Diyabetik Nefropati
Arka Plan
Diyabetik nefropati (DN), aynı zamanda diyabetik böbrek hastalığı (DKD) olarak da bilinir, diabetes mellitusun sık görülen ve ciddi bir mikrovasküler komplikasyonunu oluşturur.[1] Bu durum, son dönem böbrek hastalığı (ESRD)na yol açabilen ilerleyici böbrek hasarı ile karakterizedir.[1] Tip 2 diyabetli (T2D) hastaların yaklaşık %20 ila %40'ı DKD geliştirecek olup, bazı çalışmalar %30 ila %50 arasında bir prevalans olduğunu göstermektedir.[1] Bu bireylerin çoğu, glomerüler filtrasyon hızında (GFR) amansız bir düşüş yaşayacak ve sonunda ESRD'ye ilerleyecektir.[1] DN'nin artan prevalansı önemli bir halk sağlığı sorunudur ve ESRD'nin küresel yüküne önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır; örneğin, Tayvan'da, artmış ESRD insidansı ve prevalansının birincil nedenidir, bu da Tayvan'ı dünya genelinde en yüksek oranlara sahip ülkelerden biri yapmaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Diyabetik nefropatinin gelişimi karmaşıktır ve metabolik, hemodinamik ve genetik faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenir.[1] Yaş, diyabet süresi, albüminüri derecesi ve erken GFR düşüşü gibi risk faktörleri tanımlanmış olsa da,[1] önemli bir genetik katkıya dair sağlam kanıtlar bulunmaktadır.[2] DKD, ailelerde kümelenme eğilimindedir ve farklı etnik gruplar arasında prevalansında önemli farklılıklar gösterir, bu da altta yatan genetik yatkınlıkları düşündürmektedir.[2] DKD duyarlılığını etkileyen spesifik genetik varyantların belirlenmesi, biyolojik mekanizmalarını anlamak için çok önemlidir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve aday gen yaklaşımları, DN ile TCF7L2, ACE ve SHROOM3 gibi genler arasında ilişkilendirmeler ortaya koymuştur.[1] Ancak, kesin genetik mekanizmalar büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır ve bildirilen birçok genetik ilişkilendirme, kısmen bazı çalışmalardaki nispeten küçük örneklem boyutları nedeniyle tutarlı bir şekilde tekrarlanamamıştır.[1] Diyabetik nefropati, sıklıkla diğer mikrovasküler komplikasyonlarla, özellikle diyabetik retinopati (DR) ile birlikte görülür, yüksek bir uyum oranıyla.[1] Bu gözlem, DN ve DR'nin glikoz metabolizması disregülasyonu, anjiyogenez, enflamasyon ve oksidatif stres dahil olmak üzere ortak patojenik yolları paylaşabileceğini düşündürmektedir.[1] Sonuç olarak, birden fazla fenotipi etkileyen pleiotropik etkilere sahip genetik lokuslar, DR ve DKD arasındaki gözlenen ilişkiyi açıklayabilir.[1] Bu yollarda rol alan genler arasında IL-10 polimorfizmleri,[3] SLC2A1 tag SNP'leri[4] ve oksidatif streste rol oynayan, şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkilendirilmiş ve renal patolojide rol oynayan NADPH Oxidase 4 (NOX4) yer almaktadır.[5] Kromozom 9p21'deki bir SNP,[6] ATM yakınındaki varyantlar,[7] CPVL/CHN2,[8] FTO,[9] _GREM1[10] ve _SORBS1[11] gibi diğer spesifik genetik varyantlar ve lokuslar, DN duyarlılığındaki rolleri açısından da araştırılmıştır. Ayrıca, AFF3 lokusundaki rs7583877, RGMA-MCTP2 lokusundaki rs17709344, Sp3-CDCA7 lokusundaki rs4972593, CUBN lokusundaki rs1801239 ve EPO lokusundaki rs161740 gibi spesifik SNP'ler, diyabetik nefropati ile ilişkileri açısından incelenmiştir.[9]
Klinik Önemi
Diyabetik nefropati, kronik böbrek hastalığının ve ESRD'a ilerlemenin önde gelen bir nedenidir; diyaliz veya transplantasyon gibi böbrek replasman tedavilerini gerektirir.[1] Mikroalbüminüri gibi erken belirtilerin tanımlanması, zamanında müdahale için kritiktir. Diyabetik retinopati, özellikle diyabetli ve mikroalbüminürili hastalarda, DKD'ın tanısı için önemli bir klinik biyobelirteç olarak hizmet edebilir.[1] DN'nin genetik temellerini anlamak, gelişmiş risk sınıflandırması, daha erken tanı ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir. Diyabetli bazı bireylerde böbrek fonksiyonunda hızlı bir düşüş yaşanırken, diğerleri optimal olmayan glisemik kontrole rağmen on yıllarca normal böbrek fonksiyonunu sürdürür; bu durum, bu değişken sonuçları etkileyen genetik faktörler de dahil olmak üzere faktörleri daha iyi karakterize etme ihtiyacını vurgulamaktadır.[2]
Sosyal Önem
Diyabetik nefropatinin önemli prevalansı ve ciddi sonuçları, dünya genelinde bireyler ve sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır.[1] ESRD'ın önemli bir nedeni olarak, DN; artan morbidite, mortalite ve diyaliz ve böbrek nakli ile ilişkili sağlık maliyetlerine katkıda bulunmaktadır.[1] DN'nin genetik mimarisine yönelik araştırmalar; yüksek risk altındaki bireyleri belirleyerek, proaktif müdahaleleri mümkün kılarak ve nihayetinde diyabetin bu yıkıcı komplikasyonunun toplumsal etkisini azaltarak kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmeyi hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Birçok çalışma, özellikle nadir genetik varyantları veya küçük etki büyüklüğüne sahip olanları tespit etmede, sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle yetersiz istatistiksel gücü kabul etmektedir.[12] Örneğin, bazı keşif genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genotipik rölatif riski 1,5 olan varyantları tespit etmek için %100 güce sahipken, rölatif riski 1,2 olan varyantlar için yalnızca %5 güce sahipti; bu da ılımlı genetik etkileri tanımlamadaki zorluğu vurgulamaktadır.[12] Bu kısıtlama, bazı analizlerdeki vaka-kontrol örneklem büyüklüklerindeki dengesizliklerle daha da karmaşıklaşmaktadır; bu durum, ilişkilendirme analizini ve genetik lokusları tanımlama yeteneğini olumsuz etkileyebilir.[13] Kapsamlı meta-analizler yerine çok aşamalı stratejiler gibi seçilen çalışma tasarımları, genel gücü ve sağlam ilişkilendirmeleri tanımlama yeteneğini potansiyel olarak azaltarak bir kısıtlama olarak belirtilmiştir.[11] Ayrıca, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki heterojenite (diyabet tipindeki farklılıklar (Tip 1 ve Tip 2 diyabet) veya popülasyonlar arası allel heterojenitesi ve bağlantı dengesizliğinin farklı paternleri dahil), genetik sinyallerin replikasyon eksikliğine sıklıkla katkıda bulunur.[12] Bu durum, SORBS1 gibi aday duyarlılık genlerini kesin olarak doğrulamayı ve hastalıkla ilişkili fonksiyonel varyantları tam olarak belirlemeyi zorlaştırmaktadır.[11]
Fenotipik Heterojenite ve Belirleme Zorlukları
Diyabetik nefropatinin çeşitli tanımlarından kaynaklanan önemli bir kısıtlama, fenotipik heterojeniteye ve potansiyel yanlış sınıflandırma yanlılığına yol açabilir.[11] Örneğin, diyabetik nefropatiyi böbrek fonksiyonunu dikkate almadan yalnızca proteinüri varlığına göre tanımlamak, böbrek yetmezliğine karşı proteinüriye yönelik farklı genetik yatkınlıkları gözden kaçırabilir.[11] Benzer şekilde, Tip 1 ve Tip 2 diyabet arasında ayrım yapamama veya bazı analizlerde diyabet süresini ayarlayamama, gerçek genetik ilişkilendirmeleri maskeleyebilecek ek heterojeniteye neden olur.[14] Böbrek biyopsisi gibi diyabetik böbrek hastalığını tanımlamak için kullanılan altın standart, büyük ölçekli epidemiyolojik çalışmalarda genellikle mümkün değildir ve hastalığın karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilecek klinik kriterlere güvenmeyi gerektirir.[14] Bu durum, hastalığı daha sonra geliştirebilecek kontrollere veya yanlışlıkla diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığı olan bireyleri içeren vakalara yol açabilir; bu da istatistiksel gücü azaltır ve potansiyel olarak sonuçları sıfıra doğru yanlı hale getirebilir.[12] Dahası, azalmış böbrek fonksiyonu (tahmini glomerüler filtrasyon hızı, eGFR) ve albüminürinin bağımsız olarak geliştiği bilinmektedir; bu da farklı altta yatan mekanizmalar ve genetik etkiler düşündürmekte ve birleşik bir fenotipi genetik çalışmalar için zorlu hale getirmektedir.[2]
Popülasyon Çeşitliliği ve Karıştırıcı Faktörler
Baskın olarak tek bir soy grubunda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, diğer popülasyonlarda durumun gelişiminde doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya önemli bir rol oynamayabilir, bu da bulguların genellenebilirliğini sınırlamaktadır.[15] Çok etnisiteli kohortları içeren çalışmalar, farklı gruplar arasında fenotipleri uyumlaştırmada zorluklarla karşılaşmakta ve soy temelli katmanlaştırılmış analizler için gücü azalmış olabilmektedir.[12] Bu durum, insan popülasyonlarındaki genetik riskin tüm spektrumunu anlamak için genetik çalışmalarda daha geniş temsil ihtiyacının devam ettiğini vurgulamaktadır.
