Diyastolik Kan Basıncı Değişimi
Diastolik kan basıncı (DBP) değişimi, bir kan basıncı ölçümündeki daha düşük sayının, genellikle 24 saatlik bir süre boyunca gözlemlenen varyasyonunu ifade eder. Kan basıncının bu dinamik yönü, özellikle gece düşüşü veya “dipping”, önemli bir fizyolojik göstergedir. Kan basıncı uyku sırasında doğal olarak düşer ve bu düşüşün miktarı veya eksikliği önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. DKB değişimini anlamak, yalnızca doğrudan etkilerini değil, aynı zamanda kalıplarını etkileyen genetik ve çevresel faktörleri de içerir.
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kan basıncı, tipik olarak gece saatlerinde düşen bir sirkadiyen ritim sergiler. Bu fenomen, nokturnal kan basıncı düşüşü olarak bilinir. Buna karşılık, azalmış bir nokturnal düşüş, “non-dipping” olarak adlandırılır veya hatta gece boyunca kan basıncında bir artış (“reverse dipping”) tanınan kalıplardır. Ambulatuvar kan basıncı takibi (ABPM), gün ve gece boyunca sık kan basıncı ölçümlerini içeren bu kalıpları değerlendirmek için kullanılan standart bir yöntemdir. Daha büyük meta-analizlerde bile, Afrikalı Amerikalılar için kalıtım tahminleri gibi belirli alt grup analizleri, yetersiz örneklem büyüklükleri nedeniyle yapılamadı ve bu da çeşitli popülasyonlardaki genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellemektedir.[1] Ayrıca, farklı veri kümelerinde tanımlanan tüm varyantlar için replikasyonun tutarlılığı bir zorluk olmaya devam etmektedir. Keşif analizlerindeki bazı başlangıç ilişkilendirmeleri, replikasyon veri kümelerinde ek kanıt göstermedi; bu fenomen, popülasyonlar arasındaki değişen bağlantı dengesizliği kalıpları veya kalite kontrol prosedürleri sırasında varyant filtrelemesindeki farklılıklar gibi faktörlere atfedilebilir.[1] Bu tutarsız replikasyon, başlangıçta anlamlı bulgular için etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir ve bazı genetik ilişkilendirmelerin sağlamlığı ve evrensel uygulanabilirliği hakkında soruları gündeme getirerek klinik tercümelerini potansiyel olarak sınırlayabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı”Bulguların genellenebilirliği, çalışmalarda temsil edilen popülasyon çeşitliliği ile sınırlıdır. Araştırmalar öncelikle Avrupa kökenli Amerikalı ve Afrikalı Amerikalı bireylere odaklanmış, bazı çalışmalarda ise Latino/Brezilyalı popülasyonlar dahil edilmiştir.[1] Afrikalı Amerikalı bireylerde kalıtılabilirliği tahmin etme yetersizliği, sınırlı örneklem büyüklüğü nedeniyle, bu özel demografik grupta diyastolik kan basıncı değişiminin genetik mimarisini anlamada kritik bir boşluğu temsil etmektedir.[1] Bu kısıtlı atasal temsil, bulguların diğer küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar; zira farklı genetik altyapılar ve çevresel etkiler kan basıncı düzenlemesinde farklı bir rol oynayabilir.
Ek olarak, “diyastolik kan basıncı değişimi” tanımı, farklı çalışmalar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir ve bu da sonuçların doğrudan karşılaştırılabilirliğini ve sentezini etkilemektedir. Bazı çalışmalar bunu, çoklu ziyaretler boyunca karmaşık karma etkili modellerden elde edilen yıllık değişim oranını temsil eden bir “yörünge” olarak tanımlarken,[1] diğerleri mevcut ziyaretler genelinde ortalama rezidüelleri kullanabilir veya nokturnal düşüş gibi belirli kalıplara odaklanabilir.[2] Dahası, birey başına mevcut olan uzunlamasına ölçüm sayısı farklılık gösterebilir; bazı kohortlarda katılımcıların çoğunluğu için yalnızca tek bir muayene bulunabilir, bu da tahmini uzunlamasına değişimin doğruluğunu ve güvenilirliğini tehlikeye atabilir.[2] Fenotip oluşturmadaki bu tür heterojenlik, değişkenlik yaratabilir ve altta yatan genetik faktörlerin birleşik bir şekilde anlaşılmasına yönelik çabaları zorlaştırabilir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Bilgi Boşlukları”Çalışmalar yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ) ve antihipertansif ilaçların kullanımı dahil olmak üzere çeşitli önemli kovariatlar için ayarlamalar içerse de,[1]çok sayıda çevresel ve yaşam tarzı faktörünün diyastolik kan basıncı değişikliği üzerindeki karmaşık etkisi tam olarak hesaba katılamaz. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri, kronik stres, sosyoekonomik durum ve diğer ölçülmemiş çevresel maruziyetler gibi faktörler hakkında ayrıntılı bilgiler, kan basıncı gidişatlarını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir, ancak genellikle kapsamlı bir şekilde ölçülmesi ve genetik modellere entegre edilmesi zordur. Bu ayrıntılı çevresel verilerin ihmal edilmesi, gerçek genetik etkileri gizleyebilir ve önemli gen-çevre etkileşimlerinin belirlenmesini sınırlayabilir.
