Diacylglycerol Kinase Beta
Arka Plan
Diacylglycerol kinaz beta (DGKB), hücresel lipid metabolizmasında kritik bir rol oynayan bir enzimdir. Diasilgliserolün (DAG) fosfatidik aside (PA) fosforilasyonunu katalize eder; bu, çeşitli biyolojik süreçlerde temel olan bir reaksiyondur. Bu enzimatik aktivite, hücreler içindeki bu lipid ikincil habercilerinin dengesini düzenlemek için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
DAG'ın PA'ya DGKB tarafından dönüşümü, hücresel sinyalizasyon için önemli sonuçlara sahiptir. Diasilgliserol, önemli bir ikincil haberci görevi görür; protein kinaz C (PKC) ve diğer DAG bağlayıcı proteinleri aktive ederek hücre büyümesi, farklılaşması ve immün yanıtlarda rol oynar. DGKB, DAG'ı PA'ya dönüştürerek DAG aracılı sinyalizasyonu sonlandırmaya yardımcı olur ve böylece hücresel yanıtları hassas bir şekilde ayarlar. Fosfatidik asit de kendi başına bir lipit habercisidir ve hücre çoğalması, membran trafiği ve sitoiskelet yeniden düzenlenmesi ile ilgili yollarda rol alır. DGKB gibi enzimler tarafından DAG ve PA seviyelerinin hassas düzenlenmesi, hücresel homeostazın ve doğru sinyal iletiminin sürdürülmesi için elzemdir. Lipitleri içerenler gibi metabolit profillerinin genetik temelleri üzerine yapılan araştırmalar, metabolik yolların anlaşılmasında DGKB gibi enzimlerin önemini sıklıkla vurgular.[1]
Klinik Önemi
DGKB aktivitesi veya ekspresyonundaki düzensizlik, lipid metabolizması ve hücre sinyallemesindeki merkezi rolü nedeniyle çeşitli sağlık koşullarıyla ilişkilendirilmiştir. DAG ve PA seviyelerindeki dengesizlikler, insülin direnci ve obezite dahil olmak üzere metabolik bozukluklara katkıda bulunabilir. Dahası, hücre büyümesi ve hayatta kalması için kritik olan yollardaki rolü göz önüne alındığında, DGKB fonksiyonundaki değişiklikler nörolojik bozukluklarda ve belirli kanser türlerinde de önem taşıyabilir. DGKB ile ilişkili genetik varyasyonları anlamak, hastalık yatkınlığı ve ilerlemesi hakkında içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
DGKB ve genetik varyasyonlarının incelenmesi, özellikle kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı bağlamında önemli sosyal öneme sahiptir. DGKB fonksiyonuyla ilişkili genetik yatkınlıkları olan bireylerin belirlenmesiyle, araştırmacılar ve klinisyenler metabolik ve diğer ilişkili hastalıklar için hedefe yönelik müdahaleler veya önleyici stratejiler geliştirebilirler. DGKB üzerine yapılacak ileri araştırmalar, ayrıca yeni terapötik hedeflerin keşfedilmesine yol açarak, yeni tedavilerin geliştirilmesini ilerletebilir ve lipid sinyalizasyonunun düzensiz olduğu durumlar için sağlık sonuçlarını iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Çalışmalar, farklı kohortlardaki ilişkilendirmeleri birleştirmek için ters varyans meta-analizi kullanmakla birlikte, özellikle küçük etki büyüklüklerine sahip DGKB genetik varyantlarını tespit etme konusunda istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşabilir. Replikasyon çalışmaları yürütülmesine ve yüksek genotipleme çağrı oranları sağlanmasına rağmen, çeşitli veri kümelerini birleştirme süreci heterojeniteye yol açabilir; bu heterojenite, tam olarak hesaba katılmadığı takdirde, tahmin edilen etki büyüklüklerinin kesinliğini ve güvenilirliğini etkileyebilir. Yaş ve cinsiyet kovaryatlarını içeren aditif genetik model gibi kullanılan spesifik istatistiksel modeller, karmaşık biyolojik gerçekliklerin bir basitleştirmesini temsil eder ve aditif olmayan genetik etkileri veya etkileşimleri yakalayamayabilir.[2] Dahası, normallik için dönüştürülmüş olsa bile, başlangıç serum ölçümlerine dayanmak, DGKB ile ilişkili fenotiplerin yalnızca anlık bir görüntüsünü sunar. Bu statik değerlendirme, zaman içindeki protein seviyelerindeki veya aktivitesindeki dinamik değişiklikleri tam olarak yansıtmayabilir; bu da DGKB'nin çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerdeki rolünü anlamak için çok önemli olabilir. "Composition çalışması" bağlamı, "vücut kompozisyonu ve kilo ile ilişkili sağlık durumlarının insidental fonksiyonel sınırlama üzerindeki etkileri"ne odaklanmış olup, birincil amacı için değerli olmakla birlikte, geniş ölçüde temsil edici olmayabilecek belirli bir kohortu işaret eder; bu da bulguların tüm popülasyonlara doğrudan aktarılabilirliğini sınırlayan kohort-spesifik önyargılar ortaya çıkarabilir.[2]