Diyabetik nefropati için genetik risk, genetik olmayan risk faktörlerinin önemli etkisiyle karşılaştırıldığında yalnızca küçük bir oran oluşturabilir.[12] Hesaba katılmayan genetik olmayan veya çevresel karıştırıcı faktörler, heterojeniteye yol açabilir ve çalışmalar arasında tutarsız sonuçlara neden olabilir.[9] Ek olarak, diyabetteki kronik böbrek hastalığının doğasında var olan karmaşıklık –ki önemli bir kısmı klasik diyabetik nefropatiye atfedilemeyebilir– başka, ölçülmemiş faktörlerin veya alternatif patolojilerin devrede olduğunu ve hastalık etiyolojisindeki mevcut bilgi boşluklarına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[2]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, diyabetin son dönem böbrek hastalığına yol açabilen ciddi bir komplikasyonu olan diyabetik nefropati (DN) gibi karmaşık hastalıklara bireylerin yatkınlığında kritik bir rol oynamaktadır. Bu varyantları anlamak, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan temel biyolojik mekanizmaları çözmeye ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemeye yardımcı olur. Diyabetik böbrek hastalığına yönelik genetik yatkınlıklar üzerine yapılan araştırmalar, genom boyunca çeşitli lokusları tanımlayarak bu durumun poligenik doğasını vurgulamıştır.[16] Bu çalışmalar, diyabet bağlamında böbrek sağlığını etkileyebilen çeşitli biyolojik yolların altını çizmektedir.
Tanımlanan genetik belirteçler arasında, KCNQ1 genindeki rs2237896 ilgi çekicidir. KCNQ1 geni, özellikle kalp ve pankreasta, hücre zarları boyunca iyon akışını düzenlemek için hayati önem taşıyan voltaj kapılı bir potasyum kanal alt birimini kodlar. KCNQ1'deki varyasyonlar glikoz homeostazı ve tip 2 diyabet ile ilişkilendirilmiştir; bu da bu varyanttan kaynaklanan değişmiş pankreatik beta-hücre fonksiyonu veya insülin salgısının glisemik kontrolü kötüleştirerek böbrek sağlığını dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, rs3128852 varyantı OR12D2 ve OR5V1 genleri ile ilişkilidir. OR5V1 gibi koku reseptörleri geleneksel olarak koku alma duyusundaki rolleriyle bilinirken, yeni araştırmalar böbrek de dahil olmak üzere koku alma dışı dokulardaki ekspresyonlarını ve fonksiyonlarını göstermektedir; burada hücresel süreçleri veya sinyal yollarını modüle edebilirler. Özellikle, OR5V1 içindeki intronik varyasyonlar, çeşitli kohortlarda diyabetik böbrek hastalığı ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiş ve hastalığın patogenezinde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[17] Böyle bir varyantın varlığı, gen ekspresyonunu veya eklenmesini değiştirebilir, böylece böbrek fonksiyonunu etkileyebilir ve DN'ye yatkınlığı artırabilir.
Diğer varyantlar, böbrek sağlığı için kritik olan çeşitli hücresel fonksiyonları ima etmektedir. Kalsiyum kanalı düzenlemesinde yer alan adaptör proteinlerini kodlayan STAC gen ailesindeki rs116216059 varyantı, podosit fonksiyonu ve glomerüler bütünlük için önemli olan hücresel kalsiyum sinyal yollarını etkileyebilir. Bu yollardaki bozukluklar, böbreğin filtrasyon bariyerini tehlikeye atabilir ve DN gelişimine katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, yapısal bir protein olan keratin 6B'yi kodlayan KRT6B'deki rs425827 varyantı, böbrek hücrelerinin mekanik direncini ve onarım yeteneklerini etkileyebilir. Keratinler, hücrelere yapısal destek sağlayan sitoskeletonun temel bileşenleridir ve işlev bozuklukları, böbrek hücrelerinin diyabetik koşullara özgü metabolik stres ve hasara karşı artan yatkınlığına yol açabilir.[18] Bu denli çeşitli genetik faktörlerin belirlenmesi, diyabetik nefropatinin ilerlemesinde yapısal, sinyal ve metabolik süreçlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Daha fazla genetik içgörü, kodlama yapmayan ve daha az karakterize edilmiş genlerdeki varyantlardan gelmektedir. rs185299109 varyantı, gen düzenlemesi, kromatin modifikasyonu ve hücresel farklılaşmadaki rolleri giderek daha fazla tanınan uzun intergenik kodlama yapmayan RNA'ları temsil eden LINC00470 ve AIDAP3 bölgesinde bulunmaktadır. Bu varyanttan kaynaklanan bu düzenleyici RNA'lardaki değişiklikler, böbrek homeostazı için kritik olan düzensiz gen ekspresyonu paternlerine yol açabilir. Benzer şekilde, rs149641852, protein işleme veya nöronal sinyalizasyonda rol oynayabilecek SNCAIP ve MGC32805 genleri ile ilişkilidir; bu genler, böbreğin zengin innervasyonu ve karmaşık hücresel etkileşimleri göz önüne alındığında böbrek fonksiyonu üzerinde dolaylı etkilere sahip olabilir. Ek olarak, MUC7 ve AMTN ile bağlantılı rs191449639, ve DIS3L2 ve NRBF2P6 ile ilişkili rs141560952, diyabetik nefropatide sırasıyla müsin üretimi, RNA bozunumu ve hücresel metabolizma için potansiyel rollere işaret etmektedir. LINC01266 - RN7SL120P bölgesindeki rs115061173 varyantı ve ATP8A1-DT - RN7SKP82'deki rs1000423 varyantı, kodlama yapmayan RNA yollarının ve membran taşıma mekanizmalarının dahil olduğunu daha da vurgulamaktadır. Bu varyantlar topluca, çeşitli biyolojik süreçleri etkileyen geniş bir genetik yatkınlık dizisinin diyabetik böbrek hastalığına yatkınlık ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[9]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2237896 | KCNQ1 | HbA1c measurement type 2 diabetes mellitus mosaic loss of chromosome Y measurement glucose tolerance test glucose measurement |
| rs3128852 | OR12D2, OR5V1 | diabetic nephropathy |
| rs116216059 | STAC | stage 5 chronic kidney disease diabetic nephropathy |
| rs185299109 | LINC00470 - AIDAP3 | glomerular filtration rate diabetic nephropathy |
| rs149641852 | SNCAIP, MGC32805 | diabetic nephropathy |
| rs191449639 | MUC7 - AMTN | albuminuria, stage 5 chronic kidney disease diabetic nephropathy |
| rs141560952 | DIS3L2, NRBF2P6 | diabetic nephropathy |
| rs425827 | KRT6B | diabetic nephropathy |
| rs115061173 | LINC01266 - RN7SL120P | stage 5 chronic kidney disease diabetic nephropathy |
| rs10004231 | ATP8A1-DT - RN7SKP82 | diabetic nephropathy |
Diyabetik Böbrek Hastalığının ve Manifestasyonlarının Tanımlanması
Diyabetik böbrek hastalığı (DKD), genellikle diyabetik nefropati (DN) olarak adlandırılan, hem tip 1 hem de tip 2 diabetes mellitus'tan kaynaklanan önemli bir mikrovasküler komplikasyondur.[1] İlerleyici böbrek hasarı ile karakterizedir ve bu, böbrek fonksiyonunda azalmaya ve nihayetinde böbrek yetmezliğine yol açabilir. DKD’nin altında yatan mekanizmalar karmaşıktır ve heterojen sunumuna katkıda bulunan çeşitli yolları içerir.[19] Araştırmalar, DKD'ye ailevi kümelenme ve yatkınlık olduğunu, bunun da genetik yatkınlığın gelişiminde rol oynadığını düşündürmektedir.[20] Kavramsal olarak, DKD, diyabete dayalı spesifik etiyolojisi ile genel kronik böbrek hastalığından (CKD) ayrılır. Kronik böbrek hastalığı (CKD) genel olarak böbrek fonksiyonunda veya yapısında herhangi bir uzun süreli azalmayı ifade ederken, DKD ise spesifik olarak diyabete bağlı böbrek hasarını ifade eder.[21] Temel özellikler arasında glomerüler bariyer fonksiyonundaki değişiklikler ve çeşitli tanısal ölçümlerle değerlendirilebilecek azalmış böbrek fonksiyonu yer alır. DKD'nin ilerlemesi genellikle böbrek hastalığı evreleri ile karakterizedir; başlangıç diyabetik nefropatisi ile başlar ve çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğuna doğru ilerler.[22]
