Diyabetik Makula Ödemi
Diyabetik Makula Ödemi (DME), hem tip 1 hem de tip 2 diyabeti etkileyen, diabetes mellitus’un ciddi bir oküler komplikasyonudur. Dünya çapında yetişkin başlangıçlı körlüğün önde gelen nedenlerinden biridir.[1] DME, keskin ve detaylı görmeden sorumlu olan retinanın merkezi kısmı olan makula içinde ve altında sıvı birikimini içerir.[1] Bu sıvı birikimi, makulanın şişmesine ve bozulmasına yol açarak merkezi görüşü önemli ölçüde bozar.[1]DME, non-proliferatif (NPDR) veya proliferatif diyabetik retinopati (PDR) gibi diğer diyabetik retinopati (DR) formlarıyla birlikte veya bağımsız olarak ortaya çıkabilir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”DME’nin biyolojik temeli, diyabetik retinopatinin yaygın bir özelliği olan retinal vaskülatürdeki hasarı içerir. Bu hasar, mikroanevrizmaların oluşumuna ve sıvı, lipit ve proteinlerin özellikle makuladaki retinal dokuya sızmasına neden olabilir.[1] Hücresel düzeyde, retinanın çok sayıda vasküler ve nöral hücre tipi etkilenir.[1] Uzun süreli diyabet süresi ve yetersiz glisemik kontrol gibi çevresel faktörler önemli olmakla birlikte, genetik faktörler de önemli bir rol oynar ve diyabetik retinopatinin kalıtsal bileşeninin %25 ile %50 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DME gibi karmaşık hastalıkların riskine ve ilerlemesine katkıda bulunan spesifik genetik varyantları belirlemek için kullanılır.[1] Örneğin, çalışmalar DR ve DME ile ilişkili olarak MRPL19 gibi aday genleri ve daha önce rapor edilen PCKS2 ve MALRD1 gibi lokusları araştırmıştır.[1] Mitokondriyal disfonksiyonun da potansiyel bir altta yatan mekanizma olduğu düşünülmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”DME tanısı, genellikle ETDRS kriterleri gibi tanınmış şiddet ölçekleri kullanılarak derecelendirilen klinik muayeneye dayanır.[1]DME gelişimi için temel risk faktörleri arasında daha uzun süreli diyabet, yetersiz glisemik kontrol, hipertansiyon, dislipidemi, santral obezite, sigara kullanımı ve yüksek tansiyon bulunur.[1]Özellikle anti-VEGF tedavileri ve fenofibrat ile tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, birçok hasta görme bozukluğu yaşamaya devam etmektedir.[1] GWAS gibi çalışmalar aracılığıyla genetik temelleri anlamak, hastalığa ilişkin biyolojik yollara dair daha net bilgiler sağlayabilir ve potansiyel olarak daha etkili kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”DME, diyabetli bireyler arasındaki yüksek prevalansı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Diyabet hastalarının tahmini olarak %40,3’ünün bir tür retinopati yaşaması ve %8’inin özellikle DME geliştirmesi nedeniyle, görsel sağlık üzerindeki etkisi önemlidir.[1] Çalışma çağındaki yetişkinlerdeki yeni körlük vakalarının önde gelen bir nedeni olarak, DME bireyin yaşam kalitesini, bağımsızlığını ve ekonomik verimliliğini önemli ölçüde etkiler.[1] Genetik risk faktörleri ve biyolojik mekanizmalar üzerine devam eden araştırmalar, diyabete bağlı körlüğü önleme ve etkilenen bireyler için sonuçları iyileştirme yönündeki küresel çabada hayati öneme sahiptir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Diabetik makula ödemi (DME) gibi karmaşık özelliklerin genetik çalışmaları, çalışma tasarımı ve istatistiksel güç ile ilgili doğal zorluklarla karşı karşıyadır. DME dahil olmak üzere, diyabetik retinopati (DR) fenotipleri için yapılan birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), karmaşık hastalıklarda yaygın olan küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamakta sınırlı bir yeteneğe sahiptir. Bu kısıtlama, büyük kohortların bile çok mütevazı genetik etkileri belirlemek için yeterli olmayabileceği ve potansiyel olarak DME’nin genetik mimarisinin hafife alınmasına yol açabileceği anlamına gelir.[1]Dahası, özellikle minör alleller farklı genom çapında anlamlı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için zıt etkiler gösterdiğinde veya SNP’ler pleiotropik etkiler göstererek birden fazla özelliği etkilediğinde, küçük etki büyüklüklerinin yorumlanması zor olabilir.[2] Farklı çalışmalar arasında bulguların replikasyonu genellikle zordur ve ilk ilişkiler bazen bağımsız kohortlarda doğrulanmaz.[3] Bu replikasyon eksikliği, tip 1 ve tip 2 diyabetli bireylerin veya farklı atasal grupların dahil edilmesi gibi, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki altta yatan heterojenite dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.[4] Dahası, sınırlı DR tespiti, tutarsız fenotipleme veya kontrol denekleri için minimum diyabet süresinin olmaması nedeniyle katılımcıların yanlış sınıflandırılması gibi sorunlar, sonuçları sıfıra doğru yönlendirebilir ve gerçek genetik ilişkilerin tanımlanmasını daha da zorlaştırabilir.