Genellenebilirlik ve Dış Geçerlik
DGKB için tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının özellikleriyle sınırlanabilir. Sağlanan bilgiler, vücut kompozisyonuyla ilişkili belirli sağlık durumlarına odaklanıldığını göstermektedir; bu da potansiyel olarak seçilmiş bir kohort anlamına gelir. Katkıda bulunan tüm çalışmalardaki katılımcıların atasal çeşitliliğine ilişkin açık detaylar olmadan, bu genetik bulguların daha geniş bir etnik grup yelpazesine ne ölçüde uygulanabilir olduğunu belirlemek zordur. Bu durum, belirli popülasyonlar için temsil eksikliğine yol açabilir; bu da DGKB'nin insan sağlığındaki rolünü kapsamlı bir şekilde anlamak için kritik olan ataya özgü genetik varyantları veya etki büyüklüklerindeki varyasyonları potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[2] "Kompozisyon çalışması"nın spesifik tasarımı ve popülasyon odağı da bulguların dış geçerliğini sınırlayabilir. Amaçlanan amacı için sağlam olsa da, "vücut kompozisyonu ve kilo ile ilişkili sağlık durumları"na odaklanan bir çalışma, bu spesifik özelliklere sahip olmayan bireylerde veya farklı çevresel maruziyetlere ve genetik arka planlara sahip popülasyonlarda DGKB'nin genetik manzarasını tam olarak yansıtmayabilir. Bu nedenle, bu genetik içgörüleri daha geniş, daha çeşitli popülasyonlara veya orijinal araştırmanın kapsamı dışındaki sağlık sonuçlarına genellerken dikkatli olunması gerekmektedir.[2]
Dikkate Alınmayan Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Yaş ve cinsiyet genetik modellere kovaryat olarak dahil edilmiş olsa da, DGKB ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilecek çok sayıda başka çevresel ve yaşam tarzı faktörünün hesaba katıldığı açıkça belirtilmemiştir. Beslenme, fiziksel aktivite düzeyleri, sosyoekonomik durum ve ölçülmemiş diğer komorbiditeler, önemli karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir veya genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek, DGKB varyantları ile gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak modüle edebilir. Genetik faktörler ile çevresel maruziyetler arasındaki, genellikle gen-çevre etkileşimleri olarak bilinen karmaşık etkileşim, ilk genetik ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla yeterince araştırılmamış kalan önemli bir karmaşıklık alanını temsil etmektedir.[2] Ayrıca, genetik ilişkilendirmeler belirlenmesine rağmen, DGKB varyantlarının etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmalara ilişkin önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. İstatistiksel ilişkilendirmeler, bilgilendirici olsa da, bu genetik varyasyonlar tarafından değiştirilen aşağı akış moleküler yollarını, hücresel işlevleri veya fizyolojik sonuçları tam olarak açıklığa kavuşturmaz. Genetik ilişkilendirme ile fonksiyonel anlayış arasındaki boşluğu kapatmak, DGKB'nin sağlık ve hastalıkta oynadığı rolü tam olarak karakterize etmek ve genetik bulguları eyleme geçirilebilir biyolojik içgörülere dönüştürmek için daha ileri derinlemesine laboratuvar ve klinik araştırmalar gerektirir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, lipid metabolizması, inflamasyon ve hücresel sinyalizasyon gibi karmaşık biyolojik yolları etkilemede çok önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar arasında, C1R, C1RL ve PON1 gibi genlerdeki varyantlar, metabolik özelliklerle ilişkileri ve diacylglycerol kinaz beta (DGKB) gibi enzimlerle potansiyel etkileşimleri nedeniyle özellikle ilgi çekicidir.