Yeni genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, diyastolik kan basıncı değişikliğinin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, özellikle yörünge tabanlı fenotipler için açıklanamamaktadır.[1] Genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bu fenomen, birçok genetik etkinin henüz keşfedilmeyi beklediğini, potansiyel olarak nadir genetik varyantları, karmaşık poligenik etkileşimleri veya mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışması tasarımları tarafından tam olarak yakalanamayan dinamik epigenetik mekanizmaları içerdiğini düşündürmektedir. Mevcut analitik modeller, sağlam olmakla birlikte, gen-gen etkileşimleri veya gen ekspresyonunun zamansal dinamikleri dahil olmak üzere tüm biyolojik karmaşıklıkları tam olarak kapsamayabilir, bu da diyastolik kan basıncı düzenlemesinin tam olarak anlaşılmasında önemli boşluklar bırakır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin diyastolik kan basıncının düzenlenmesi de dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik özelliklere yatkınlığını etkilemede çok önemli bir rol oynar. Genellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olan bu varyantlar, genlerin içinde veya gen aktivitesini düzenleyen bölgelerde bulunur ve temel hücresel süreçleri, vasküler fonksiyonu ve metabolik yolları etkiler. Bunların ilişkilerini anlamak, kan basıncı bakımı ve müdahalelere yanıtın altında yatan karmaşık genetik mimariye dair içgörüler sağlayabilir.
ULK4, GEMIN2P2 ve TP53gibi genlerdeki varyantlar, kardiyovasküler sağlığı dolaylı olarak etkileyen temel hücresel fonksiyonlarla ilişkilidir.ULK4 (Unc-51 Benzeri Otofaji Aktive Eden Kinaz 4), hücresel homeostazı koruyan hücresel atıkların uzaklaştırılması ve geri dönüştürülmesi için kritik bir süreç olan otofajide yer alır. GEMIN2P2 (Gem (nükleer organel) İlişkili Protein 2), gen ifadesi için gerekli olan küçük nükleer ribonükleoprotein (snRNP) biyogenezinde rol oynar. Bu temel hücresel süreçlerdeki bozulmalar, hücresel strese ve inflamasyona yol açarak vasküler sağlığı ve kan basıncı düzenlemesini etkileyebilir. İyi bilinen bir tümör baskılayıcı olan TP53 geni, hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı ve programlanmış hücre ölümünde yer alır. Hücresel bütünlük ve stres yanıtları üzerindeki geniş etkisi, kan damarlarının sağlığını ve işlevini etkileyebilir, böylece zamanla diyastolik kan basıncını etkileyebilir.[1], [3] Diğer varyantlar, taşıma, sinyal ve gelişimsel yollarda yer alan genleri etkiler. SLC39A8 (Solute Carrier Family 39 Member 8) içindeki rs13107325 varyantı, bağışıklık yanıtlarını, oksidatif stresi ve vasküler yeniden şekillenmeyi düzenleyen çok sayıda enzim ve transkripsiyon faktörü için hayati bir süreç olan çinko taşınmasıyla ilgilidir ve bunların tümü kan basıncını etkiler. rs13125101 gibi bir varyantla PRDM8 (PR/SET Domain 8) ve FGF5 (Fibroblast Growth Factor 5) içeren intergenik bölge, vasküler yapıyı ve işlevi şekillendiren gelişimsel süreçleri ve hücresel sinyal yollarını etkileyebilir. Bir çinko parmağı transkripsiyon faktörü olan CASZ1 (Caspase Recruitment Domain Family Member 1), nörogenez ve gelişimde yer alır ve potansiyel olarak sinir sisteminin kan basıncı düzenlemesini etkiler. Bu genetik etkiler, diyastolik kan basıncı değişiklikleri de dahil olmak üzere kan basıncını yöneten karmaşık mekanizmalara katkıda bulunur.[4], [5] Vasküler fonksiyonu ve metabolik bağlantıları etkileyen varyantlar da diyastolik kan basıncı için önem taşır. KCNK3(Potassium Two Pore Domain Channel Subfamily K Member 3) içindekirs1275923 varyantı, vasküler düz kas hücreleri de dahil olmak üzere hücrelerin elektriksel uyarılabilirliğini düzenlemek için çok önemli olan ve vasküler tonusu doğrudan etkileyen potasyum kanallarının aktivitesini değiştirebilir.LINC01752 ve LINC02871’in intergenik bölgesinde bulunan rs1887320 varyantı, vasküler sağlık için hayati olan gen ifadesini ve hücresel süreçleri düzenlemede uzun kodlayıcı olmayan RNA’ların rolüne işaret etmektedir. JCAD (Junctional Cadherin 5 Associated), vasküler bariyer fonksiyonu için kritik olan endotel hücre bağlantılarının bütünlüğünü ve işlevini korumak için önemlidir. Ayrıca, rs115478735 gibi ABO’daki varyantlar, muhtemelen pıhtılaşma ve inflamasyon üzerindeki etkileri yoluyla daha geniş kardiyovasküler risk faktörleri ve kan basıncı düzenlemesi ile bağlantılıdır. Benzer şekilde,rs12978472 ve rs77431689 dahil INSR(Insulin Receptor) varyantları, insülin direnci, bozulmuş insülin sinyali ve doğrudan diyastolik kan basıncını etkileyen hipertansiyon gelişimi arasındaki güçlü ilişki nedeniyle oldukça önemlidir.[6], [7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Diyastolik Kan Basıncı Değişiminin Tanımı ve
Section titled “Diyastolik Kan Basıncı Değişiminin Tanımı ve”Diyastolik kan basıncı (DBP), ventrikül gevşemesi sırasında minimum arter basıncını temsil eder ve kardiyovasküler sağlığın temel bir fizyolojik göstergesidir. “Diyastolik kan basıncı değişimi” kavramı, DBP’nin çeşitli dinamik yönlerini kapsar; özellikle “gece kan basıncı düşüşü” ve “DBP yörüngesi”.[4] Gece düşüşü, özellikle uyanık saatlere kıyasla uyku sırasında DBP’deki fizyolojik azalmayı ifade eder ve genellikle “gece-gündüz KB oranı” olarak ölçülür; bu oran, gece DBP’sini gündüz DBP’sinin yüzdesi olarak ifade eder.[4]Bu değişiklikleri anlamak, tek bir statik değerin ötesinde kardiyovasküler riski değerlendirmek için çok önemlidir.