[5]Bazı katılımcıların hem proliferatif diyabetik retinopati (PDR) hem de DME’ye sahip olduğu gözlemlenen örtüşme, bu fenotiplerin tamamen bağımsız olmayabileceğini de düşündürmektedir; bu durum ayrı analizleri etkilemekte ve daha net bir ayrım için daha büyük kohortlar ve fonksiyonel testler gerektirmektedir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Diabetik makula ödeminin genetik temelini anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında kısıtlı genellenebilirliğidir. Birçok çalışma öncelikle Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir, bu da sonuçlarının diğer etnik gruplara doğrudan aktarılamayabileceği ve çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırma gerektirdiği anlamına gelmektedir.[2] Genetik mimari, farklı soylar arasında önemli ölçüde değişebilir; minör allel frekansları ve allelik etkiler potansiyel olarak farklılık gösterebilir ve bu da trans-etnik replikasyon eksikliğine katkıda bulunabilir.[3] Bu etnik özgüllük, ek genetik varyantları belirlemek ve yerleşik bulguların küresel olarak aktarılabilirliğini değerlendirmek için daha geniş bir temsile duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Fenotipik tanımlar ve ölçüm tutarsızlıkları da önemli zorluklar teşkil etmektedir. Önceki çalışmalar genellikle görmeyi tehdit eden DR için bileşik fenotipler kullanmıştır ve bu da DME gibi belirli komplikasyonlar için farklı genetik faktörleri gizleyebilir.[1] Daha sonraki çalışmalar daha homojen gruplara ayrılmış olsa da, farklı merkezlerdeki standartlaştırılmış DR sınıflandırması ve işe alım protokolleriyle ilgili zorluklar hala yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[3] GWAS’ta düşük minör allel frekanslarına sahip genetik varyantların (örn. <%0,5) dışlanması, DME ile ilişkili potansiyel olarak önemli nadir varyantların genellikle gözden kaçırıldığı anlamına gelir ve bu da dizileme tabanlı yaklaşımların bunların keşfi için daha uygun olabileceğini düşündürmektedir.[2] Ek olarak, uzun vadeli glisemik kontrolü yansıtan tekrarlanan ölçümler yerine, HbA1c gibi değişkenler için tek bir ölçüme güvenmek, fenotip karakterizasyonunda kesinlik eksikliğine neden olabilir.[4]
Karmaşık Etyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları”Diabetik makula ödemi, genetik ve çok sayıda genetik olmayan faktörün kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir özelliktir ve bu da genetik incelemesini zorlaştırmaktadır. Diyabetin daha uzun sürmesi, yetersiz glisemik kontrol, hipertansiyon, dislipidemi, merkezi obezite ve sigara içme gibi iyi belgelenmiş çevresel ve sistemik risk faktörleri, oküler diyabetik komplikasyonlarda önemli bir rol oynamaktadır.[1] Bazı çalışmalar bu birincil faktörlerin karıştırıcı etkilerini en aza indirmeye çalışsa da, genetik olmayan unsurların önemli katkısı, genetik risk faktörlerinin tespit edilebilir etkisini azaltabilir ve genetik sinyalleri izole etmeyi zorlaştırabilir.[3] DR’nin kalıtsal bileşeninin %25-50 arasında olduğu tahmin edilmektedir, ancak aday gen çalışmaları genellikle tutarsız sonuçlar vermiştir ve bu da önemli ölçüde eksik kalıtılabilirliğe ve daha kapsamlı genetik yaklaşımlara duyulan ihtiyaca işaret etmektedir.[1] Gelişmelere rağmen, DME’nin genetik yapısını tam olarak anlamada önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Küçük etki büyüklüklerini yorumlamadaki zorluklar ve ilişkili SNP’ler için pleiotropik etkilerin meydana gelmesi, potansiyel klinik yarar için tek SNP ilişkilerinin ötesine geçerek genler, yollar ve poligenik risk skorları dahil olmak üzere daha geniş genetik bağlamları dikkate alma ihtiyacının altını çizmektedir.[2] Gelecekteki araştırmalar, istatistiksel gücü artırmak için daha büyük uluslararası işbirliklerinden, daha sıkı vaka-kontrol tanımlarından (özellikle diyabet süresi ile ilgili olarak) ve kesin DME değerlendirmesi için optik koherens tomografinin dahil edilmesi gibi daha rafine fenotiplemeden yararlanacaktır.[4] Sonuç olarak, özellikle DME fenotipik spektrumunun uç noktalarında bulunan bireyler için çok nadir varyantların rolünü ortaya çıkarmak için tüm genom dizilemesi gerekli olabilir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Diabetik makula ödeminin (DME) genetik yapısı, mitokondriyal fonksiyonu ve kodlamayan RNA düzenlemesini etkileyen genlerdeki varyantları içerir. rs1990145 varyantı, bir mitokondriyal ribozomal proteini kodlayan MRPL19 geninin ikinci intronu içinde yer almaktadır. Bu proteinler, hücrenin temel enerji üreten organelleri olan mitokondri içindeki proteinlerin sentezi için gerekli olan mitokondriyal ribozomun temel bileşenleridir.[1]Mitokondriyal sağlık, retina fonksiyonu için kritiktir ve bu organellerdeki işlev bozukluğu, yaşa bağlı makula dejenerasyonu da dahil olmak üzere çeşitli göz hastalıklarında rol oynamaktadır.
