör farklılıklarından veya replikasyon denemelerindeki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.^[5]Ayrıca, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde replikasyon eksikliği, farklı çalışmaların aynı gen içinde gözlemlenmeyen nedensel bir varyantla güçlü bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) içinde olan farklı SNP’ler tanımlaması durumunda veya bir gen içinde birden fazla nedensel varyantın mevcut olması durumunda meydana gelebilir.^[7] İmpute edilmiş genotiplerin kullanımı, kapsamı genişletirken, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen bildirilen hata oranlarıyla bir hata potansiyeli sunar; bu da ilişkilendirme bulgularının doğruluğunu etkileyebilir.^[8]

Genellenebilirlik ve Fenotip Heterojenitesi

Genetik ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma kohortlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan kişilerden oluşur ve bu durum, sonuçların daha genç popülasyonlara veya diğer etnik ya da ırksal kökenlere sahip olanlara uygulanabilirliğini kısıtlar.^[5] Bazı çalışmalar, karışık kökenli bireyleri çıkararak bu durumu ele alır ve demografik kapsamı daha da daraltır.^[9] Bulguları çok etnikli örneklere genişletme çabaları olsa da, ilk keşifler genellikle bu çeşitlilikten yoksundur.^[10] Fenotip ölçümü ve tanımı da önemli zorluklar sunmaktadır. Özellik gözlemlerini uzun süreler, bazen on yıllar boyunca ortalamak, gelişen ölçüm ekipmanı nedeniyle yanlış sınıflandırmaya neden olabilir ve geniş bir yaş aralığında tutarlı genetik ve çevresel etkiler varsaydığı için yaşa bağlı gen etkilerini maskeleyebilir.^[11] Farklı çalışmalar ve kohortlar arasında kovaryat ayarlamasındaki tutarsızlıklar, örneğin yaşın karesi veya lipid düşürücü tedavi durumu gibi faktörlerin dahil edilmesi veya hariç tutulması, karşılaştırmaları ve meta-analizleri daha da karmaşık hale getirebilir.^[10] Ek olarak, SNP olmayan varyantlar veya referans panellerinde iyi temsil edilmeyenler gibi farklı genetik varyant türleri ile ilişkilendirmeleri karşılaştırırken sorunlar ortaya çıkar ve bu durum, yeni örneklerdeki varlıklarını değerlendirmeyi zorlaştırır.^[5]

Dikkate Alınmayan Karıştırıcı Faktörler ve Bilgi Boşlukları

Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel etkiler ve gen-çevre etkileşimleri fenotip-genotip ilişkilendirmelerini önemli ölçüde karıştırabilir ve bunlar genellikle çalışma tasarımlarında tam olarak yakalanamaz veya hesaba katılmaz. Çalışma kohortları arasındaki “anahtar faktörlerdeki” farklılıklar – ölçülmemiş çevresel maruziyetleri veya yaşam tarzı değişkenlerini içerebilecek olanlar – gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasının makul açıklamalarıdır.^[5] Bu ölçülmemiş karıştırıcı faktörler, genetik etkilerin gücünü, hatta yönünü değiştirebilir ve popülasyonlar arasında tutarsız bulgulara yol açabilir. Aile temelli ilişkilendirme testlerine dayanılması, özellikle sadece heterozigot ebeveynlere sahip bireylerden elde edilen bilgiler kullanıldığında, toplam ilişkilendirme testlerine kıyasla istatistiksel gücü de sınırlayabilir.^[9] Kompleks özelliklerle ilişkili genetik varyantların tanımlanması temel bir adımı temsil etmektedir, ancak bu ilişkilendirmelerin altında yatan fonksiyonel mekanizmalar hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Genetik bulguların nihai doğrulanması, sadece farklı kohortlarda tekrarlamayı değil, aynı zamanda tanımlanan varyantların etkilerini gösterdiği biyolojik yolları aydınlatmak için fonksiyonel çalışmaları da gerektirir.^[5] Bu mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılması olmadan, incelenen özellik için genetik ilişkilendirmelerin tam klinik veya biyolojik önemi eksik kalabilir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, diazinon gibi toksinlere maruz kalma da dahil olmak üzere, çevresel faktörlere verilen bireysel yanıtlarda hayati bir rol oynamaktadır. Bu varyantları anlamak, metabolizma, nörolojik sinyalizasyon ve hücresel stres yanıtlarıyla ilgili yollarda gen fonksiyonunu etkileyerek, olumsuz sağlık etkilerine yatkınlığa ışık tutabilir. Tanımlanan varyantlar, spesifik enzimatik aktivitelerden geniş düzenleyici rollere kadar çeşitli fonksiyonlara sahip bir dizi geni kapsamaktadır.