DBP değişiminin kesin olarak belirlenmesi, büyük ölçüde standartlaştırılmış metodolojilere dayanır. Ayaktan Kan Basıncı (ABPM), kan basıncını 24 saatlik bir süre boyunca düzenli aralıklarla kaydetmek için Microlife WatchBP O3 monitörü gibi cihazlar kullanan önemli bir yaklaşımdır.[4] Tipik olarak, ölçümler gündüzleri her 20 dakikada bir (örneğin, sabah 7’den akşam 10’a kadar) ve geceleri her 30 dakikada bir (örneğin, akşam 10’dan sabah 7’ye kadar) alınır ve ortalama gündüz ve gece DBP değerleri için belirli operasyonel tanımlar kullanılır.[4]Veri kalitesini sağlamak için, düşük nabız basıncı (SBA < 120 mmHg ise <15 mmHg, SBA > 120 mmHg ise <20 mmHg), yüksek kalp atış hızları (≥110 vuruş/dakika) veya ölçüm sırasında uygunsuz fiziksel aktivite veya vücut pozisyonu gibi kriterleri karşılayan tekli gözlemler dışlanır.[4] Bir kayıt genellikle 15’ten fazla gündüz ve 7’den fazla gece ölçümü içeriyorsa kabul edilebilir olarak kabul edilir.[4] Klinik bazlı ölçümler için, yaygın bir uygulama, beş dakikalık bir dinlenmeden sonra birden fazla okuma almak, “beyaz önlük sendromu” etkisini azaltmak için ilk okumayı atmak ve sonraki okumaların ortalamasını almaktır.[7]
Sınıflandırma ve Klinik Eşikler
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Eşikler”DBP değişim örüntülerinin sınıflandırılması, değerli tanısal ve prognostik bilgiler sağlar. Gece DBP’sinde düşüş için temel bir sınıflandırma sistemi, bireyleri gece-gündüz kan basıncı oranlarına göre kategorize eder. “Non-dipper” (gece kan basıncı düşmeyen), gece-gündüz DBP oranı %90’dan yüksek olan bir birey olarak kesin olarak tanımlanır.[4]Bu kategorik yaklaşım, kan basıncında beklenen fizyolojik gece düşüşünü göstermeyen bireyleri tanımlar; bu örüntü genellikle artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilidir. Bu durum, DBP’de daha belirgin bir gece düşüşü gösteren “dipper” (gece kan basıncı düşen) bireylerle zıttır.
Düşüş örüntülerinin ötesinde, DBP seviyeleri hipertansiyonun sınıflandırılmasında merkezi bir öneme sahiptir. Hipertansiyon genel olarak en az 90 mmHg’lik bir DBP veya antihipertansif ilaç kullanımı ile tanımlanır.[1]“Orta derecede hipertansiyon” gibi daha spesifik derecelendirmeler mevcuttur ve bu durum 95 mmHg veya daha yüksek bir DBP veya antihipertansif ilaç kullanım öyküsü ile karakterize edilebilir.[4]Bu klinik eşikler, hipertansiyonu teşhis ve yönetmek, DBP ölçümlerini ve değişikliklerini hastalık şiddeti ve tedavi etkinliği bağlamında yorumlamak için bir çerçeve sağlamak açısından önemlidir.
Temel Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler
Section titled “Temel Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler”DBP ile ilişkili terminolojiyi anlamak, doğru iletişim ve araştırma için temeldir. “Diyastolik Kan Basıncı (DBP)”, kalp atışları arasında dinlenirken arterlerdeki basıncı ifade ederken, “Ambulatuvar Kan Basıncı (ABPM)”, kan basıncını klinik ortam dışında düzenli aralıklarla ölçme tekniğini belirtir.[4] “Gece düşüşü (nocturnal dipping)” ve “gece-gündüz KB oranı” terimleri, özellikle uyku sırasında DBP azalmasının örüntüsünü ve büyüklüğünü tanımlarken, “non-dipper” yetersiz bir gece düşüşünü ifade eder.[4] Bu terimler, kan basıncının sirkadiyen ritmini karakterize etmek için kritiktir.
DBP değişikliği için kavramsal çerçeveler, statik ölçümlerin veya basit gündüz-gece karşılaştırmalarının ötesine uzanır. “DBP gidişatı (DBP trajectory)”, genellikle kan basıncının ilerlemesini veya gerilemesini anlamak için uzunlamasına analiz edilen, uzun süreler boyunca DBP değişikliğinin oranını ifade eder.[1] “Kan basıncı yanıtı”, antihipertansif ilaçların uygulanması gibi müdahalelerin ardından DBP’deki değişikliği tanımlar.[5]Ek olarak, DBP okumalarının anksiyete nedeniyle klinik ortamda yükseldiği “beyaz önlük sendromu” gibi ilgili kavramlar, bağlamın önemini vurgulamaktadır.[7] Toplu olarak, bu terimler ve çerçeveler, diyastolik kan basıncının dinamik doğasını tartışmak, araştırmak ve klinik olarak değerlendirmek için kapsamlı bir dil sağlar.