Diyabetik Nefropatinin Sınıflandırılması ve Evrelemesi
Diyabetik nefropatinin sınıflandırılması, hastalığın ilerlemesi ve şiddetine göre, başta böbrek hasarı ve fonksiyonu göstergeleri aracılığıyla evrelendirilmesini içerir. Temel bir sınıflandırma sistemi, idrardaki albümin atılımı olan albüminüri düzeyine dayanır. Bu durum, hastaların normoalbüminüri, mikroalbüminüri ve makroalbüminüri durumlarına ayrılmasını sağlayarak, glomerüler hasarın artan şiddetini yansıtır.[18] Böbrek yetmezliğinin en şiddetli evresi, sürekli diyaliz tedavisi veya böbrek nakli ihtiyacı ile tanımlanan Son Dönem Böbrek Hastalığı (ESRD)’dır.[18] Araştırma ve klinik uygulamalar ayrıca, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 mL/dk/1.73 m2'nin altında veya rastgele idrar albümin-kreatinin oranı (ACR) 30 μg/mg veya üzerinde olmasıyla tanımlanabilen kronik böbrek hastalığı (CKD) gibi daha geniş sınıflandırmalar kullanır.[14] Genetik çalışmalar için, DKD fenotipleri, böbrek fonksiyonunda azalmaya katkıda bulunan varyantları tanımlamak amacıyla "CKD" olarak veya glomerüler bariyer disfonksiyonu veya azalmış fonksiyondan bağımsız olarak böbrek hastalığına katkıda bulunan varyantları tanımlamak amacıyla "CKD ve DKD" olarak kategorize edilebilir.[2] eGFR'yi sürekli bir fenotip olarak kullanmak gibi boyutsal bir yaklaşım da ikili sınıflandırmalarla yakalanamayabilecek böbrek fonksiyonunu etkileyen genetik varyantları tespit etmek için kullanılır.[2]
Tanısal Belirteçler ve Ölçüm Yaklaşımları
Diyabetik böbrek hastalığının tanısı ve takibi, başlıca albüminüri ve glomerüler filtrasyon hızına odaklanan belirli klinik kriterlere ve ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Mikroalbüminüri, 20.200 ila 30.300 mg/24 saat arasında bir albümin atılım hızı (AER) veya idrar örneklerinde erkekler için 2,5–25 mg/mmol ve kadınlar için 3,5–35 mg/mmol albümin-kreatinin oranı (ACR) olarak operasyonel olarak tanımlanır.[18] Daha ileri hasarı gösteren makroalbüminüri, 200 mg/dakika veya 300 mg/24 saatten yüksek bir albümin atılım hızı (AAH) veya erkekler için 25 mg/mmol'ü ve kadınlar için 35 mg/mmol'ü aşan bir albümin-kreatinin oranı (AKO) ile tanımlanır.[18] Bu ölçümler, doğruluğu sağlamak için genellikle art arda alınan üç idrar örneğinden en az ikisinde doğrulanır.
Albüminüri dışında, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tGFH), böbrek fonksiyonunun kritik bir ölçütüdür ve genellikle serum kreatinine dayalı tahmin denklemleri kullanılarak hesaplanır.[23] tGFH'deki bir düşüş, özellikle 60 mL/dak/1,73 m2'nin altına düşmesi, Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) ve ileri Diyabetik Böbrek Hastalığı (DBH) için temel bir tanı kriteridir.[14] Araştırma ortamlarında, belirgin albüminürisi olan hastalar veya renal replasman tedavisi görenler gibi vakaları ve sıklıkla normoalbüminürisi olan ve uzun süreli diyabeti veya diyabetik retinopatisi bulunan bireyler gibi kontrol gruplarını tanımlamak için özel kriterler belirlenir.[9] Diyabetik retinopati, bu iki mikrovasküler komplikasyon arasındaki yüksek uyum oranı göz önüne alındığında, mikroalbüminürili hastalarda DBH tanısı için klinik bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir.[1]
Erken Klinik Belirtiler ve Progresyon
Diyabetik nefropati (DN), diyabetik böbrek hastalığı (DKD) olarak da bilinir, genellikle sinsi başlar ve erken evreleri tipik olarak belirgin semptomlar göstermeksizin ilerler.[1] Önemli bir erken gösterge, diyabetli hastalar arasında tanı için hayati bir klinik biyobelirteç görevi gören, ≥30 μg/mg'lik yüksek bir tek idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) olarak tanımlanan mikroalbüminüridir.[1] Hastalık ilerledikçe, hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) düşüşü ile objektif olarak ölçülen böbrek fonksiyonunda azalma görülür.[2] Kontrolsüz hipertansiyon ve insülin direnci de tip 2 diyabetli hastalarda yaygın özellikler ve belirleyicilerdir; genellikle mikroalbüminüriye eşlik eder veya ondan önce ortaya çıkar.[19], [24] Diyabetik nefropatinin ilerlemesi, böbrek fonksiyonunda belirgin ve sıklıkla hızlı bir düşüş ile karakterize olan son dönem böbrek hastalığı (ESRD) dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir.[25] Obezite de hem tip 1 hem de tip 2 diyabette böbrek hastalığı için bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[26] Diyabetin süresi, hastanın yaşı ve tanı anındaki yaşıyla birlikte, bu mikrovasküler komplikasyonların gelişme riskini önemli ölçüde etkiler.[27]
Tanısal Belirteçler ve Değerlendirme Yaklaşımları
Diyabetik nefropatinin tanısı ve takibi, başlıca böbrek fonksiyonu ve hasar belirteçlerine odaklanan objektif ölçüm yaklaşımlarına dayanmaktadır. Serum kreatinin düzeylerinden türetilen tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), böbrek fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan kritik bir sürekli ölçümdür; Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Çalışma Grubu denklemi gibi yöntemler daha doğru tahminler sağlamaktadır.[23] Tek bir idrar örneğindeki albümin-kreatinin oranı (UACR), yükseldiğinde glomerüler bariyer disfonksiyonunu gösteren başka bir standart tanı aracıdır.[1] Bu standart ölçümlerin ötesinde, spesifik idrar proteom paternleri, özellikle tip 2 diyabetli hastalarda böbrek hasarını tahmin etmede potansiyel göstermiştir.[28] Genetik değerlendirme, yatkınlık ve ilerlemeyi anlamada artan bir rol oynamaktadır; sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanarak böbrek hastalığının farklı fenotipleriyle ilişkili varyantları tanımlamaktadır.[1], [2] Bu genetik çalışmalar, böbrek fonksiyonunda azalma için "CKD", genel böbrek hastalığı için "CKD ve DKD" ve sürekli bir ölçüm olarak "eGFR" gibi fenotipleri kategorize etmektedir.[2] TCF7L2, ACE, SHROOM3, IL-10, SLC2A1, CPVL/CHN2, NOX4, FTO, Nidogen-1, AFF3 ve ERBB4 gibi spesifik genler, yatkınlık genleri olarak veya ilişkili komplikasyonlarla bağlantılı olarak suçlanmıştır.[1]
Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Durumlar