rs1990145 varyantı, bir genom çapında ilişkilendirme çalışmasında DME ile ilişkili en üst sıralarda yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak tanımlanmıştır ve bu da hastalığa yatkınlıktaki potansiyel rolünü düşündürmektedir.[1] MRPL19’un retinada eksprese olduğu göz önüne alındığında, rs1990145 gibi polimorfizmlerin neden olduğu değişiklikler mitokondriyal işlev bozukluğuna ve ilişkili göz patolojisine yol açabilir. Bu hücresel stres, diyabet ve hiperglisemi koşullarında özellikle zararlı olabilir, potansiyel olarak subklinik fenotipleri ortaya çıkarabilir ve DME’nin gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir. MRPL9, MRPL23 ve MRPL39 gibi diğer mitokondriyal ribozomal protein genleri de benzer durumlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da mitokondriyal bütünlüğün retina sağlığındaki daha geniş rolünü vurgulamaktadır.[1] LINC00343 gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lincRNA’lar), gen ekspresyonunda, kromatin organizasyonunda ve oküler sağlıkla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde önemli düzenleyici roller oynayan, protein kodlamayan bir RNA sınıfıdır.[2] LINC00343’ün DME’deki spesifik mekanizmaları hala araştırılırken, lincRNA’ların stres ve inflamasyona karşı hücresel yanıtları etkilediği bilinmektedir; bu yollar, diyabetik komplikasyonların gelişimi ve ilerlemesiyle yakından ilişkilidir. Benzer şekilde, RNA5SP38, 5S ribozomal RNA için bir psödogendir; genellikle işlevsel olmayan gen kopyaları olarak kabul edilse de, bazı psödogenler gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir veya mikroRNA süngerleri olarak işlev görebilir, bu da potansiyel olarak hücresel protein sentezini veya diyabetik komplikasyonlarla ilgili stres yanıtlarını etkileyebilir.[6] Böyle bir bölgedeki rs4771506 gibi bir varyant, bu düzenleyici fonksiyonları ince bir şekilde değiştirebilir ve böylece diyabetik makula ödemi gibi durumlara yatkınlığa veya ilerlemeye katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1990145 | MRPL19 | acute myeloid leukemia diabetic macular edema |
| rs4771506 | LINC00343 - RNA5SP38 | diabetic macular edema |
Diyabetik Makula Ödemini Tanımlama ve Bağlamı
Section titled “Diyabetik Makula Ödemini Tanımlama ve Bağlamı”Diyabetik makula ödemi (DME), diabetes mellitus’un görmeyi tehdit eden bir komplikasyonudur ve keskin, ayrıntılı görmeden sorumlu olan retinanın merkezi kısmı olan makula içinde ve altında sıvı birikmesi ile karakterizedir. Bu sıvı birikimi doğrudan merkezi görüşü bozar ve DME’yi diabetes mellitus’un önemli bir görme tehdidi oluşturan komplikasyonu ve dünya çapında yetişkin başlangıçlı körlüğün önde gelen bir nedeni haline getirir.[1] Klinik tablo, kapsamlı oftalmolojik muayene ile değerlendirilen bir şiddet spektrumunu içerir.[1]DME özellikle makulayı etkilerken, non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) veya proliferatif diyabetik retinopati (PDR) gibi diğer diyabetik retinopati formlarıyla bağımsız olarak veya eşzamanlı olarak ortaya çıkabilir.[1]DME’nin şiddeti, genellikle Makuladaki tutulumun derecesini kategorize eden ve tedavi kararlarına rehberlik eden Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması (ETDRS) kriterlerine dayanan, tanınmış ölçekler kullanılarak klinik olarak derecelendirilir.[1]Bu ölçekler, hastalık ilerlemesinin ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesini standartlaştırmaya yardımcı olur.[1]
Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları”Diyabetik makula ödeminin tanısı ve takibi, objektif ve subjektif değerlendirme yöntemlerinin bir kombinasyonuna dayanır. Kurul sertifikalı bir göz hastalıkları uzmanı tarafından yapılan fundus muayenesi de dahil olmak üzere klinik muayene, başlangıç tanısı ve retinopati şiddetinin sınıflandırılması için çok önemlidir.[3]Bu muayenelerde genellikle, DME ve diğer diyabetik retinopati fenotiplerini stereoskopik renkli fundus fotoğraflarından derecelendirmek için standart bir çerçeve sağlayan Uluslararası Klinik Diyabetik Retinopati Hastalığı Şiddeti Ölçeği ve ETDRS kriterlerine dayalı olanlar gibi uluslararası kabul görmüş ölçekler kullanılır.[3] Optik Koherens Tomografi (OCT), özellikle spektral alan OCT (SD-OCT), makula ödemini ölçmek için önemli bir objektif ölçüm aracıdır. Makula kalınlığı, tipik olarak ETDRS gridinin en dıştaki 6 mm’lik çemberi içindeki ortalama kalınlık olarak ölçülür ve sıvı birikiminin hassas, kantitatif bir değerlendirmesini sağlar.