Diastolik Kan Basıncı Düşüşünün Fizyolojisi ve Kardiyovasküler Etkisi
Section titled “Diastolik Kan Basıncı Düşüşünün Fizyolojisi ve Kardiyovasküler Etkisi”Diastolik kan basıncı (DBP) normalde bir diurnal örüntü izler ve tipik olarak gece saatlerinde gündüz değerlerine kıyasla düşer; bu fenomen kan basıncı düşüşü olarak bilinir.[4]Bu doğal ritim, kardiyovasküler sağlığın önemli bir göstergesidir ve uluslararası kılavuzlar, gece DKB’sini ve düşüş durumunu doğru bir şekilde değerlendirmek için ayaktan kan basıncı (ABPM) ölçümünü önermektedir.[4]Zayıflamış veya körelmiş bir nokturnal DKB düşüş örüntüsü sadece bu ritimden bir sapma değildir; önemli kardiyovasküler hedef organ hasarı ve olumsuz kardiyovasküler olaylar için artmış bir risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[4]Çalışmalar, tedavi edilmemiş hipertansif bireylerde körelmiş gece kan basıncı düşüşünün, genel 24 saatlik kan basıncı seviyelerinden bağımsız olarak, koroner olaylar, inmeler, kardiyovasküler ölümler ve toplam mortalite dahil olmak üzere çeşitli kritik kardiyovasküler sonuçları bağımsız olarak öngördüğünü göstermiştir.[4]Bu, DKB düşüşünün, kardiyovasküler hastalık progresyonuna katkıda bulunan altta yatan patofizyolojik süreçleri yansıtan prognostik bir belirteç olarak önemini vurgulamaktadır. DKB değişikliklerinin, özellikle nokturnal düşüş örüntüsünün doğru bir şekilde değerlendirilmesi ve anlaşılması, bu nedenle kapsamlı kardiyovasküler risk sınıflandırması ve yönetimi için gereklidir.
Kan Basıncı Regülasyonunun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Kan Basıncı Regülasyonunun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Diastolik kan basıncının ve sirkadiyen ritminin karmaşık regülasyonu, kardiyovasküler sistem içindeki moleküler ve hücresel yolların karmaşık bir etkileşimini içerir._KCNS3_geni tarafından kodlanan Kv9.3 alt birimi gibi temel biyomoleküller, arteriyel düz kas hücrelerinin kasılmasını düzenlemek için gerekli olan voltaj kapılı potasyum kanallarının bir bileşeni olarak kritik bir rol oynar.[4] Bu kanalların düzgün çalışması, vasküler tonus ve direncin korunması için hayati öneme sahiptir ve doğrudan DBP seviyelerini etkiler. Bu hücresel işlevlerdeki bozulmalar, değişen vasküler yanıt verebilirliğe yol açabilir ve kan basıncı düzensizliğine katkıda bulunabilir.
Ayrıca, vücudun _BMAL1_ gibi temel sirkadiyen genler tarafından yönetilen iç saati, kan basıncının diurnal varyasyonunu önemli ölçüde etkiler.[8] Hayvan çalışmaları, bu temel sirkadiyen genlerdeki mutasyonların veya delesyonların kan basıncının normal sirkadiyen ritmini bozabileceğini ve fizyolojik düşüşün korunmasındaki önemini vurguladığını göstermiştir.[8], [9] _ERAP2_, _GPR65_ ve _SNX30_ gibi diğer genler de kan basıncı regülasyonu ile bağlantılı olabilecek ekspresyon örüntüleri sergileyerek, daha geniş düzenleyici ağların devrede olduğunu düşündürmektedir.[4] Örneğin, _YY1_ düzenleyici motifi, hipertansif elastik arterlerde artmış ekspresyon göstererek, hipertansiyonla ilişkili vasküler yeniden şekillenmedeki potansiyel rolüne işaret etmektedir.[1]
Diyastolik Kan Basıncının Genetik Mimarisi ve Düzenleyici Ağları
Section titled “Diyastolik Kan Basıncının Genetik Mimarisi ve Düzenleyici Ağları”Genetik mekanizmalar, DKB düşüşündeki değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunur; çalışmalar diyastolik kan basıncı düşüşündeki kalıtılabilirliğin yaklaşık %81’inin genetik etkilere atfedilebileceğini göstermektedir.[10]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DKB ve düşüş örüntüsü ile ilişkili çeşitli genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır. Örneğin,*rs10817396 *, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncının yanı sıra kronotip ve uykusuzluk gibi uyku özellikleriyle de ilişkilendirilmiştir.[4] Benzer şekilde, _KCNS3_ geni içindeki bir intronik SNP olan *rs16984571 * de kronotip ile ilişkilendirilmiş, bu da sirkadiyen ritimler ve kan basıncı arasındaki genetik bağlantıları daha da vurgulamaktadır.[4] Spesifik SNP’ler, yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) olarak da işlev görebilir. Örneğin, *rs2119704 *, _GPR65_ ekspresyonu için bir eQTL’dir ve *rs10817396 * seçilmiş dokularda _SNX30_ ekspresyonu için bir eQTL’dir.[4] Başka bir varyant olan *rs4060030 *, azalan sistolik kan basıncı gidişatı ile ilişkilendirilmiş ve ayrıca DKB gidişatını da etkilemekte, kalp atriyal appendiksinde_LOC101927039_ için bir eQTL olarak hizmet etmekte ve _YY1_ gibi düzenleyici motiflere bağlanmaktadır.[1] _ATP2B1_, _CSK_, _ARSG_, _CSMD1_, _IGF1_, _SLC4A4_, _WWOX_, _SFMBT1_ ve _HSD3B1_gibi diğer genler de kan basıncı regülasyonu veya hipertansiyon duyarlılığında rol oynamıştır ve bu karmaşık özelliğin poligenik doğasını vurgulamaktadır.[11], [12], [13]
Patofizyolojik Etkiler ve Sistemik Etkileşimler
Section titled “Patofizyolojik Etkiler ve Sistemik Etkileşimler”Normal DBP düşüşünün bozulması sadece genetik veya moleküler bir anormallik değil, sistemik sonuçları olan önemli patofizyolojik süreçler olarak kendini gösterir. Azalmış gece DBP düşüşü ile koroner olaylar, inmeler ve kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere kardiyovasküler hedef organ hasarı arasındaki güçlü ilişki, bunun tehlikeye girmiş kardiyovasküler sağlığın kritik bir göstergesi olarak rolünün altını çizmektedir.[4] Bu künt düşüşün, vücudun dinlenme sırasında kan basıncını yeterince düşüremediği ve sürekli vasküler strese yol açtığı bir homeostatik bozukluğu yansıttığı düşünülmektedir.