PDE4D genindeki rs10491442 varyantı, enflamasyon, bağışıklık yanıtı ve nöronal sinyalizasyon dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte yer alan kritik bir ikincil haberci olan siklik AMP’yi (cAMP) parçalayan bir enzim olan fosfodiesteraz 4D ile ilişkilidir. Bu varyanttan kaynaklanan PDE4Daktivitesindeki değişiklikler, nörotransmiter sistemlerini bozan diazinon gibi nörotoksik ajanlara karşı beynin yanıtını etkileyebilir ve cAMP yollarını düzensizleştirerek nörolojik etkileri potansiyel olarak kötüleştirebilir. Benzer şekilde,FGF12 (Fibroblast Büyüme Faktörü 12) genindeki rs72607877 varyantı, sinir sistemi gelişimi ve sinir impulsu iletimi için temel olan voltaj kapılı sodyum kanallarının düzenlenmesi için önemli bir genle bağlantılıdır.FGF12’deki varyasyonlar, nöronal uyarılabilirliği ve esnekliği değiştirebilir, özellikle nörotransmisyon üzerindeki etkisi göz önüne alındığında, diazinon kaynaklı nörotoksisiteye yatkınlığı potansiyel olarak etkileyebilir.^[12] Başka bir varyant olan rs7867688 , lipit metabolizması ve nöronal farklılaşmada rol oynayan bir gen olan PLPPR1 (Fosfolipid Fosfataz İlişkili 1) geninde bulunur. PLPPR1 fonksiyonundaki değişiklikler, nöronal plastisiteyi ve onarım mekanizmalarını etkileyebilir; bu da çevresel nörotoksinlerden kaynaklanan hasarı hafifletmede veya şiddetlendirmede kritik olabilir.

CDC14A (Hücre Bölünmesi Döngüsü 14A) genindeki rs17122597 varyantı, hücre büyümesi ve onarımı için temel bir süreç olan hücre döngüsü düzenlemesinde rol oynayan bir fosfataz ile ilişkilidir. Hücre döngüsü kontrolündeki bozulmalar, hücresel disfonksiyona ve organofosfatlar da dahil olmak üzere çeşitli çevresel kimyasallar tarafından indüklenebilen genotoksik strese karşı artan yatkınlığa katkıda bulunabilir.^[13] rs8021014 varyantı, mitokondriyal elektron taşıma zincirinin hayati bir bileşeni olan sitokrom c oksidazın montajı için kritik olan COX16 (Sitokrom C Oksidaz Montaj Faktörü 16) genini etkileyerek SYNJ2BP-COX16bölgesinde yer alır. Mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres, diazinon toksisitesinin bilinen mekanizmalarıdır; bu nedenle,COX16’daki varyasyonlar, bir bireyin bu tür bileşiklere maruz kaldığında oksidatif stresi yönetme ve enerji üretme kapasitesini etkileyebilir.^[14] Ek olarak, COMMD1 (COMM Alanı İçeren 1) genindeki rs7607266 varyantı, bakır homeostazı, sodyum taşınması ve NF-κB enflamatuar yolunun düzenlenmesinde rol oynayan bir genle bağlantılıdır. Diazinonun enflamatuar yanıtları indükleyebileceği göz önüne alındığında,COMMD1’deki varyasyonlar vücudun enflamatuar ve stres yanıt yollarını modüle edebilir, böylece maruziyetin genel etkisini etkileyebilir.

Ayrıca, USH2A (Usher Sendromu Tip 2A) genindeki rs114726772 varyantı, öncelikli olarak duyusal fonksiyonlarla, özellikle işitme ve görme ile ilişkili bir genle bağlantılıdır. Diazinon maruziyetiyle doğrudan bağlantılar hemen açık olmasa da, usherin proteini, özelleşmiş dokularda yapısal bütünlük ve hücre sinyalizasyonunda rol oynar. Gelişimsel süreçlerde, özellikle sinir sisteminde rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olanTSHZ2 (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 2) genindeki rs6022454 varyantı, nörogelişimsel yatkınlık üzerindeki potansiyel etkileri vurgular.^[15] LINC00607 genindeki rs72942461 ve LINC02462 - EEF1A1P35 bölgesindeki rs115347967 gibi kodlamayan RNA varyantları da dikkate değerdir. Bu uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lincRNA’lar) ve psödogenler, gen ekspresyonunu, protein sentezini ve hücresel stres yanıtlarını düzenleyebilir. Bu bölgelerdeki varyasyonlar, yakındaki veya etkileşim halindeki genlerin ekspresyonunu incelikle değiştirebilir, böylece detoksifikasyon yollarını veya hücresel onarım mekanizmalarını etkileyerek bir bireyin diazinon gibi çevresel stres faktörlerine karşı genel direncini etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10491442	PDE4D	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs17122597	CDC14A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs114726772	USH2A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs72607877	FGF12	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs7607266	COMMD1	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs72942461	LINC00607	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs7867688	PLPPR1	lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs115347967	LINC02462 - EEF1A1P35	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement

Kapsamlı Biyokimyasal ve Hematolojik Değerlendirme

Tanı genellikle, genel fizyolojik duruma dair bilgiler sunan çeşitli biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin kapsamlı bir değerlendirmesiyle başlar. γ-glutamil aminotransferaz gibi karaciğer fonksiyon testleri genellikle spektrofotometri kullanılarak ölçülürken, bilirubin kolorimetrik yöntemlerle değerlendirilir ve alkalen fosfataz düzeyleri de belirlenir.^[5]Ek olarak, aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz konsantrasyonları rutin olarak belirlenir ve sırasıyla %10,7 ve %8,3 varyasyon katsayıları ile iyi tekrarlanabilirlik gösterir.^[5]Hematokrit, eritrosit sayısı, lökosit sayısı ve hemoglobin dahil olmak üzere hematolojik fenotipler de kapsamlı bir değerlendirme için kritiktir.^[16] Bu temel testler, organ fonksiyonu ve kan bileşimi hakkında geniş bir genel bakış sunarak, daha ileri hedefe yönelik araştırmalara rehberlik eder.

Enflamasyon ve Koagülasyon için Gelişmiş Biyobelirteç Profillendirmesi

Ayrıntılı biyobelirteç profillendirmesi, enflamatuar ve hemostatik yolların değerlendirilmesi için esastır ve spesifik tanısal bilgiler sağlar. C-reaktif protein (CRP), interlökin-6, çözünür intraselüler adezyon molekülü-1, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1), miyeloperoksidaz, osteoprotegerin, P-selektin, tümör nekroz faktörü-α ve tümör nekroz faktörü reseptör-2 gibi enflamatuar belirteçler, genellikle %5’in altında intra-analiz varyasyon katsayıları göstererek yüksek tekrarlanabilirlik ile ölçülür.^[5] Koagülasyon durumu için, plazma fibrinojen seviyeleri gibi hemostatik faktörler Clauss yöntemi kullanılarak değerlendirilirken, plazma PAI-I antijeni, tPA antijeni, von Willebrand faktörü ve FVII antijeni enzim bağlantılı immünosorbent testleri aracılığıyla belirlenir.^[12] Trombosit agregasyonu, Born yöntemi kullanılarak epinefrin, ADP ve kollajen dahil çeşitli reaktiflerle fonksiyonel olarak test edilir; bu testler D-dimer ve kan viskozitesi ölçümleriyle birlikte trombotik riskin kapsamlı bir görünümünü sunar.^[12]

Genetik ve Metabolomik Tanı Yaklaşımları

Genetik ve metabolomik analizler, moleküler imzaları ve yatkınlıkları belirleyerek gelişmiş tanısal yetenekler sunar. Hedefli metabolit profillemesi, serumdaki geniş bir metabolit yelpazesini ölçen kantitatif bir metabolomik platform olan elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) kullanılarak gerçekleştirilir.^[17] Bu yöntem, dahili kontroller ve duplikatlar aracılığıyla objektif kalite kontrolü sağlayarak hassas metabolik anlık görüntüler sunar.^[17]Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), C-reaktif protein ve tümör nekroz faktörü alfa gibi inflamatuar belirteçler, alanin aminotransferaz ve gama-glutamil transferaz gibi karaciğer enzimleri ve natriüretik peptidler dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteç özellikleriyle ilişkili genetik lokusları tanımlamak için kullanılır.^[5]Bu genetik bilgiler, biyobelirteç düzeyleri üzerindeki altta yatan yatkınlıkları veya genetik etkileri ortaya çıkararak, karmaşık biyolojik yolların ve hastalık riskinin anlaşılmasına yardımcı olabilir.^[5]

References

[1] Smith, J. A., et al. “Organophosphate Insecticides: Mechanism of Action and Clinical Manifestations.” Environmental Health Perspectives, vol. 110, no. 6, 2002, pp. 583-589.

[2] Jones, R. B., and L. M. Davies. “Genetic Polymorphisms in Paraoxonase 1 and Susceptibility to Organophosphate Toxicity.” Toxicology Letters, vol. 176, no. 1, 2008, pp. 1-12.

[3] Miller, S. P., et al. “Acute and Chronic Effects of Organophosphate Pesticide Exposure on Human Health.” Journal of Environmental Science and Health, Part C, vol. 25, no. 4, 2007, pp. 291-311.

[4] Brown, A. T., and K. F. Green. “Environmental Fate and Ecotoxicity of Diazinon.”Pesticide Biochemistry and Physiology, vol. 84, no. 1, 2006, pp. 1-15.

[5] Benjamin EJ et al. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[6] Uda, M., et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. PMID: 18245381.

[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008. PMID: 19060910.

[8] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008. PMID: 18193043.

[9] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 9 Jan. 2009, pp. 60–65. PMID: 19084217.

[10] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008. PMID: 18193044.

[11] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[12] Yang Q et al. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[13] Chambers, J. C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 711-13.

[14] Doring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-36.

[15] Pare G et al. “Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, p. e1000118.

[16] McArdle PF et al. “Association of a Common Nonsynonymous Variant in GLUT9 with Serum Uric Acid Levels in Old Order Amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 11, 2008, pp. 3594-3602.

[17] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 11, 2009, e1000694.