Doğal bağışıklık yanıtının kritik bir parçası olan kompleman sistemi, C1R (Complement C1r Subcomponent) ve C1RL (Complement C1r Subcomponent Like) gibi proteinleri içerir. Bu proteinler, patojenleri ve hücresel döküntüleri tanımlama ve temizlemede rol oynar ve aktiviteleri vücuttaki inflamatuar süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir. Belirli rs139531404 varyantı mevcut araştırmalarda ayrıntılı olarak yer almasa da, komplemanla ilişkili genlerdeki genetik değişiklikler protein ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, potansiyel olarak bağışıklık yanıtını değiştirerek ve sistemik inflamasyona katkıda bulunarak. Bu tür inflamatuar durumlar, değişmiş lipid profilleri ve artan kardiyovasküler hastalık riski de dahil olmak üzere metabolik disregülasyonla yakından ilişkilidir.[3] Örneğin, ilişkili gen CR1L'deki bir varyant, özellikle erkeklerde artmış düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir, bu da komplemanla ilişkili genlerin lipid metabolizmasında daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[4] Diacylglycerol (DAG) 'ü fosfatidik aside (PA) dönüştüren bir enzim olan diacylglycerol kinaz beta (DGKB)'nın aktivitesi, lipid sinyalizasyonu ve metabolizması için merkezi öneme sahiptir. Kompleman fonksiyonundaki bozukluklar ve sonraki inflamatuar yanıtlar, hücresel lipid ortamını ve sinyal kaskadlarını değiştirerek DGKB yollarını dolaylı olarak etkileyebilir.
Metabolik sağlıkta bir diğer önemli oyuncu, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ile ağırlıklı olarak ilişkili bir enzim olan PON1 (Paraoxonase 1)'dir. PON1, antioksidan ve anti-inflamatuar özellikleri ile bilinir; özellikle oksitlenmiş lipidleri hidrolize ederek ve LDL'yi oksidatif hasardan koruyarak, aterosklerozun önlenmesinde kritik bir adımdır.[5] PON1 genindeki rs2237582 varyantı, enzimin aktivitesini veya konsantrasyonunu etkileyerek, zararlı oksitlenmiş lipidleri nötralize etme yeteneğini değiştirebilir. Azalmış PON1 aktivitesi, artan oksidatif stres ve inflamasyona yol açabilir, bu da dislipidemi ve kardiyovasküler hastalığa katkıda bulunur.[6] Bu oksidatif ortam, sırasıyla, DGKB tarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere, lipid sinyalizasyonuna dayanan hücresel süreçleri etkileyebilir. DGKB tarafından sağlanan DAG ve PA'nın karmaşık dengesi, oksidatif stres ve inflamasyona duyarlı olabilir, bu da PON1 varyantlarının DGKB aktivitesini ve genel metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebileceği potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs139531404 | C1R, C1RL | diacylglycerol kinase beta measurement complement C1r subcomponent measurement |
| rs2237582 | PON1 | X-12740 measurement diacylglycerol kinase beta measurement |
Diasilgliserol ve Lipit Metabolizmasındaki Merkezi Rolü
Diasilgliserol (DAG), gliserol omurgasına iki yağ asidi kalıntısının esterleşmesiyle karakterize edilen temel bir lipit molekülüdür (lipit isimlendirmesinde "diasil" olarak adlandırılır).[1] Bu molekül, özellikle hücre zarlarının temel bileşenleri olan fosfatidilkolin gibi fosfolipitler de dahil olmak üzere daha karmaşık lipitlerin sentezi gibi çeşitli metabolik yollarda önemli bir ara madde görevi görür.[1] Membran lipit biyosentezinin daha geniş süreci, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden türeyen uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin üretimini de içerir.[1] Sonuç olarak, diasilgliserol metabolizmasını düzenleyen enzimler, hücresel yapıyı sürdürmede, enerji depolamada ve sinyal iletiminde kritik roller oynar.