Organ düzeyinde, sürekli yüksek gece DBP’si, kalp kasının artan iş yükü nedeniyle kalınlaştığı bir telafi edici yanıt olan sol ventrikül hipertrofisi (LVH) gibi durumlara katkıda bulunabilir.[4]Ek olarak, koroner arter hastalığıyla (CAD) ilişkili belirli genetik lokuslar da non-dipping durumuyla ilişkilendirilmiştir ve bu kardiyovasküler patolojiler için ortak bir genetik ve mekanistik temeli göstermektedir.[14] _BCL11B_gibi genlerin kardiyovasküler patofizyolojide rol oynadığı ve_C8orf37-AS1_’in beta-blokerlere kalp atış hızı yanıtıyla ilişkili olduğu öne sürülmüştür; bu da genetik faktörler, fizyolojik süreçler ve kan basıncı regülasyonu ve ilgili kardiyovasküler durumlardaki terapötik yanıtlar arasındaki karmaşık etkileşimi göstermektedir.[1], [4]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Diastolik kan basıncındaki değişiklikler (DBP), genetik faktörler, sinyal kaskadları, metabolik süreçler ve sistemik düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir. Bu yolaklar, vasküler homeostazı korumak için çevresel ipuçlarını içsel fizyolojik ritimlerle bütünleştirir ve bunların düzensizliği hipertansiyon gibi durumlara katkıda bulunabilir. Bu altta yatan mekanizmaları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve bireysel tedavi yanıtlarını tahmin etmek için çok önemlidir.
Sirkadiyen Ritimler ve Vasküler Kontraktilite
Section titled “Sirkadiyen Ritimler ve Vasküler Kontraktilite”Kan basıncının diurnal paterni, gece daha düşük değerlerle (KB düşüşü) karakterize edilir ve kardiyovasküler fizyolojinin temel bir yönüdür; gece DBP düşüşünün azalması, kardiyovasküler riskin artmasıyla bağlantılıdır.[15]Bu ritim, düz kas dahil olmak üzere çeşitli dokularda gen ekspresyonunu modüle ederek kan basıncının sirkadiyen varyasyonunu düzenleyenBMAL1 gibi temel sirkadiyen saat genlerinden önemli ölçüde etkilenir.[9]Voltaj kapılı potasyum kanallarının (Kv9.3) bir alt birimini kodlayanKCNS3 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, arteriyel düz kasın kasılmasını doğrudan düzenler, böylece vasküler tonusu ve DBP’yi etkiler. KCNS3’deki polimorfizmler, kronotip ile ilişkilendirilmiştir ve bu da bireyin iç saati ile vasküler düzenleme arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[4]
Nörohumoral Sinyalleşme ve İyon Kanal Modülasyonu
Section titled “Nörohumoral Sinyalleşme ve İyon Kanal Modülasyonu”Diastolik kan basıncı, vasküler düz kas kasılmasını ve gevşemesini düzenleyen nörohumoral yollarla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Fenilefrin gibi alfa-1 adrenerjik ajanlara hızlı yanıt, adrenerjik sinyalleşmenin vasküler tonusu modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır; bu süreç bireysel genomikten etkilenir.[3] Nitrik oksit (NO) sinyalleşmesi, nitrik oksit sentazların (NOS) vazodilasyonu teşvik etmek için üretimini ve fonksiyonunu düzenlediği bir diğer kritik yoldur.[16] Nöronal nitrik oksit sentazı (NOS1) ve düzenleyicisi NOS1AP, kardiyak repolarizasyonu ve vasküler yanıtları modüle eder.[17]Ayrıca, kas kasılması için çok önemli olan hücreler içindeki kalsiyum işlenmesi, nöronal kalsiyumu ve kardiyak sempatik nörotransmisyonu modüle edenCAPON gibi proteinler ve kan basıncı regülasyonu ile doğrudan ilişkili olan ATP2B1 gibi kalsiyum pompaları tarafından etkilenir.[18]
Genetik Düzenleyici Mekanizmalar ve Metabolik Etkiler
Section titled “Genetik Düzenleyici Mekanizmalar ve Metabolik Etkiler”Gen düzenlemesi, DBP değişikliklerinde önemli bir rol oynar; ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler), genetik varyantları gen ekspresyon seviyelerine bağlayarak, dolayısıyla aşağı yönlü fizyolojik süreçleri etkiler. Örneğin, rs10044521 , seçilmiş dokularda ERAP2 (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 2) ekspresyonu için bir eQTL’dir ve rs2119704 ve rs10817396 sırasıyla GPR65 ve SNX30 ekspresyonu için eQTL’lerdir.[4] Bu düzenleyici ilişkiler protein bolluğunu ve işlevini değiştirebilir ve DBP’yi etkileyebilir. Metabolik yollar da önemli kontrol uygular; HSD3B1(3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I) gibi genlerdeki polimorfizmler kan basıncı ile ilişkilidir ve bu da steroid hormon metabolizması için bir rol olduğunu gösterir.[13] Ek olarak, n-3 yağ asitleri ve trans yağ asitleri dahil olmak üzere fosfolipitlerin ve diğer kan metabolitlerinin dolaşımdaki seviyelerini etkileyen genetik lokuslar, DBP’yi etkileyen geniş metabolik bağlamın altını çizmektedir.