Diyabetik böbrek hastalığı, karmaşık ve heterojen bir durum olarak kabul edilmekte olup, ortaya çıkış ve ilerleyişinde bireyler arası önemli farklılıklar göstermektedir.[19] Hastalığın ailesel kümelenmesi, diyabetik nefropatiye genetik yatkınlık için güçlü kanıtlar sunmakta ve gelişiminde kalıtsal bir bileşenin varlığını vurgulamaktadır.[20] Böbrek fonksiyonlarındaki azalma hızı yaşa göre de değişebilir ve tip 2 diyabette diyabetik nefropatinin klinik tanımı, vasküler komplikasyonların heterojenitesi ve diğer potansiyel böbrek tanıları nedeniyle zorlayıcı olabilir.[29] Diyabetik nefropati ile diyabetik retinopati arasındaki yüksek uyum oranı dikkat çekici bir klinik korelasyondur; çalışmalar glikoz metabolizması, anjiyogenez, enflamasyon ve oksidatif stresi içeren ortak altta yatan patogenezleri düşündürmektedir.[1] Diyabetik retinopati, özellikle mikroalbüminürisi olan hastalarda diyabetik böbrek hastalığının tanısı için hayati bir klinik biyobelirteç ve öngörücü olarak hizmet edebilir ve hatta yeni gelişen böbrek disfonksiyonunu tahmin edebilir.[1], [28] Bu fenotipik çeşitlilik, Tayvanlılar, Yunanlılar, Afrikalı Amerikalılar, Pima Kızılderilileri, Japonlar ve çeşitli Avrupa kökenli gruplar gibi popülasyonlarda yatkınlığı araştıran genetik çalışmalarla farklı popülasyonlara yayılmaktadır.[1]
Diyabetik Nefropatinin Nedenleri
Diyabetik nefropati (DN), son dönem böbrek hastalığına yol açabilen ilerleyici böbrek hasarı ile karakterize, diyabetes mellitusun şiddetli bir mikrovasküler komplikasyonudur. Gelişimi multifaktöriyeldir ve genetik yatkınlıklar, metabolik disregülasyon, çevresel etkiler ve diğer değiştirici faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Hiperglisemi bir ön koşul olsa da, durumu tetiklemek için tek başına genellikle yetersizdir; bu da ek nedensel unsurların rolünü vurgulamaktadır.[30]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Genetik faktörler, diyabetik nefropatinin patogenezinde kritiktir; bu durum, popülasyonlar arasında değişen insidans oranları ve diyabetle ilişkili son dönem böbrek hastalığının ailesel kümelenmesi ile kanıtlanmıştır.[30] Kalıtım, diyabetik renal histolojik değişikliklerin doğası, tahmini glomerüler filtrasyon hızı ve proteinüri ile de desteklenmektedir.[30] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), aralarında TCF7L2, ACE ve SHROOM3'ün de bulunduğu, çeşitli genetik yaklaşımlarla DN ile ilişkilendirilmiş çok sayıda yatkınlık lokusu ve aday gen tanımlamıştır.[1] Tanımlanan diğer genetik varyantlar arasında metformin yanıtı ile ilişkili ATM yakınındaki bir tek nükleotid polimorfizmi, Japon hastalarda yatkınlık sağlayan FTO geni içindeki bir varyant ve AFF3'teki rs7583877, RGMA-MCTP2'deki rs17709344, Sp3-CDCA7'deki rs4972593, CUBN'deki rs1801239 ve EPO'daki rs161740 gibi spesifik lokuslar yer almaktadır.[5] İleri araştırmalar, Nox4, GREM1, SORBS1 ve Nidogen-1 gibi genlere DN gelişimine potansiyel katkıda bulunanlar olarak işaret etmiştir.[5] Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS) genlerindeki ve IL-10'daki polimorfizmler de, özellikle Asya popülasyonlarında ilişkilendirilmiştir.[31] Tek bir genetik lokusun birden fazla fenotipi etkilediği pleyotropik genetik etkilerin varlığı, diyabetik retinopati ve diyabetik böbrek hastalığı arasındaki gözlemlenen ilişkiyi ve paylaşılan patogenezi açıklayabilir.[1] Ancak, genetik mekanizmalar karmaşık kalmaya devam etmekte ve daha fazla araştırma gerektirmektedir, çünkü bazı çalışmalar, retinopati ile ilişkili belirli SNP'lerin nefropati riski üzerinde bireysel veya kümülatif genetik etkisi olmadığını göstermiştir.[1]
Metabolik Disregülasyon ve İlişkili Komorbiditeler
Hiperglisemi diyabetin temel bir özelliği olsa da, diyabetik böbrek hastalığına tek başına neden olmak için yetersizdir; bu da diğer metabolik ve sistemik faktörlerin önemini vurgulamaktadır.[30] İnsülin direnci, sadece tip 2 diyabetin gelişiminde değil, aynı zamanda sıklıkla hipertansiyon ve mikroalbüminüri ile birlikte görülen diyabetik böbrek hastalığının bir belirleyicisi olarak da önemli bir rol oynamaktadır.[24] Obezite, hem tip 1 hem de tip 2 diyabette böbrek hastalığı ile ilişkili olduğu gösterilen başka bir kritik komorbiditedir.[26] Diyabetik nefropati ile diyabetik retinopati gibi diğer mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki yakın ilişki, ortak patojenik yolları vurgulamaktadır. Bu komplikasyonlar sıklıkla birlikte ortaya çıkarak, glukoz metabolizması, anjiyogenez, inflamasyon ve oksidatif stresi içeren ortak temel mekanizmaları düşündürmektedir.[1] Bu nedenle, diyabetik retinopatinin varlığı, diyabetli hastalarda diyabetik böbrek hastalığının tanısı için hayati bir klinik biyobelirteç olarak hizmet edebilir.[1]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Epigenetik Düzenleyiciler
Diyabetik nefropatinin gelişimi yalnızca genetik veya çevre tarafından belirlenmez, aksine bunların karmaşık etkileşiminden kaynaklanır. Genetik yatkınlıklar, bireyleri kronik hiperglisemi ve yaşam tarzı seçimleri gibi çevresel tetikleyicilerin zararlı etkilerine karşı daha duyarlı hale getirebilir. Örneğin, belirli genetik varyantlar, bir bireyin metformin gibi ilaçlara verdiği glisemik yanıtı değiştirerek, hastalık ilerlemesini dolaylı olarak etkileyebilir.[5] Ortaya çıkan kanıtlar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesinde kalıtsal değişiklikleri içeren epigenetik modifikasyonların rolüne işaret etmektedir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere bu modifikasyonlar, erken yaşam olayları ve çevresel maruziyetlerden etkilenebilir, potansiyel olarak hastalık duyarlılığına katkıda bulunabilir. Araştırmalar, SETD7 ve SUV39H1/H2 gibi metiltransferazların diyabet komplikasyonları riskiyle ilişkili genetik incelenmesini araştırmış, epigenetik mekanizmaların bir bireyin diyabetik nefropati riskini modüle edebileceğini öne sürmüştür.[32]
Hastalık Seyri ve Yaşla İlişkili Faktörler
Başlangıçtaki nedenlerin ötesinde, birçok faktör diyabetik nefropatinin ilerlemesini ve şiddetini önemli ölçüde etkiler. Diyabetin süresi birincil bir belirleyicidir, çünkü metabolik düzensizliğe uzun süreli maruz kalma böbrek hasarı riskini artırır.[1] Bir hastanın yaşı da kritik bir rol oynar; ileri yaş, böbrek fonksiyonunda doğal bir düşüşle ilişkilidir ve bu da diyabetin böbrekler üzerindeki etkilerini şiddetlendirebilir.[1] Ayrıca, erken glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve albüminüri derecesi ile belirtilen böbrek fonksiyonunun başlangıç durumu, GFR'deki durmaksızın düşüş ve son dönem böbrek hastalığına ilerleme için güçlü bir öngörücüdür.[1] Bu faktörler, doğrudan başlangıç nedenleri olmasalar da, diyabetik nefropati bir kez oluştuktan sonra seyrini belirleyen ve böbrek fonksiyonunun bozulma hızını etkileyen güçlü değiştiricilerdir.