[2]Bu yöntem, hastalık progresyonunun ve tedavi yanıtının ayrıntılı olarak izlenmesine olanak tanır ve doğruluğu sağlamak için görüntüleme verilerine dikkatli kalite kontrol önlemleri uygulanır.[2] Oküler değerlendirmelerin ötesinde, HbA1c seviyeleri, kan basıncı ve böbrek fonksiyonu dahil olmak üzere sistemik klinik ölçümler de rutin olarak toplanır ve genel diyabetik durumu anlamak için önemli korelatif veriler sağlar.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Klinik Korelasyonlar”Diabetik makula ödemi, izole bir komplikasyon olarak ortaya çıkabileceği veya non-proliferatif veya proliferatif diabetik retinopati gibi diğer diabetik retinopati formlarıyla birlikte bulunabileceği için önemli ölçüde fenotipik heterojenite sergiler.[1]Farklı retinopati alt tiplerine sahip hasta kohortlarında tanınan bir örtüşme olmasına rağmen, bazı bireyler hem DME hem de PDR geliştirir, çalışmalar farklı klinik fenotiplere farklı altta yatan faktörlerin katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[1] Bu çeşitlilik, hem klinik yönetim hem de genetik araştırma için kesin fenotipik karakterizasyonun önemini vurgulamaktadır, çünkü daha homojen gruplar daha iyi analize olanak tanır.[1]Birkaç iyi tanımlanmış klinik faktör, DME’nin varlığı ve şiddeti ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Çalışmalar, DME’li bireyler ile retinopatisi olmayan kontrol grupları arasında diyabet süresi, hipertansiyon prevalansı, nefropati varlığı ve HbA1c seviyelerinde sürekli olarak önemli farklılıklar göstermektedir.[1] Bu sistemik risk faktörleri, önemli prognostik göstergelerdir ve DME gelişiminin çok faktörlü doğasını vurgulamaktadır.[1]İlginç bir şekilde, yaş ve cinsiyet diğer retinopati formlarıyla ilişkilendirilmiş olsa da, incelenen bazı popülasyonlarda DME ile anlamlı bir şekilde ilişkili bulunmamıştır.[1]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Diabetik makula ödemi (DME), makulada sıvı birikimi ile karakterize, merkezi görme bozukluğuna yol açan diabetes mellitus’un ciddi bir komplikasyonudur. Gelişimi, genetik yatkınlıklar, sistemik metabolik faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve bu etkileşimlerden etkilenen moleküler yolların karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin diyabetik retinopati (DR) ve DME gibi komplikasyonları geliştirme riskini belirlemede önemli bir rol oynar; aile çalışmaları, %25 ila %50 arasında değişen kalıtsal bir bileşene işaret etmektedir. Ürünler (AGER) ve aldoz redüktaz (AKR1B1), bu multifaktöriyel etiyolojide aday genlerdir ve metabolik yollar ile hasar verici son ürünlerin birikimi için roller önermektedir.[6]Enflamasyon, bir diğer önemli bileşendir ve diyabetik retinopati ile bağlantılı çeşitli genler, enflamatuar süreçler yoluyla retinal hücre hasarını aracılık etmektedir. Proliferatif diyabetik retinopatili hastaların vitreus sıvısında, Th2 ve Th17 hücreleriyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli sitokinlerin yüksek seviyeleri gözlemlenmektedir ve bu da güçlü bir enflamatuar yanıtı göstermektedir.[4]
Genetik Yatkınlık ve Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Yollar”Genetik faktörler, ailesel kümelenme ve hastalık prevalansındaki etnik farklılıkların gösterdiği gibi, bireyin diyabetik retinopati ve DME yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), spesifik genetik risk faktörlerini belirlemede ve bu durumların karmaşık genetik yapısına ilişkin içgörüler sağlamada önemli rol oynar. Örneğin, daha önce bildirilenPCKS2 ve MALRD1gibi lokuslar, Kafkas popülasyonlarında diyabetik retinopati ile ilişki konusunda destekleyici kanıtlar göstermiştir.[1] PCKS2 genine yakın rs6986616 ve rs11749718 gibi bazı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyantlar, DME ile en üst sıralarda yer alan ilişkiler olarak tanımlanmıştır.[1]GWAS yoluyla diyabetik retinopati ile ilişkili diğer genler arasındaTBC1D4 ve UCHL3 ile birlikte, COMMD6, BBS5 ve SH3BP4 gibi inflamasyon, siliyopati veya serbest demir radikalleri yoluyla retinal hücre hasarını aracılık etmede rol oynayan genler bulunur. LRP2 (multiligand reseptör megalini kodlayan) ve ARL4Cgibi genler, lipid metabolizması ile ilişkilidir ve bu da retinopati patogenezi ile olan ilişkisini vurgulamaktadır.[3] Kompleman sistemi ile ilgili CFH ve CFBgenleri de retinopati ile ilişkili polimorfizmler göstermektedir ve uzun intergenik kodlamayan RNA’lar ile potansiyel bir ilişki bulunmaktadır.[6]