[19]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi”DBP’nin düzenlenmesi, çok sayıda genetik ve çevresel faktörün birleştiği karmaşık yol etkileşimlerini ve ağ etkileşimlerini içerir. Örneğin, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF1) yolu, IGFBP-3’ü içerir, vasküler onarım ve nitrik oksit üretimi için çok önemlidir ve büyüme faktörü sinyalini vasküler sağlığa bağlar.[20] Bu entegre sistemlerdeki düzensizlik hipertansiyona yol açabilir; BCL11B, CSK, ARSG, CSMD1, SLC4A4, WWOX, SFMBT1, ATP1B1, RGS5 ve SELEgibi genlerin tümü hipertansiyon duyarlılık genleri olarak veya kan basıncı düzenlemesinde rol oynamıştır.[11] Bu etkileşimleri anlamak, terapötik hedeflerin belirlenmesini kolaylaştırır ve hidroklorotiyazid gibi çeşitli antihipertansif ilaçlara kan basıncı yanıtı üzerindeki genetik etkiler üzerine yapılan çalışmaların gösterdiği gibi farmakogenomik yaklaşımlara bilgi sağlar.[21]
Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu”Zaman içinde diyastolik kan basıncındaki (DBP) değişiklikler, özellikle gece düşüş paterni, kardiyovasküler sonuçlar için önemli prognostik değere sahiptir. “Non-dipping” paterni olarak bilinen azalmış bir gece DKB düşüşü, hipertansiyon hastalarında artmış ölüm ve kardiyovasküler olay riskinin bir öngörücüsü olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmıştır.[22], [23] Bu dinamik değişiklikleri ayaktan kan basıncı takibi (ABPM) yoluyla anlamak, klinisyenlerin daha yoğun yönetimden veya daha yakın takipten fayda görebilecek yüksek riskli bireyleri belirlemesini sağlayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ve önleme stratejilerini geliştirir. Ayrıca, uzunlamasına DKB yörüngelerinin analizi, yeni genetik ilişkileri ortaya çıkardığı ve tek kesitsel ölçümlere kıyasla uzun vadeli riskin daha sağlam bir değerlendirmesini sağladığı gösterilmiştir.[1]
Tanısal Yarar ve İzleme Stratejileri
Section titled “Tanısal Yarar ve İzleme Stratejileri”DBP değişiminin tanısal önemi, hipertansiyonun ve ilgili durumların kapsamlı tanısal değerlendirmesi ve etkili bir şekilde izlenmesi için çok önemlidir. ABPM, gün ve gece boyunca DBP değerlerini yakalayan, gece DBP düşüş modelini karakterize etmede, gece-gündüz DBP oranını tanımlamada ve çeşitli dönemlerde ortalama DBP değerlerini sağlamada etkilidir.[4]Bu ayrıntılı bilgi, maskeli hipertansiyonu, beyaz önlük hipertansiyonunu teşhis etmeye ve ofis ölçümleriyle gözden kaçabilecek olumsuz bir düşüş göstermeyen modeli olan bireyleri belirlemeye yardımcı olur. DBP eğrilerinin sürekli olarak izlenmesi, klinisyenlerin hastalığın ilerlemesini izlemesine, yaşam tarzı müdahalelerinin etkinliğini değerlendirmesine ve uzun vadeli hasta bakımını optimize etmek için tedavi rejimlerini ayarlamasına yardımcı olur.[1] Akut bakım ortamlarında, fenilefrin gibi farmakolojik ajanlara hızlı DBP yanıtları da izlenir ve hemodinamik durum hakkında anında bilgi sağlayarak zamanında müdahalelere rehberlik eder.[3]
Terapötik Yanıt, Komorbiditeler ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Section titled “Terapötik Yanıt, Komorbiditeler ve Kişiselleştirilmiş Tıp”Diastolik kan basıncı değişiklikleri, komorbiditelerin gelişimi ve antihipertansif tedavilere yanıt ile yakından ilişkilidir ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açmaktadır. Gece DKB’de azalmanın (dip) azalması, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda sol ventrikül hipertrofisi gibi hedef organ hasarı ile ilişkilidir.[15] Dahası, genetik faktörler DKB değişikliklerini ve tedavi etkinliğini düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır; örneğin, WDR92 içindeki rs79237970 gibi spesifik genetik varyantlar, tiyazid, metoprolol ve atenolol dahil olmak üzere çeşitli antihipertansif ajanlara farklı DKB yanıtları ile ilişkilendirilmiştir.[6] Bu genetik bilgiler, bireyin öngörülen yanıtına göre ilaç seçiminin uyarlanmasına olanak tanıyarak tedavi etkinliğini artırır ve olumsuz etkileri en aza indirir. Çalışmalar ayrıca, DKB’deki azalmanın genetik belirteçlerle ilişkilerinin antihipertansif ilaç uygulaması sırasında bile tutarlı kaldığını ve bu örüntülerin içsel doğasını vurguladığını göstermiştir.[4]
Diastolik Kan Basıncı Değişimi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Diastolik Kan Basıncı Değişimi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak diastolik kan basıncı değişiminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Yeterince uyusam bile kan basıncım neden yüksek kalıyor?