Diyabetik Nefropatinin Biyolojik Arka Planı
Diyabetik nefropati (DN), aynı zamanda diyabetik böbrek hastalığı (DKD) olarak da bilinen, dünya genelinde son dönem böbrek hastalığının (ESRD) önde gelen nedeni olan, diyabetin ciddi ve ilerleyici bir mikrovasküler komplikasyonudur.[18], [33] Bu durum, uzun süreli tip 1 ve tip 2 diyabeti olan bireylerin yaklaşık %30'unu etkiler ve kardiyovasküler hastalık ile mortalite risklerini önemli ölçüde artırır.[18] DN, tip 1 diyabette genellikle yaklaşık on yıl sonra ortaya çıkarken, tip 2 diyabette tanı anında bile kendini gösterebilir; bu da onun farklı sunumunu vurgulamaktadır.[33]
Patofizyolojik İlerleme ve Renal Yapısal Değişiklikler
Diyabetik nefropatinin gelişimi, böbreklerdeki bir dizi fonksiyonel ve yapısal değişikliklerle karakterize karmaşık bir süreçtir. Erken evreler genellikle glomerüler hiperfiltrasyonu içerir; bu durumda böbrekler başlangıçta aşırı çalışır ve bu durum daha sonra albüminüriye (idrara anormal protein atılımı) ve tahmini glomerüler filtrasyon hızında (eGFR) kademeli bir düşüşe ilerler.[18], [33] Bu fonksiyonel bozulmalara, glomerüler bazal membranın yanı sıra kılcal damarların ve renal tübüllerin bazal membranlarının kalınlaşması dahil olmak üzere belirgin yapısal değişiklikler eşlik eder.[33] Bu değişiklikler, böbreğin filtreleme kapasitesini tehlikeye atar ve böbrek fonksiyonunun ilerleyici kaybına ve nihayetinde ESRD'ye katkıda bulunur.[33]
Böbrek Hasarının Moleküler ve Hücresel Etkenleri
Diyabetik nefropatinin patogenezi, başlıca uzun süreli hiperglisemi tarafından yönlendirilen bir moleküler ve hücresel olaylar silsilesine dayanmaktadır; ancak hiperglisemi tek başına hastalığa neden olmak için yeterli değildir.[30] Diyabetik retinopati gibi diğer mikrovasküler komplikasyonlarla paylaşılan mekanizmalar arasında artmış oksidatif stres, kronik inflamasyon ve anormal anjiyogenez bulunmaktadır.[1] Anahtar sinyal yolları, JAK/STAT yolu gibi, insan diyabetik nefropatisinde artmış ekspresyon göstermektedir ve yüksek glikoz koşulları altında JAK2/STAT3 aracılı VEGF yukarı regülasyonunun inhibisyonu, kritik rolünü düşündürmektedir.[34], [35], [36] Ayrıca, NADPH oksidaz (NOX) sistemi, özellikle NOX4, diyabetik böbrekte oksidatif strese katkıda bulunmakta olup, çift Nox1/Nox4 inhibitörlerinde terapötik potansiyel görülmektedir.[37], [38] Otofaji gibi hücresel süreçler de önemli bir rol oynamaktadır; düzenlenmesi ve DKD'daki patolojik etkileri üzerine çalışmalar yapılmakta ve metformin gibi müdahalelerin AMPK/SIRT1-FoxO1 yolu aracılığıyla otofajiyi artırdığı ve oksidatif stresi hafiflettiği gösterilmiştir.[28], [39]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Genetik faktörler, popülasyonlar arası değişken insidans oranları ve aileler içinde DKD ile ilişkili SDBY'nin gözlemlenen kümelenmesiyle kanıtlandığı üzere, diyabetik nefropatiye yatkınlığın kritik belirleyicileridir.[30], [33] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), böbrek fonksiyonu ve kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı çok sayıda lokusu tanımlamıştır; ancak DKD için erken bulgular, sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle sıklıkla tutarsızdı.[30] Ancak, daha yeni meta-analizler, genom çapında anlamlı ve tekrarlanmış sinyalleri ortaya çıkarmaya başlamıştır.[30] DN yatkınlığında rol oynayan belirli genler arasında TCF7L2, ACE, SHROOM3 ve Renin-Anjiyotensin-Aldosteron sistemindeki polimorfizmler yer almaktadır.[1], [31] Diğer dikkate değer genetik varyantlar arasında AFF3 lokusunda rs7583877, RGMA-MCTP2'de rs17709344, Sp3-CDCA7'de rs4972593, CUBN'de rs1801239 ve EPO'da rs161740 bulunmaktadır.[9] MYH9 geni, Afrika kökenli Amerikalılarda SDBY ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir; CNDP1 genindeki bir lösin tekrarı ise Avrupa kökenli Amerikalılarda diyabetik SDBY ile bağlantılıdır.[15] Ek olarak, bazal membranların bir bileşeni olan Nidogen-1 (NID1) gibi genler, NADPH Oxidase 4 (NOX4), SLC2A1, IL-10, CHD2 (bir kromatin yeniden modelleme enzimi), SOLUTE CARRIER FAMILY 12 (SODIUM/CHLORIDE) MEMBER 3 (SLC12A3) ve FTO, DN veya ilgili fenotiplerle ilişkilendirilmiştir.[3], [4], [5], [9], [33], [40], [41] Dizi varyasyonlarının ötesinde, DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, bağışıklık hücrelerinde "inflame" bir hafızayı sürdürerek böbrek inflamatuar yanıtlarını kötüleştirebilir.[42]
Sistemik Bağlantılar ve Biyobelirteçler
Diyabetik nefropati tek başına görülmez, ancak diyabetin diğer sistemik komplikasyonlarıyla sıklıkla yakından ilişkilidir. Diyabetik retinopati (DR) ve DN, sıklıkla birlikte görülen başlıca mikrovasküler komplikasyonlardır ve glikoz metabolizması, anjiyogenez, enflamasyon ve oksidatif stresi içeren paylaşılan altta yatan patogenezleri düşündürmektedir.[1] DR'nin varlığı, diyabetik hastalarda DKD'ı teşhis etmek için önemli bir klinik biyobelirteç görevi görebilir ve göz hasarını gösteren spesifik idrar proteom paternleri de böbrek hasarını öngörebilir.[1], [28], [43] Mikrovasküler bağlantıların ötesinde, insülin direnci, hipertansiyon ve obezite gibi sistemik faktörler DKD'nin önemli belirleyicileridir; bu da onun karmaşık, çok faktörlü doğasını ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki daha geniş etkisini daha da vurgulamaktadır.[19], [24], [26]
Düzensiz Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Ağlar
Diyabetik nefropati (DN), hiperglisemik koşullar altında düzensizleşen, hücresel hasarı ve fibrozisi tetikleyen sinyalizasyon yollarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Önemli bir rol oynayanlardan biri, insan DN'sinde artmış ekspresyon gösteren ve patogenezinde önemli bir rol oynayan Janus kinaz-sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (JAK/STAT) yoludur.[34] Özellikle, JAK2/STAT3 kaskadı, yüksek glukoz ortamlarında vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) yukarı regülasyonuna aracılık ederek mikrovasküler değişikliklere katkıda bulunur.[36] Ayrıca, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF1)/fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI 3-kinaz) sinyalizasyon yolu da rol oynamaktadır; SASH1 ise hastalık progresyonuna katkıda bulunabilecek bir aşağı akış hedefi olarak tanımlanmıştır.[1] AFF3 gibi genler ve reseptör tirozin kinaz ERBB4 etrafında merkezlenmiş transkripsiyonel ağların da diyabette böbrek hastalığının patogenezinde işlevsel olduğu öne sürülmekte, koordine gen ekspresyonu değişikliklerinin rolü vurgulanmaktadır.[18] Renin-Anjiyotensin-Aldosteron sistemi (RAAS) de önemli bir yer tutmakta olup, bu sistem içindeki gen polimorfizmleri tip 2 DN ile ilişkilidir.[31] Diğer kritik bir sinyalizasyon bileşeni ise şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkili olan ve tip 1 diyabette renal patolojide rol oynayan NADPH Oksidaz 4 (NOX4)'tür.[5] NOX4'ü hedeflemek, renal hasarı hafifletmede umut vaat etmiş ve oksidatif stres aracılı hasardaki rolünü vurgulamıştır.[37] Çözünür guanilat siklaz yolu da böbrekte gözlenmekle birlikte, DN'deki kesin rolü daha fazla aydınlatma gerektirmektedir.[44] Bu birbirine bağlı sinyalizasyon kaskadları ve transkripsiyonel programlar, diyabet sırasında böbrekte gözlenen patolojik değişikliklere topluca katkıda bulunur.