Sistemik Katkıda Bulunan Faktörler ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistemik Katkıda Bulunan Faktörler ve Hastalık Progresyonu”Spesifik retinal mekanizmaların ötesinde, DME’nin ilerlemesi sistemik faktörlerden ve metabolik homeostazdaki bozulmalardan derinden etkilenir. Başlıca epidemiyolojik risk faktörleri arasında diyabet süresi, kronik hiperglisemi, hipertansiyon ve dislipidemi bulunur. Bu sistemik durumlar, retinal hasarı şiddetlendiren ve DME’nin gelişimine ve kötüleşmesine katkıda bulunan pro-enflamatuar ve pro-oksidatif bir ortam yaratır.[6]Diyabeti kontrol etmeyi amaçlayan yoğun tedavi, retinopati komplikasyonları üzerinde faydalı etkiler göstermiştir ve sistemik glisemik yönetimin önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, genellikle mikroalbüminüri veya daha kötüsü ile tanımlanan nefropati gibi komorbiditeler, diyabetik retinopati riskinin ve şiddetinin artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, kan glikozunun, kan basıncının ve lipid seviyelerinin sıkı bir şekilde düzenlenmesi, DME’nin ve diğer diyabetik mikrovasküler komplikasyonların ilerlemesini tetikleyen sistemik sonuçları hafifletmede kritik öneme sahiptir.[1]
Vasküler Disfonksiyon ve Anjiyogenez Sinyalleşmesi
Section titled “Vasküler Disfonksiyon ve Anjiyogenez Sinyalleşmesi”Diyabetik makula ödemi (DME), kan-retina bariyerinin bozulması ve çeşitli birbirine bağlı sinyal yolları tarafından yönlendirilen anormal anjiyogenez ile karakterizedir. Temel bir mediyatör, reseptör aktivasyonu üzerine, artan vasküler geçirgenliğe ve yeni kan damarı oluşumuna yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını tetikleyen vasküler endotelyal büyüme faktörüdür (VEGF).[1]Sıklıkla yüksek glikoz seviyeleriyle şiddetlenen oksidatif stres, bu süreçlerin düzensizleşmesinde önemli bir rol oynar; örneğin,NADPH Oxidase 4 (NOX4), VEGFekspresyonunu destekleyebilen ve kan-retina bariyeri disfonksiyonuna katkıda bulunabilen reaktif oksijen türleri üretir. Ayrıca, Wnt yolu, oksidatif stres tarafından anormal şekilde aktive edildiğinde, diyabetik retinopati ilerlemesine de katkıda bulunur.[7] Bu yollar izole değildir, ancak önemli bir çapraz etkileşim sergiler; örneğin, NADPH Oxidase 4, VEGF reseptör 2 kaynaklı neovaskülarizasyona aracılık edebilir ve oksidatif stresin anjiyojenik sinyalleşmenin yukarısında hareket ettiği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgular. Strese karşı hücresel yanıtlarda yer alan ve reaktif oksijen türleri tarafından aktive edilen p38 MAPK’yi içeren mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, vasküler bütünlüğü etkileyen süreçlerde rol oynar.[8] Anti-VEGF tedavileri gibi VEGF sinyallemesini hedef alan terapötik stratejiler, sıvı sızıntısını ve neovaskülarizasyonu azaltmak için doğrudan bu düzensizliği ele alırken, fenofibrat gibi ajanlar oksidatif stres aracılı Wnt yolu aktivasyonunu inhibe ederek faydalı etkiler gösterebilir.[1]
Enflamatuvar ve İmmün Yanıtlar
Section titled “Enflamatuvar ve İmmün Yanıtlar”Enflamasyon, karmaşık sinyalizasyon yolları ve düzenleyici mekanizmalar içeren DME patogenezinde kritik bir bileşendir. Proliferatif diyabetik retinopatisi olan hastaların vitreus sıvısında Th2 ve Th17 hücreleriyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli sitokinlerin yüksek seviyeleri bulunur ve bu da aktif bir immün yanıtı gösterir.[9]Sistemik çözünür tümör nekroz faktörü reseptörleri 1 ve 2 (_TNF_R1 ve _TNF_R2) de diyabetik retinopati şiddeti ile ilişkilidir veTNF-alfa sinyalinin hastalığın ilerlemesinde rol oynadığını düşündürmektedir.[10] NF-kappaB sinyal yolu, inflamatuvar gen ekspresyonunun merkezi bir düzenleyicisidir ve DME ile ilişkilidir; aktivasyonu, pro-inflamatuvar sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin transkripsiyonuna yol açarak vasküler hasarı daha da kötüleştirebilir.[11] CFH ve CFBgenleri tarafından kodlananlar gibi kompleman faktörleri, tip 2 diyabetik hastalarda retinopati ile ilişkilendirilmiştir ve bu da kompleman sisteminin retina içindeki inflamatuvar kaskadda rolünü vurgulamaktadır.[12] Bu inflamatuvar yollar, vasküler disfonksiyon ile önemli ölçüde etkileşime girerek, inflamasyonun vasküler sızıntıyı ve anjiyogenezi teşvik ettiği ve bunun tersinin de geçerli olduğu bir geri bildirim döngüsü oluşturur.