Lipit Yollarının Genetik Düzenlenmesi
Genetik mekanizmalar, bir bireyin lipit profilini ve metabolik sağlığını derinlemesine etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliseritler dahil olmak üzere plazma lipit konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda yaygın genetik varyant veya tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[5] Bu genetik varyasyonlar, lipit işlenmesinde yer alan proteinlerin bolluğunu etkileyerek gen ekspresyonu paternlerini etkileyebilir veya HMGCR ve APOB gibi genler için gözlemlendiği gibi, alternatif ekleme gibi mekanizmalar aracılığıyla protein yapısını ve işlevini bile değiştirebilir.[7] Bu yaygın varyantların kümülatif etkisi, dislipideminin poligenik doğasına katkıda bulunarak, lipit homeostazının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[5]
Lipid Homeostazında Moleküler Oyuncular
Dengeli lipid seviyelerini korumak, enzimler, reseptörler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere temel biyomoleküllerin karmaşık bir ağına dayanır. Lipoprotein lipaz gibi enzimler, trigliserit hidrolizi için kritiktir ve aktivitesi, anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörler tarafından inhibe edilerek hiperlipidemiye yol açabilir.[8] Diğer bir önemli enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR), kolesterol sentezinde merkezi bir rol oynar; aktivitesi ve yıkımı, oligomerizasyon durumu tarafından etkilenir.[7] SREBP-2 (SREBF2) gibi düzenleyici proteinler, lipid ve izoprenoid metabolizmasında yer alan genleri kontrol eden transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürken,[9] hepatosit nükleer faktörleri (HNF4A ve HNF1A) ise beta-hücre fonksiyonunda ve C-reaktif protein regülasyonunda rol oynar.[10] Ek olarak, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein[11] ve fosfatidilserin reseptörü Tim4 gibi reseptörler,[12] lipidlerin hücresel alımında ve işlenmesinde rol alarak, lipid dinamiklerini yöneten karmaşık moleküler mekanizmayı gözler önüne sermektedir.
Dislipideminin Sistemik Etkisi
Lipid metabolizmasındaki, topluca dislipidemi olarak bilinen bozukluklar, çok sayıda doku ve organ sistemi üzerinde geniş kapsamlı patofizyolojik sonuçlara sahiptir. Yüksek trigliserid ve LDL-kolesterol seviyeleri veya düşük HDL-kolesterol, koroner arter hastalığı ve daha geniş kapsamlı kardiyovasküler hastalık gibi ciddi durumlar için iyi bilinen risk faktörleridir.[5] Dislipidemi ayrıca tip 2 diyabetes mellitus[5] ve obezite[13] gibi metabolik bozukluklarla yakından ilişkili olup, birbiriyle bağlantılı sağlık sorunlarından oluşan bir küme oluşturur. Bu homeostatik bozukluklar, karaciğer enzim seviyelerindeki değişiklikler gibi organa özgü etkiler[14] veya Anjiyotensin II kaynaklı fosfodiesteraz 5A ekspresyonu gibi faktörlere bağlı olarak vasküler düz kas hücresi fonksiyonundaki değişiklikler gibi sistemik sonuçlar olarak ortaya çıkabilir.[15] Bu nedenle, lipid regülasyonunun moleküler ve genetik temellerini anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve bu yaygın hastalıklar için etkili müdahaleler geliştirmek açısından çok önemlidir.