Metabolik Dengesizlik ve Oksidatif Stres
Metabolik disregülasyon, diyabetik nefropatinin gelişim ve ilerlemesinde merkezi bir mekanizma olup, sıklıkla değişmiş glikoz metabolizması, inflamasyon ve oksidatif stres gibi diyabetik retinopati ile ortak patojenik özellikler paylaşır.[1] Yüksek glikoz seviyeleri, böbrek hasarında kritik bir faktör olan artmış oksidatif strese yol açar. Metformin gibi terapötik müdahalelerin, AMPK/SIRT1-FoxO1 yolunun aktivasyonu yoluyla DN'de oksidatif stresi hafiflettiği ve otofajiyi artırdığı gösterilmiştir.[39] Hasarlı bileşenleri parçalayan ve geri dönüştüren bir hücresel süreç olan otofaji, DN'de sıklıkla disregüle olur ve modülasyonu potansiyel bir terapötik yol sunar.[28] Glikozun renal işlenmesi de önemli ölçüde değişmiş olup, sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) glikoz geri emiliminde kilit bir rol oynar. Diyabetik modellerde SGLT2 nakavtı, böbrek büyümesini veya hasarını önlemese de, hiperglisemiyi ve glomerüler hiperfiltrasyonu hafifletir, bu da erken metabolik adaptasyonlardaki rolünü gösterir.[45] Ayrıca, anjiyotensin II'nin anjiyotensin III'e metabolizması, belirli zona glomerulosa hücre aracılı relaksasyonlar için zorunlu bir adımdır ve böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek böbrek içindeki karmaşık metabolik dönüşümleri vurgular.[46] Bu metabolik değişimler ve ortaya çıkan oksidatif hasar, DN'de hücresel disfonksiyonun ve doku yeniden şekillenmesinin temel itici güçleridir.
Enflamasyon ve Bağışıklık Hücresi Katkıları
Enflamasyon ve bağışıklık sistemi, diyabetik böbrek hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynamakta ve böbrek enflamatuar yanıtlarına katkıda bulunmaktadır. Araştırmalar, DNA metilasyonunun periferik bağışıklık hücrelerinde "enflamasyonlu" bir hafızayı sürdürebildiğini ve bunun da kronik böbrek hastalığında böbrek enflamasyonunu şiddetlendirdiğini göstermektedir.[42] Bu durum, devam eden böbrek hasarına katkıda bulunan bağışıklık hücrelerinin uzun süreli bir epigenetik programlamasını işaret etmektedir. Spesifik bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere adaptif bağışıklık sisteminin, DN'deki rolü de tanınmaktadır.[28] İnsan lökosit antijenleri (HLA) gibi bağışıklık yanıtıyla ilişkili genetik faktörlerin, böbrek fonksiyonu ve böbrek hastalığı ile ilişkileri bulunmakta, bu da immün aracılı böbrek komplikasyonlarına genetik bir yatkınlığı işaret etmektedir.[47] Diyabetik nefropatide enflamatuar hedefler yaygın olarak tanınmakta, bu da hastalık ilerlemesinde bağışıklık hücresi aracılı süreçlerin önemini vurgulamaktadır.[1] Bu immün ve enflamatuar yollar, diyabette böbrek hasarına yol açan karmaşık etkileşim ağına katkıda bulunmaktadır.
Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Sapmalar
Genetik yatkınlık ve epigenetik modifikasyonlar, diyabetik nefropatinin duyarlılığını ve ilerlemesini etkileyen kritik düzenleyici mekanizmalardır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TCF7L2, ACE ve SHROOM3 dahil olmak üzere DN ile ilişkili çok sayıda gen tanımlamış ve risk için genetik bir temeli vurgulamıştır.[1] Doğrudan genetik varyantların ötesinde, DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmalar da rol oynamaktadır; bu durum, böbrek iltihabını şiddetlendiren periferik immün hücrelerin sürekli "iltihaplı" belleğinde gözlemlenmiştir.[42] Gen erişilebilirliğini değiştiren kromatin yeniden şekillenmesi de bu duruma dahildir; fare Chd2 kromatin yeniden şekillendirme enzimindeki bir mutasyon, karmaşık bir renal fenotip ile sonuçlanır ve düzenleyici önemini düşündürmektedir.[40] Ayrıca, mikroRNA'lar gibi transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmalar da hastalık patolojisine katkıda bulunur. Örneğin, MicroRNA-377, in vitro ve in vivo diyabetik nefropati modellerinde sürekli olarak yukarı regüle edilmiştir ve ribozomal protein RPS12 potansiyel bir hedef gendir.[1] Eğer RPS12 diyabetik ortamda da yukarı regüle edilirse, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu genetik ve epigenetik sapmalar, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu topluca modüle ederek, diyabetik nefropatinin altında yatan moleküler değişiklikleri tetikler.
Risk Tabakalandırması ve Erken Teşhis
Diyabetik nefropati (DN), diyabetin önemli bir komplikasyonunu temsil eder ve gelişim ile ilerlemesi açısından yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek, etkili hasta yönetimi için hayati öneme sahiptir. Araştırmalar, diyabetik hastalarda böbrek hastalığına güçlü bir ailesel yatkınlık olduğunu ve diyabetik böbrek hastalığının ailesel kümelenmesinin altta yatan genetik yatkınlığı düşündürdüğünü göstermektedir.[20] Bu genetik bileşen, klinik belirteçlerle birlikte, risk değerlendirmesine ve erken önleme stratejilerinin uygulanmasına yardımcı olur. Örneğin, diyabetik retinopati (DR) varlığı, diyabetli ve mikroalbüminürili hastalarda diyabetik böbrek hastalığının teşhisi için hayati bir klinik biyobelirteç olarak kabul edilir ve bu mikrovasküler komplikasyonlar arasında paylaşılan patojenik mekanizmaları işaret etmektedir.[1] Dahası, çalışmalar göz hasarına özgü idrar proteomunun, tip 2 diyabetli hastalarda böbrek hasarını da tahmin edebileceğini ve potansiyel bir non-invaziv tanısal fayda sunduğunu düşündürmektedir.[28] Genetik yatkınlığın ötesinde, obezite, insülin direnci ve hipertansiyon gibi klinik faktörler, hem tip 1 hem de tip 2 diyabette böbrek hastalığı ile yakından ilişkilidir ve DN riskinin çok faktörlü yapısını vurgulamaktadır.[26] Kan basıncını ve kardiyovasküler hastalık riskini etkileyen genetik varyantlar, DN duyarlılığını da etkileyebilir ve risk tabakalandırmasında genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[48] Bu nedenle, aile öyküsü, genetik bilgiler ve klinik biyobelirteçleri entegre eden kapsamlı bir risk değerlendirmesi, yüksek riskli bireyleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş önleyici müdahaleleri uyarlamak için hayati öneme sahiptir.