Section titled “1. Yeterince uyusam bile kan basıncım neden yüksek kalıyor?”Vücudunuzun, yeterli uyku alsanız bile gece boyunca kan basıncını yeterince “düşürmemesi” mümkündür. Bu nokturnal non-dipping (gece düşüşü olmaması) durumunun genetik bir bileşeni olabilir; örneğin, BCL11B gibi genlerin yakınındaki varyasyonlar, uyku sırasında kan basıncınızın ne kadar düştüğü ile ilişkilendirilmiştir. Sirkadiyen saat genleriniz de bu doğal gece düşüşünü düzenlemede rol oynar.
2. Çocuklarım Sıradışı Gece Kan Basıncımı Miras Alacak mı?
Section titled “2. Çocuklarım Sıradışı Gece Kan Basıncımı Miras Alacak mı?”Büyük olasılıkla alabilirler, çünkü genetik kan basıncı örüntülerinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, özellikle gece kan basıncınızın nasıl değiştiği ile ilişkili olan GPR65 veya SNX30 yakınındaki genetik varyasyonlar gibi birçok genetik varyasyonu tanımlamıştır. Bu genetik yatkınlıklar aktarılabilir.
3. İş stresi gerçekten gece kan basıncımı etkiliyor mu?
Section titled “3. İş stresi gerçekten gece kan basıncımı etkiliyor mu?”Evet, stres kan basıncınızı kesinlikle etkileyebilir; bu kısmen, kan basıncını düzenlemeye yardımcı olan otonom sinir sisteminiz üzerindeki etkisiyle olur. Stresin özellikle gece kan basıncı düşüşünü etkilemesine yönelik doğrudan genetik bağlantılar tam olarak detaylandırılmamış olsa da, genleriniz vücudunuzun stres de dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara nasıl yanıt vereceğini etkileyebilir ve bu da genel kan basıncı düzenlemesini etkiler.
4. Ailemin geçmişi kan basıncı riskimi değiştirir mi?
Section titled “4. Ailemin geçmişi kan basıncı riskimi değiştirir mi?”Evet, atalarınızın kökeni kan basıncı riskinizi ve örüntülerini etkileyebilir. Araştırmalar, kan basıncı üzerindeki genetik etkilerin popülasyonlar arasında farklılık gösterebileceğini, yani belirli genetik faktörlerin belirli etnik gruplarda daha yaygın olabileceğini veya farklı etkilere sahip olabileceğini göstermiştir. Bu, tam bir resim için geçmişinizi dikkate almanın neden önemli olduğunu vurgulamaktadır.
5. Neden benim tansiyon ilaçlarım arkadaşımınki kadar iyi işe yaramıyor?
Section titled “5. Neden benim tansiyon ilaçlarım arkadaşımınki kadar iyi işe yaramıyor?”Genetik yapınız, bazı ilaçların sizin için ne kadar etkili olduğunu önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, WDR92 genindeki gibi belirli genetik varyantların, bireylerin tiyazid diüretikler gibi yaygın tansiyon ilaçlarına nasıl yanıt verdiğini etkilediği bulunmuştur. Bu genetik farklılık, bir ilacın neden bir kişi için diğerinden daha iyi çalıştığını açıklayabilir.
6. Kan basıncı düzenimi sadece yaşam tarzı değişiklikleriyle düzeltebilir miyim?
Section titled “6. Kan basıncı düzenimi sadece yaşam tarzı değişiklikleriyle düzeltebilir miyim?”Diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri çok önemlidir, ancak genetik de kan basıncı düzeninizde rol oynar. Çevresel faktörler DBP değişimini etkilerken, genetik faktörler de “dipping” (gece kan basıncında düşüş) veya “non-dipping” (gece kan basıncında düşüş olmaması) eğiliminize katkıda bulunur. Sağlıklı alışkanlıkların birleşimi ve genetik eğilimlerinizi anlamak, yönetim için en iyi yaklaşımı sunar.
7. Kan basıncından kaynaklanan gelecekteki kalp risklerimi tahmin edebilecek bir test var mı?
Section titled “7. Kan basıncından kaynaklanan gelecekteki kalp risklerimi tahmin edebilecek bir test var mı?”Evet, kan basıncınızı 24 saat boyunca sık sık ölçen bir ayaktan kan basıncı monitörü (ABPM), gelecekteki kardiyovasküler riskleri öngören, non-dipping gibi örüntüleri ortaya çıkarabilir. Genetik temelleri olabilen bu örüntülerin tanımlanması, kalbinizi korumak için daha erken ve daha hedefe yönelik müdahalelere olanak tanır.
8. Kardeşimin kan basıncı iyi, ama benimki değil; neden farklıyız?
Section titled “8. Kardeşimin kan basıncı iyi, ama benimki değil; neden farklıyız?”Aynı aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar ve benzersiz çevresel maruziyetler farklı sağlık sonuçlarına yol açabilir. Kardeşinizle birçok geni paylaşsanız da, kan basıncı değişikliğiyle ilişkili belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) farklılık gösterebilir ve bu da sizin örüntülerinizi onlarınkinden farklı kılar.