Lipit Metabolizması ve Homeostazı
Diacylglycerol kinaz beta (DGKB), diacylglycerolü (DAG) fosfatidik aside (PA) fosforilleyerek fosfolipid metabolizmasında önemli bir rol oynar ve hücresel lipit homeostazında merkezi bir yere sahip olan bu anahtar lipit sinyal moleküllerinin dengesini etkiler. Trigliseritler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol dahil olmak üzere lipit konsantrasyonlarının düzenlenmesi, çok sayıda metabolik yolu içeren karmaşık bir süreçtir.[5], [6], [16] Örneğin, yağ asidi sentezi gibi süreçler temeldir; bu süreçlerde mekanizmaları açısından Escherichia coli'den elde edilen açil-malonil açil taşıyıcı protein yoğunlaştırma enzimi gibi enzimler incelenmektedir.[17] Esansiyel linoleik asitlerden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi de kritik öneme sahiptir ve yağ asidi delta-5 desatüraz gibi enzimleri içerir.[1] DGKB'nin aktivitesi, trigliserit sentezi gibi diğer yollar için DAG'nin mevcudiyetini ve çeşitli fosfolipitler için bir öncü olan, ayrıca enzim aktivitelerini ve membran dinamiklerini doğrudan modüle edebilen PA üretimini etkileyerek, genel lipit akışını ve membran lipit biyosentezini de etkiler.[18] Lipitlerin katabolizması, lipoprotein lipazın güçlü bir inhibitörü olan ve hiperlipidemiye katkıda bulunan anjiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) gibi faktörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[8], [19] Benzer şekilde, ANGPTL3 de farelerde lipit metabolizmasını düzenler.[20] Kolesterol biyosentezi için kritik olan mevalonat yolu, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi enzimler tarafından düzenlenir.[7], [21] DGKB tarafından gerçekleştirilen DAG/PA dönüşümü ile bu daha geniş lipit metabolik yolları arasındaki etkileşim, uygun enerji depolamasını, membran bütünlüğünü ve lipit türevi sinyal moleküllerinin üretimini sağlarken, bu sistemdeki bozukluklar potansiyel olarak dislipidemiye yol açabilir.[5]
Hücre İçi Sinyalleşme ve Reseptör Aracılı Yanıtlar
Diacylglycerol kinaz beta'nın ürünleri ve substratları, genellikle reseptör aktivasyonu ile başlatılan çeşitli hücre içi sinyal kaskatlarının ayrılmaz bir parçasıdır. Diasilgliserol (DAG) ve fosfatidik asit (PA), aktive olmuş reseptörlerden aşağı akış efektörlerine sinyalleri ileterek ikincil haberci olarak görev yapar. Örneğin, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, hücresel yanıtlarda rol oynayan çok önemli bir sinyal kaskatıdır ve aktivasyonu çeşitli uyaranlardan etkilenebilir.[22] Güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II'nin, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırdığı ve böylece cGMP sinyalini antagonize ettiği gösterilmiştir.[15] DGKB bağlamında doğrudan detaylandırılmamış olsa da, DAG ve PA'nın DGKB gibi enzimler tarafından dinamik dönüşümü, lipit aracılı sinyallerin aktivasyonu ve sonlandırılması için bir kontrol noktası sağlayarak, bu reseptörle başlatılan kaskatları modüle eder. Bu lipit habercilerinin karmaşık dengesi, protein kinazlar ve diğer sinyal proteinleri ile etkileşime girerek proliferasyon, diferansiyasyon ve vezikül trafiği dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları etkileyebilir.