Metabolik Bozukluklar ve Hücresel Stres
Section titled “Metabolik Bozukluklar ve Hücresel Stres”Diyabetin bir özelliği olan kronik hiperglisemi, DME’ye katkıda bulunan bir dizi metabolik düzensizliği başlatır. Yüksek glikoz seviyeleri, artan oksidatif strese yol açabilir ve aynı zamanda retinal hücreler içindeki enerji metabolizmasını da etkileyebilir. Örneğin, ileri glikasyon son ürünleri reseptörü (RAGE), geninde diyabetik nefropati ve retinopati ile ilişkili bir polimorfizme (-374 T/A) sahiptir ve bu da hiperglisemik koşullar altında oluşan ileri glikasyon son ürünlerinin zararlı etkilerini aracılık etmedeki rolünü gösterir.[13]Ayrıca, glikoz alımı ve kullanım yolları retinal sağlığı için kritiktir.AS160’ın yeni bir ekleme varyantı, kas hücrelerindeGLUT4translokasyonunu ve glikoz alımını düzenlediği tespit edilmiştir ve bu da benzer metabolik düzenleme ve akı kontrolü mekanizmalarının retinada düzensizleşebileceğini, hücresel enerji dengesini etkileyebileceğini ve hastalığa katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[14]İnsülin sinyalini destekleyen ve adipogenezi teşvik eden ubiquitin karboksil-terminal hidrolaz l3 (UCHL3) gibi proteinlerden potansiyel olarak etkilenen bozulmuş insülin sinyali, retinal hücrelerdeki metabolik strese de katkıda bulunabilir.[15] Bu metabolik yolak düzensizlikleri, DME patogenezini yönlendiren bir hücresel stres ortamı yaratır.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Kontrol
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Kontrol”Genetik faktörler, bir bireyin DME yatkınlığında önemli bir rol oynar ve çeşitli yolların düzenlenmesini birden fazla düzeyde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diyabetik retinopati ve DME ile ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır ve glisemik kontrolün ötesinde genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir.[1] Örneğin, PCKS2 ve MALRD1gibi genlerin diyabetik retinopati ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[1] Ek olarak, multiligan reseptörü megalini kodlayan LRP2 gibi genlerdeki varyantların, oküler tutulumu olan sendromlara neden olduğu bilinmektedir ve retinal sağlığında reseptör aracılı endositozun ve ilgili düzenleyici mekanizmaların önemini vurgulamaktadır.[16] ICAM1, PPARGC1A ve MTHFR’deki gibi spesifik gen polimorfizmleri, diyabetik retinopatinin farklı fenotipleriyle ilişkilidir ve gen düzenlemesindeki ince varyasyonların hastalığın sunumunu ve şiddetini modüle edebileceğini göstermektedir.[17] Bu genetik varyasyonlar, transkripsiyon faktörü düzenlemesini, protein modifikasyonunu veya translasyon sonrası süreçleri etkileyebilir ve sonuç olarak yol aktivitesini değiştirebilir. Bu genetik yatkınlıkların kümülatif etkisi, kronik hiperglisemi gibi çevresel faktörlerle birleştiğinde, yol düzensizliğine yol açar ve kalıcı maküla ödemi ve görme kaybı gibi DME’nin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur. Bu genetik temelleri anlamak, yeni terapötik hedefleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Diyabetik Makula Ödeminin Klinik Önemi
Section titled “Diyabetik Makula Ödeminin Klinik Önemi”Diyabetik makula ödemi (DME), diabetes mellitus’un önemli ve potansiyel olarak körlüğe yol açabilen bir komplikasyonudur ve dünya çapında yetişkin başlangıçlı görme bozukluğunun önde gelen nedenlerinden biridir.[1] Altta yatan mekanizmalarını, risk faktörlerini ve belirgin özelliklerini anlamak, etkili hasta yönetimi ve görme kaybının önlenmesi için çok önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), mevcut bulgular daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duysa bile, klinik uygulamaları bilgilendirebilecek genetik yatkınlıkları belirleyerek bu anlayışa katkıda bulunur.
Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması”DME ile ilişkili faktörleri belirlemenin klinik önemi, erken tanıyı iyileştirmede ve diyabetli bireyler için risk sınıflandırmasını geliştirmede yatmaktadır. Diyabet süresi, hipertansiyon, nefropati ve HbA1c düzeyleri gibi yerleşik klinik faktörler, DME vakaları ve kontroller arasında önemli ölçüde farklı olarak kabul edilirken, genetik bilgiler risk değerlendirmesine tamamlayıcı bir katman sunar.[1] Örneğin, MRPL19 geni içindeki rs1990145 gibi belirleyici lokusların tanımlanması, genetik tarama araçlarına yönelik gelecekteki araştırmalar için yollar sağlar.[1] Bu tür genetik belirteçler, doğrulandıktan sonra, açık semptomlar gelişmeden önce yüksek riskli bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir ve daha erken ve potansiyel olarak daha etkili önleyici stratejilere veya daha yakın takibe olanak tanır.