Prognostik Göstergeler ve Hastalık İzlemi
Diyabetik nefropatinin ilerlemesini izlemek ve uzun vadeli sonuçları tahmin etmek, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve hasta prognozunu iyileştirmek için hayati öneme sahiptir. Diyabetik retinopati, önemli bir prognostik gösterge olarak hizmet eder ve varlığı nefropati dahil diğer diyabetik komplikasyonları öngörür.[43] Özellikle, retinal vasküler geometrinin, tip 1 diyabetli genç bireylerde insident böbrek disfonksiyonunu öngördüğü gösterilmiştir; bu da böbrek riskini değerlendirmede oftalmolojik muayenelerin faydasını vurgulamaktadır.[49] Tip 2 diyabetli hastalarda ileri retinopati ile kronik böbrek hastalığı arasındaki ilişki oranı, bu mikrovasküler komplikasyonların birbirine bağlılığını ve birleşik prognostik değerlerini daha da vurgulamaktadır.[50] Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ve albüminüri dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun düzenli takibi, hastalık ilerlemesini izlemek için temeldir. Çalışmalar, diyabette nefropatinin sıklıkla gözden kaçan bir özelliği olarak son dönem böbrek hastalığına (ESRD) hızlı bir düşüşü belgelemiştir, bu da titiz bir takibin gerekliliğini vurgulamaktadır.[25] DN'nin uzun vadeli etkileri ayrıca yaş, diyabet tanısı yaşı ve diyabet süresi gibi faktörlerden de etkilenir; bunların hepsi hem mikrovasküler hem de makrovasküler komplikasyon riskini ve genel mortaliteyi etkiler.[27] Serum kreatininden GFR'yi tahmin etmek için kullanılan, örneğin Böbrek Hastalığında Diyet Modifikasyonu (MDRD) Çalışması denklemi gibi doğru yöntemler, böbrek fonksiyonundaki azalmayı izlemek için daha kesin ölçümler sunar.[23]
Genetik Mimari ve Terapötik Hedefler
Diyabetik nefropati ile ilişkili genetik varyantların tanımlanması, hastalığın patogenezine dair kritik bilgiler sunmakta ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları ile yeni terapötik stratejilerin önünü açmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, aralarında TCF7L2, ACE ve SHROOM3'ün de bulunduğu çok sayıda geni DN duyarlılığıyla ilişkili olarak tanımlamıştır.[1] Bu çalışmalar, Afrika kökenli Amerikalılar, Kore kohortları ve tip 2 diyabetli bireyler de dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda yeni duyarlılık lokuslarını ortaya çıkarmış, DN'nin genetik haritasına dair anlayışı genişletmiştir.[15] Örneğin, FTO geni içindeki bir varyantın, tip 2 diyabetli Japon hastalarda diyabetik nefropatiye duyarlılık kazandırdığı bulunmuştur.[9] İleri araştırmalar, JAK/STAT yolu gibi spesifik sinyal yollarının diyabetik nefropatideki rolünü aydınlatmış olup, JAK2/STAT3 aracılı VEGF yukarı regülasyonunun inhibisyonunun böbrek hasarını hafifletebileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır.[35] Ek olarak, NADPH Oksidaz 4 (NOX4) geni şiddetli diyabetik retinopatide rol oynamış ve diyabetik nefropatide de bir rol üstlenerek böbrekteki oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltmak için potansiyel terapötik hedefler sunmuştur.[5] Bu genetik ilişkileri ve biyolojik yolları anlamak, hedefe yönelik tedaviler geliştirmek ve bireyin genetik profilini dikkate alarak tedavi seçimini optimize etmek ve diyabetik nefropati hastalarında sonuçları iyileştirmek için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını uygulamak açısından kritik öneme sahiptir.[51]
Diyabetik Nefropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak diyabetik nefropatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annem ve babamın şeker hastalığına bağlı böbrek sorunları var. Bende de olur mu?
Evet, daha olasıdır. Diyabetik böbrek hastalığı ailelerde görülme eğilimindedir, bu da güçlü bir genetik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir. Bu durum, yakın akrabalarınızda bu hastalık varsa, sizin de kendi riskinizi artıran bazı genetik faktörleri miras almış olabileceğiniz anlamına gelir.
2. Ben [etnik kökenliyim]. Bu, diyabetle birlikte böbrek riskimi değiştirir mi?
Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Çalışmalar, diyabetik nefropatinin prevalansının farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değiştiğini göstermektedir; bu da altyatan genetik yatkınlıkların popülasyonlar arasında farklılaştığını ortaya koymaktadır.
3. Arkadaşımın diyabeti var ama böbrekleri iyi. Benimkiler neden kötüleşiyor?
Bu fark genellikle bireysel genetik faktörlerden kaynaklanır. Diyabetli bazı kişiler, benzer kan şekeri kontrolüne sahip olsalar bile böbrek hasarına genetik olarak daha yatkındır; bazıları ise daha korunmuşken. Genetik, bu değişken sonuçlarda önemli bir rol oynar.
4. Diyabetten kaynaklanan göz sorunlarım var. Bu, böbreklerimin de risk altında olduğu anlamına mı geliyor?
Evet, güçlü bir bağlantı var. Diyabetik böbrek hastalığı, diyabetik retinopati (göz hasarı) ile birlikte, yüksek bir uyum oranıyla sıklıkla görülür. Bu durum, ortak temel biyolojik yolları ve potansiyel olarak aynı genetik risk faktörlerinden bazılarını paylaştıklarını düşündürmektedir.
5. Diyabetimi iyi yönetiyorum. Genlerim böbreklerimi hala kötüleştirebilir mi?
Evet, titiz bir yönetimle bile genetik yapınız böbrek sağlığınızı hala etkileyebilir. İyi kontrol çok önemli olsa da, genetik faktörler böbreklerinizin hasara ne kadar yatkın olduğuna önemli ölçüde katkıda bulunur ve bu da benzer bakıma rağmen bazı insanların neden diğerlerinden daha hızlı ilerlediğini açıklamaktadır.
6. Ciddi hasar oluşmadan önce böbrek riskimi erken öğrenmenin bir yolu var mı?
Kesinlikle. Mikroalbüminüri (idrarınızda az miktarda protein) gibi erken belirtilerin tespit edilmesi kritik öneme sahiptir. Ek olarak, diyabetik retinopatiye sahip olmak böbrek hastalığı için önemli bir klinik gösterge olabilir ve gelecekteki genetik testler riskinizi daha da erken sınıflandırmaya yardımcı olabilir.
7. Diyabetten kaynaklanan böbrek hasarı için yüksek risk altında olup olmadığımı özel bir test söyleyebilir mi?
Araştırmalar bu konu üzerinde aktif olarak çalışmaktadır. Böbrek hastalığına yatkınlığı etkileyen belirli genetik varyantları tanımlamak, kişiselleştirilmiş tıp için çok önemlidir. Gelecekte, genetik testler daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemeye yardımcı olarak, daha proaktif müdahalelere olanak tanıyabilir.
8. Neden bazı diyabetli kişiler böbrek hastalığına yakalanırken, diğerleri benzer kan şekeri seviyelerine sahip olsalar bile yakalanmaz?
Bu fark, büyük ölçüde genetik faktörlere bağlıdır. Yüksek kan şekeri bir tetikleyici olsa da, bireysel genetik yapınız böbreklerinizin bu strese nasıl tepki verdiğini belirler. Bazı kişilerde böbreklerini daha savunmasız hale getiren genetik varyasyonlar bulunurken, diğerleri daha dirençlidir.
9. Bazı insanların böbrek sağlığı söz konusu olduğunda farklı bir 'yapıya' sahip olduğunu duydum. Bu doğru mu?
Evet, bu doğru. Genetik 'yapınız' yatkınlığınızı etkiler. ACE, NOX4 veya FTO gibi genlerdeki spesifik genetik varyantlar, vücudunuzun diyabete nasıl tepki verdiğini etkileyerek diyabetik böbrek hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.
10. Aile öyküm nedeniyle yüksek risk altındaysam, böbreklerimi korumak için farklı neler yapabilirim?
Yüksek risk altında olduğunuzu bilmek, daha proaktif olmanızı sağlayabilir. Bu, kan şekeri kontrolünde daha fazla titizlik göstermek, düzenli böbrek taramaları yaptırmak ve doktorunuzla kişiselleştirilmiş stratejileri görüşmek anlamına gelir. Gelecekteki genetik içgörüler, hedefe yönelik önleyici tedavilere bile yol açabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Hsieh AR, et al. Lack of association of genetic variants for diabetic retinopathy in Taiwanese patients with diabetic nephropathy. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;8.
[2] van Zuydam NR, et al. A Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2018;67.
[3] Shu Y, Chen Y, Luo H, et al. The roles of IL-10 gene polymorphisms in diabetes mellitus and their associated complications: a meta-analysis. Horm Metab Res. 2018;50:811–5.
[4] Siokas V, Fotiadou A, Dardiotis E, et al. SLC2A1 tag SNPs in Greek patients with diabetic retinopathy and nephropathy. Ophthalmic Res. 2019;61:26–35.
[5] Meng, W., et al. "A genome-wide association study suggests new evidence for an association of the NADPH Oxidase 4 (NOX4) gene with severe diabetic retinopathy in type 2 diabetes." Acta Ophthalmol, 2017.
[6] Fagerholm, E., et al. "SNP in the genome-wide association study hotspot on chromosome 9p21 confers susceptibility to diabetic nephropathy in type 1 diabetes." Diabetologia, vol. 55, 2012, pp. 2386–2393.