9. Kan basıncımın yıllar içinde yavaş yavaş kötüleşmesi doğru mu?
Section titled “9. Kan basıncımın yıllar içinde yavaş yavaş kötüleşmesi doğru mu?”Evet, kan basıncı zamanla değişebilir ve bazı genetik varyantlar belirli kan basıncı “trajektörleri” ile bile ilişkilendirilmiştir. Örneğin, RNA geni C8orf37-AS1’deki bir varyant, azalan bir diyastolik kan basıncı trajektörü ile ilişkilendirilmiştir, ancak diğer faktörler ve genetik de uzun yıllar boyunca kademeli bir artışa veya diğer değişikliklere yol açabilir.
10. Doktorumun ölçümü normal olsa bile gizli yüksek tansiyonum olabilir mi?
Section titled “10. Doktorumun ölçümü normal olsa bile gizli yüksek tansiyonum olabilir mi?”Kesinlikle. Kan basıncınız, özellikle gece olmak üzere, doktor muayenehanesi dışında farklı davranabilir. Uyku sırasında kan basıncınız yeterince düşmezse (non-dipping), gündüz ofis ölçümleriniz normal olsa bile gizli sorunlara ve artmış kardiyovasküler riske işaret edebilir. ABPM, bu önemli nokturnal örüntüleri ortaya çıkarabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Gouveia, M. H. et al. “Trans-ethnic meta-analysis identifies new loci associated with longitudinal blood pressure traits.” Sci Rep, vol. 11, no. 1, 2021, p. 4070.
[2] Nandakumar, P. et al. “Rare coding variants associated with blood pressure variation in 15 914 individuals of African ancestry.” J Hypertens, vol. 35, no. 5, 2017, pp. 981-987.
[3] Wenric, S., et al. “Rapid response to the alpha-1 adrenergic agent phenylephrine in the perioperative period is impacted by genomics and ancestry.” Pharmacogenomics J, vol. 20, 2020, pp. 883–90.
[4] Rimpela, J. M. et al. “Genome-wide association study of nocturnal blood pressure dipping in hypertensive patients.” BMC Med Genet, vol. 19, no. 1, 2018, p. 114.
[5] Salvi, E. et al. “Genome-Wide and Gene-Based Meta-Analyses Identify Novel Loci Influencing Blood Pressure Response to Hydrochlorothiazide.” Hypertension, vol. 68, no. 1, 2016, pp. 131-40.
[6] Singh, S. et al. “Genome Wide Analysis Approach Suggests Chromosome 2 Locus to be Associated with Thiazide and Thiazide Like-Diuretics Blood Pressure Response.” Sci Rep, vol. 9, no. 1, 2019, p. 17351.
[7] Hendry, L. M. et al. “Insights into the genetics of blood pressure in black South African individuals: the Birth to Twenty cohort.”BMC Med Genomics, vol. 11, no. 1, 2018, p. 11.
[8] Xie, Z., et al. “Smooth-muscle BMAL1 participates in blood pressure circadian rhythm regulation.”J Clin Invest, vol. 125, no. 1, 2015, pp. 324–36.
[9] Curtis, A. M., et al. “Circadian variation of blood pressure and the vascular response to asynchronous stress.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 9, 2007, pp. 3450–5.
[10] Wang, X., et al. “Genetic influences on daytime and night-time blood pressure: similarities and differences.” J Hypertens, vol. 27, no. 12, 2009, pp. 2358–64.
[11] Hong, K-W., et al. “Genetic variations in ATP2B1, CSK, ARSG and CSMD1 loci are related to blood pressure and/or hypertension in two Korean cohorts.”Journal of Human Hypertension, vol. 24, no. 6, 2010, pp. 367–72.
[12] Yang, H-C., et al. “Identification of IGF1, SLC4A4, WWOX, and SFMBT1 as hypertension susceptibility genes in Han Chinese with a genome-wide gene-based association study.”PLoS ONE, vol. 7, no. 3, 2012, e32907.
[13] Rosmond, R., et al. “Polymorphism in exon 4 of the human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I gene (HSD3B1) and blood pressure.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 293, no. 1, 2002, pp. 629–32.
[14] Wirtwein, M., et al. “The relationship between gene polymorphisms and dipping profile in patients with coronary heart disease.”Am J Hypertens, vol. 29, no. 9, 2016, pp. 1094–102.
[15] Verdecchia, P., et al. “Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension.”Circulation, vol. 81, 1990, pp. 528–36.
[16] Hermann, M., et al. “Nitric oxide in hypertension.”Journal of Clinical Hypertension, vol. 8, no. 1, 2006, pp. 17–29.
[17] Arking, D. E., et al. “A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization.” Nature Genetics, vol. 38, no. 6, 2006, pp. 644–51.
[18] C-J L, et al. “CAPON modulates neuronal calcium handling and cardiac sympathetic neurotransmission during dysautonomia in hypertension.”Hypertension, vol. 65, no. 6, 2015, pp. 1288–97.
[19] Lemaitre, R. N., et al. “Genetic loci associated with plasma phospholipid n-3 fatty acids: a meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium.” PLoS Genetics, vol. 7, no. 7, 2011, e1002193.
[20] Kaplan, R. C., et al. “A genome-wide association study identifies novel loci associated with circulating IGF-I and IGFBP-3.” Human Molecular Genetics, vol. 20, no. 6, 2011, pp. 1241–51.
[21] Hiltunen, T. P., et al. “Pharmacogenomics of hypertension: a genome-wide, placebo-controlled cross-over study, using four classes of antihypertensive drugs.”Journal of the American Heart Association, vol. 4, no. 1, 2015, e001521.
[22] Fagard, R. H., et al. “Night-day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension.”J Hum Hypertens, vol. 23, 2009, pp. 645–53.
[23] Salles, G. F., et al. “Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: the ambulatory blood pressure collaboration in patients with hypertension (ABC-H) meta-analysis.”Hypertension, vol. 67, 2016, pp. 693–700.