Ayrıca, ETDRS kriterleri gibi tanınmış şiddet ölçeklerine göre DME’nin ayrıntılı klinik değerlendirmesi ve derecelendirilmesi, kesin tanısal faydanın önemini vurgulamaktadır.[1] Genetik risk profillerini bu klinik değerlendirmelerle entegre etmek, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açabilir, tarama sıklığını ve ilk müdahaleleri bireyin DME geliştirme riskine göre uyarlayabilir. Bu kapsamlı risk sınıflandırması, kaynak tahsisini optimize edebilir ve müdahaleleri en çok fayda sağlayacak kişilere hedefleyerek hasta sonuçlarını iyileştirebilir.
Prognozu ve Terapötik Stratejileri Bilgilendirme
Section titled “Prognozu ve Terapötik Stratejileri Bilgilendirme”DME’ın genetik temellerine ilişkin içgörüler, hastalığın ilerlemesi, tedavi yanıtı ve uzun vadeli görsel etkilerin tahminlerini etkileyen önemli bir prognostik değere sahiptir. Anti-VEGF tedavileri ve fenofibrat dahil olmak üzere mevcut tedaviler ilerlemiş olsa da, birçok hasta görme bozukluğu yaşamaya devam etmektedir.[1] MRPL19, MRPL9, MRPL23 ve MRPL39 gibi genlerle ilişkili mitokondriyal disfonksiyonun potansiyel rolü gibi genetik bulguların işaret ettiği biyolojik yolların anlaşılması, yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesine yol açabilir.[1] Retina’da eksprese edilen MRPL19 gibi genlerdeki polimorfizmler, hiperglisemik stres altında göz patolojisine katkıda bulunabilir ve mevcut anti-VEGF yaklaşımlarının ötesinde yeni ilaç geliştirme için ipuçları sağlayabilir.
Dahası, bir hastanın belirli tedavilere yanıtını öngören genetik varyantların belirlenmesi, kişiselleştirilmiş terapötik stratejilere rehberlik edebilir. Bu, klinisyenlerin bir birey için en etkili tedaviyi seçmelerini sağlayarak, potansiyel olarak etkisiz tedavilerden kaçınmalarına ve tedavi yükünü ve maliyetlerini azaltmalarına olanak tanır. Bu tür prognostik belirteçler ayrıca DME’nin uzun vadeli seyri hakkında daha net bir anlayış sağlayarak, hasta beklentilerini yönetmeye ve görmeyi korumak için proaktif önlemler uygulamaya yardımcı olabilir.
Hastalık Heterojenitesini ve Komorbiditeleri Anlamak
Section titled “Hastalık Heterojenitesini ve Komorbiditeleri Anlamak”DME’deki genetik çalışmaların klinik önemi, DME ile diğer diyabetik komplikasyonlar arasındaki karmaşık etkileşimi açıklığa kavuşturmaya ve heterojen yapısını tanımaya kadar uzanmaktadır. Diyabetik retinopati, non-proliferatif (NPDR), proliferatif (PDR) ve DME dahil olmak üzere çeşitli fenotipleri kapsar ve hasta popülasyonlarında önemli ölçüde örtüşme gözlemlenir.[1] Bazı hastalarda her ikisi de olmasına rağmen, birçok hastanın DME veya PDR ile başvurması, farklı altta yatan faktörlerin bu farklı klinik fenotiplere yol açabileceği hipotezini desteklemektedir.[1]Bu ayrım, doğru teşhis ve hedefe yönelik tedavi için çok önemlidir, çünkü tedaviler spesifik retinopati alt tipine göre değişebilir.
Ayrıca, DME, hipertansiyon ve nefropati gibi tip 2 diyabetle ilişkili daha geniş sistemik komorbiditelere içsel olarak bağlıdır.[1] Genetik araştırmalar, bu örtüşen durumlara katkıda bulunan ortak veya farklı biyolojik yolların ortaya çıkarılmasına yardımcı olarak diyabet komplikasyonlarına daha bütünsel bir bakış açısı sunar. Bu görme tehdidi oluşturan fenotipleri sınıflandırarak, çalışmalar analiz için daha homojen gruplar oluşturmaya yardımcı olur; bu da spesifik genetik katkıları belirlemek ve diyabetik retinopatinin her bir belirtisi için kesin müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.[1]
Diyabetik Makula Ödemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Diyabetik Makula Ödemi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak diyabetik makula ödeminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin diyabeti var. Bu, kesinlikle DME olacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailemin diyabeti var. Bu, kesinlikle DME olacağım anlamına mı geliyor?”Hayır, mutlaka değil. Genetik faktörler önemli bir rol oynasa da (diyabetik retinopati riskine %25-50 katkıda bulunarak, buna DME de dahil), bu bir garanti değildir. Kan şekeri ve kan basıncını yönetmek gibi yaşam tarzınız da DME geliştirip geliştirmeyeceğinizi güçlü bir şekilde etkiler.