[7] GoDARTS and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Zhou K, et al. "Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes." Nature Genetics, vol. 43, 2011, pp. 117–120.
[8] Hu C, Zhang R, Yu W, et al. CPVL/CHN2 genetic variant is associated with diabetic retinopathy in Chinese type 2 diabetic patients. Diabetes. 2011;60:3085–9.
[9] Taira M, et al. A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2018;13(12):e0208654.
[10] McKnight, A. J., et al. "A GREM1 gene variant associates with diabetic nephropathy." Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, 2010, pp. 773–781.
[11] Germain, M. "SORBS1 gene, a new candidate for diabetic nephropathy: results from a multi-stage genome-wide association study in patients with type 1 diabetes." Diabetologia, 2015.
[12] Pollack, S. "Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control." Diabetes, 2019.
[13] Imamura, M. "Genome-Wide Association Studies Identify Two Novel Loci Conferring Susceptibility to Diabetic Retinopathy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes." Human Molecular Genetics, 2021.
[14] Pan, Y. "Whole-Exome Sequencing Study Identifies Four Novel Gene Loci Associated with Diabetic Kidney Disease." Human Molecular Genetics, 2022.
[15] McDonough CW, et al. A genome-wide association study for diabetic nephropathy genes in African Americans. Kidney Int. 2011;79(9):1004-1013.
[16] Guan, M. "Genome-wide association study identifies novel loci for type 2 diabetes-attributed end-stage kidney disease in African Americans." Human Genomics, 2019.
[17] Jin H, et al. Identification of genetic variants associated with diabetic kidney disease in multiple Korean cohorts via a genome-wide association study mega-analysis. BMC Med. 2023;21(1):15.
[18] Sandholm N, et al. New susceptibility loci associated with kidney disease in type 1 diabetes. PLoS Genet. 2012;8(10): e1002921.
[19] Karalliedde J, Gnudi L. Diabetes mellitus, a complex and heterogeneous disease, and the role of insulin resistance as a determinant of diabetic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:206–213.
[20] Seaquist ER, Goetz FC, Rich S, et al. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1989;320(18):1161–5.
[21] Alicic, R. Z., Rooney, M. T., and Tuttle, K. R. "Diabetic kidney disease." Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, 2017, pp. 2032–45.
[22] Mogensen, C. E., Christensen, C. K., and Vittinghus, E. "The stages in diabetic renal disease: with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy." Diabetes, vol. 32, 1983, pp. 64–78.
[23] Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. modification of diet in renal disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130:461–70.
[24] Groop L, Ekstrand A, Forsblom C, et al. Insulin resistance, hypertension and microalbuminuria in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 1993;36:642–647.
[25] Krolewski AS, Skupien J, Rossing P, et al. Fast renal decline to end-stage renal disease: an unrecognized feature of nephropathy in diabetes. Kidney Int. 2017;91(6):1300–11.
[26] Hill CJ, Cardwell CR, Maxwell AP, et al. Obesity and kidney disease in type 1 and 2 diabetes: an analysis of the National Diabetes Audit. QJM. 2013;106:933–44.
[27] Zoungas S, Woodward M, Li Q, et al. Impact of age, age at diagnosis and duration of diabetes on the risk of macrovascular and microvascular complications and death in type 2 diabetes. Diabetologia. 2014;57(12):2465–74.
[28] Yang J-K, Wang Y-Y, Liu C, et al. Urine proteome specific for eye damage can predict kidney damage in patients with type 2 diabetes: a case-control and a 5.3-Year prospective cohort study. Diabetes Care. 2017;40:253–60.
[29] Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc. 1985;33:278–85.
[30] Iyengar, S. K. "Genome-Wide Association and Trans-ethnic Meta-Analysis for Advanced Diabetic Kidney Disease: Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND)." PLoS Genetics, 2015.
[31] Ahmad, N. et al. "Renin–Angiotensin–Aldosterone system gene polymorphisms and type 2 diabetic nephropathy in Asian populations: an updated meta-analysis." Curr Diabetes Rev, vol. 15, 2019, pp. 263–76.
[32] Syreeni, A., El Osta, A., Forsblom, C., et al. "Genetic examination of SETD7 and SUV39H1/H2 methyltransferases and the risk of diabetes complications in patients with type 1 diabetes." Diabetes, vol. 60, 2011, pp. 3073–3080.
[33] Khattab A, Torkamani A. Nidogen-1 could play a role in diabetic kidney disease development in type 2 diabetes: a genome-wide association meta-analysis. Hum Genomics. 2022;16:47.
[34] Berthier, C. C. et al. "Enhanced expression of Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway members in human diabetic nephropathy." Diabetes, vol. 58, 2009, pp. 469–477.
[35] Marrero, M. B. et al. "Role of the JAK/STAT signaling pathway in diabetic nephropathy." Am J Physiol Renal Physiol, vol. 290, 2006, pp. F762–8.
[36] Zheng, Z. et al. "Inhibition of JAK2/STAT3-mediated VEGF upregulation under high glucose conditions by PEDF through." Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 48, 2009, pp. 33336-33344.
[37] Gorin, Y. and K. Block. "Nox4 and diabetic nephropathy: witha friendlikethis whoneeds enemies?" Free Radic Biol Med, vol. 61, 2013, pp. 130–142.
[38] Gorin, Y. et al. "Targeting NADPH oxidase with a novel dual Nox1/Nox4 inhibitor attenuates renal pathology in type 1 diabetes." Am J Physiol Renal Physiol, vol. 308, 2015, pp. F1276–F1287.
[39] Ren, H. et al. "Metformin alleviates oxidative stress and enhances autophagy in diabetic kidney disease via AMPK/SIRT1-FoxO1 pathway." Mol Cell Endocrinol, vol. 500, 2020, p. 110628.
[40] Marfella, C. G. et al. "A mutation in the mouse Chd2 chromatin remodeling enzyme results in a complex renal phenotype." Kidney Blood Press Res, vol. 31, 2008, pp. 421–432.
[41] Tanaka, N. et al. "Association of solute carrier family 12 (sodium/chloride) member 3 with diabetic nephropathy, identified by genome-wide analyses of single nucleotide polymorphisms." Diabetes, vol. 52, 2003, pp. 2848–53.
[42] Chen, X. J. et al. "DNA methylation sustains “inflamed” memory of peripheral immune cells aggravating kidney inflammatory response in chronic kidney disease." Front Physiol, vol. 12, 2021, p. 637480.
[43] El-Asrar AMA, Al-Rubeaan KA, Al-Amro SA, et al. Retinopathy as a predictor of other diabetic complications. Int Ophthalmol. 2001;24:1–11.
[44] Theilig, F. et al. "Cellular distribution and function of soluble guanylyl cyclase in rat kidney and liver." J Am Soc Nephrol, vol. 12, 2001, pp. 2209–20.
[45] Vallon, V. et al. "Knockout of Na-glucose transporter SGLT2 attenuates hyperglycemia and glomerular hyperfiltration but not kidney growth or injury in diabetes mellitus." Am J Physiol Renal Physiol, vol. 304, no. 2, 2013, pp. F156–67.
[46] Kopf, P. G., et al. "Obligatory metabolism of angiotensin II to angiotensin III for zona glomerulosa cell-mediated relaxations." Am J Physiol Renal Physiol, vol. 315, no. 4, 2018, pp. F1029-F1039.
[47] Lowe, M., et al. "Associations between human leukocyte antigens and renal function." Sci Rep, vol. 11, no. 1, 2021, p. 3158.
[48] Ehret, G. B., Munroe, P. B., Rice, K. M., et al. "Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk." Nature, vol. 478, 2011, pp. 103–109.
[49] Benitez-Aguirre PZ, Sasongko MB, Craig ME, et al. Retinal vascular geometry predicts incident renal dysfunction in young people with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012;35:599–604.
[50] Penno G, Solini A, Zoppini G, et al. Rate and determinants of association between advanced retinopathy and chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes: the renal insufficiency and cardiovascular events (RIACE) Italian multicenter study. Diabetes Care. 2012;35:2317–23.
[51] Paternoster, L., Tilling, K., Davey Smith, G. "Genetic epidemiology and Mendelian randomization for informing disease therapeutics: conceptual and methodological challenges." PLoS Genet, vol. 10, 2014, p. e1004234.