Transkripsiyonel Kontrol ve Post-Translasyonel Modülasyon
Gen ekspresyonu ve protein fonksiyonunun düzenlenmesi hücresel kontrolün temel bir yönüdür ve diacylglycerol kinase beta gibi enzimler bu düzenleyici mekanizmalara tabidir ve bunlara katılır. Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) gibi transkripsiyon faktörlerinin izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını düzenlediği bilinmektedir; bu da lipid yolları ile gen ekspresyonu arasında bir bağlantıyı vurgular.[9] Lipid metabolizmasında rol oynayan genlerin ekspresyon seviyeleri, DGKB veya onun etkileşimli partnerlerini kodlayabilecek olanlar da dahil olmak üzere, çeşitli uyaranlardan etkilenebilir ve metabolik adaptasyonu sağlar. Ayrıca, protein fosforilasyonu gibi post-translasyonel modifikasyonlar enzimlerin aktivitesini, lokalizasyonunu veya stabilitesini değiştirebilir. Alternatif ekleme (splicing) başka bir önemli düzenleyici mekanizmadır; HMGCR için gözlemlendiği gibi, yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyebilir.[7] Bu tür mekanizmalar, belirgin fonksiyonlara veya düzenleyici özelliklere sahip farklı protein izoformlarının üretimine yol açabilir; bu durum DGKB için de benzer şekilde geçerli olabilir ve enzimatik aktivitesinin ince ayarlı kontrolüne ve lipid sinyal yolları üzerindeki etkisine olanak tanır.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi
Diacylglycerol kinase beta'yı içeren yollar izole değildir; aksine, düzensizleştiğinde hastalığa katkıda bulunabilen, önemli yol çapraz konuşması ve hiyerarşik düzenleme sergileyen entegre bir hücresel ağın parçasıdır. Yüksek trigliseritler veya LDL-kolesterol gibi anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize dislipidemi, çok sayıda lokustaki yaygın genetik varyantlardan etkilenen poligenik bir özelliktir.[5], [6] Bu genetik varyasyonlar, yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonu gibi metabolik reaksiyonların verimliliğini etkileyerek çoklu doymamış yağ asidi konsantrasyonlarını etkileyebilir.[1] Bu tür dengesizlikler, koroner arter hastalığı ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere bir dizi hastalığa katkıda bulunur.[6], [16] DGKB tarafından DAG'ın PA'ya dönüşümü, farklı lipid sinyal yolları ve metabolik kaderler arasındaki dengeyi etkileyen bir düğüm noktasıdır. DGKB aktivitesinin düzensizleşmesi, hücresel lipid ortamını değiştirebilir ve aşağı akış sinyalizasyonunu, lipid sentezini veya katabolizmasını etkileyerek bu karmaşık metabolik bozuklukların gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir; bu da bu yolların bileşenlerini potansiyel terapötik hedefler haline getirir.
References
[1] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet 2008.
[2] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics.
[3] Wallace, C. et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.
[4] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[5] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56–65.
[6] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet. 2008.
[7] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008.
[8] Yoshida, K., et al. "Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase." J. Lipid Res. 2002; 43:1770–1772.
[9] Murphy, C., et al. "Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism." Biochem Biophys Res Commun. 2007; 355:359–364.
[10] Ek, J., et al. "The functional Thr130Ile and Val255Met polymorphisms of the hepatocyte nuclear factor-4alpha (HNF4A): gene associations with type 2 diabetes or altered beta-cell function among Danes." J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:3054–3059.
[11] Petersen, H.H., et al. "Low-density lipoprotein receptor-related protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development." FEBS Lett. 2004; 565:23–27.
[12] Miyanishi, M., et al. "Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor." Nature 2007; 450:435–439.
[13] Johansson, S., et al. "Variation in the adiponutrin gene influences its expression and associates with obesity." Diabetes 2006; 55:826–833.
[14] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet 2008; 83:520–528.
[15] Kim, D., et al. "Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling." J Mol Cell Cardiol 2005; 38:175-184.
[16] Saxena, R., et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science 2007; 316:1331–1336.
[17] Toomey, R. E., and S. J. Wakil. "Studies on the mechanism of fatty acid synthesis. XVI. Preparation and general properties of acyl-malonyl acyl carrier protein-condensing enzyme from Escherichia coli." J. Biol. Chem. 1966.
[18] Vance, J. E. "Membrane lipid biosynthesis." Encyclopedia of Life Sciences. 2001.
[19] Romeo, S., et al. "Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL." Nat Genet. 2007; 39:513–516.
[20] Koishi, R., et al. "Angptl3 regulates lipid metabolism in mice." Nat Genet. 2002.
[21] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature. 1990.
[22] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet. 2007.