2. Kardeşimde diyabet var ama DME yok, bende neden çıktı?
Section titled “2. Kardeşimde diyabet var ama DME yok, bende neden çıktı?”Aileler içinde bile farklılıklar görmek yaygındır. Sizin ve kardeşinizin, her ikinizde de diyabet olsa bile, DME için bireysel riskinizi etkileyen farklı genetik varyasyonlarınız olabilir. Ayrıca, kendine özgü sağlık alışkanlıklarınız, kan basıncınız veya kolesterol seviyeleriniz gibi diğer faktörler de rol oynayabilir.
3. Bir DNA testi, doktorumun DME için en iyi tedaviyi seçmesine yardımcı olabilir mi?
Section titled “3. Bir DNA testi, doktorumun DME için en iyi tedaviyi seçmesine yardımcı olabilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Spesifik genetik yapınızı anlamak, DME’nizde hangi biyolojik yolların en aktif olduğuna dair bilgiler sağlayabilir. Bu bilgi, sonunda yalnızca size özel olarak uyarlanmış daha kişiselleştirilmiş ve etkili tedavilere yol açabilir, ancak bu hala aktif bir araştırma alanıdır.
4. Kan şekerimi mükemmel yönetiyorum. Genlerim yüzünden hala DME olabilir miyim?
Section titled “4. Kan şekerimi mükemmel yönetiyorum. Genlerim yüzünden hala DME olabilir miyim?”Maalesef, evet. Mükemmel kan şekeri kontrolü riskinizi önemli ölçüde azaltırken, genetik faktörler hala DME dahil olmak üzere diyabetik retinopati geliştirme olasılığına %25-50 oranında katkıda bulunur. Genleriniz, en iyi çabalarınızla bile sizi daha duyarlı hale getirebilir, ancak tutarlı yönetim çok önemlidir.
5. Ailemin etnik kökeni DME riskimi farklı şekilde etkiler mi?
Section titled “5. Ailemin etnik kökeni DME riskimi farklı şekilde etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. DME üzerine yapılan birçok genetik çalışma, Avrupa kökenli insanlara odaklanmıştır ve genetik risk faktörleri farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Soyunuz, belirli riskinizi ve bazı genetik varyasyonların sizi nasıl etkilediğini etkileyebilir ve bu da daha çeşitli araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.
6. Tip 1 ve Tip 2 Diyabete Sahip Olmak DME İçin Genetik Riskimi Değiştirir mi?
Section titled “6. Tip 1 ve Tip 2 Diyabete Sahip Olmak DME İçin Genetik Riskimi Değiştirir mi?”DME hem tip 1 hem de tip 2 diyabet hastalarını etkileyebilse de, iki tip arasında genetik risk faktörlerinde ince farklılıklar olabilir. Araştırmalar genellikle bu grupları ayrı ayrı inceler çünkü altta yatan genetik yapıları farklılık gösterebilir ve bu da DME gibi komplikasyonlara yatkınlığı etkileyebilir.
7. DNA’mda gözlerimi diyabete karşı daha savunmasız hale getiren bir şey var mı?
Section titled “7. DNA’mda gözlerimi diyabete karşı daha savunmasız hale getiren bir şey var mı?”Evet, diyabetten kaynaklanan hasara karşı gözlerinizi daha duyarlı hale getirebilecek ve DME’ye yol açabilecek belirli genetik varyasyonlar vardır. Araştırmacılar, retinal hücrelerinizin diyabete nasıl tepki verdiğini etkileyerek bu artan riskle bağlantılı MRPL19, PCKS2 ve MALRD1 gibi aday genler belirlemişlerdir.
8. Ailemde DME varsa, bunu önlemek için ne yapabilirim?
Section titled “8. Ailemde DME varsa, bunu önlemek için ne yapabilirim?”Kontrol edebildiğiniz faktörleri aktif olarak yöneterek riskinizi önemli ölçüde azaltabilirsiniz. Buna mükemmel glisemik kontrolü sürdürmek, kan basıncınızı ve kolesterolünüzü kontrol altında tutmak ve sigara içmekten kaçınmak dahildir. Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak yaşam tarzı seçimleri genetik yatkınlıkları azaltmada güçlüdür.
9. Kan şekeri kontrolüm dışında DME riskimi etkileyen başka şeyler var mı?
Section titled “9. Kan şekeri kontrolüm dışında DME riskimi etkileyen başka şeyler var mı?”Kesinlikle. Kan şekerinin ötesinde, DME riskiniz yüksek tansiyon, sağlıksız kolesterol seviyeleri, merkezi obezite ve sigara içmek gibi diğer faktörlerden de etkilenir. Bu çevresel ve yaşam tarzı unsurları, genel yatkınlığınızı belirlemek için genetik yapınızla etkileşime girer.
10. DME için yıllar önceki kan şekerim, son değerlerimden daha mı önemli?
Section titled “10. DME için yıllar önceki kan şekerim, son değerlerimden daha mı önemli?”Evet, uzun dönemli glisemik kontrol DME riski için çok önemlidir. Mevcut kan şekeri seviyeleri önemli olmakla birlikte, diyabet süresinin ve geçmişteki kötü kontrolün kümülatif etkisi, DME’ye yol açabilen hasara önemli ölçüde katkıda bulunur. Tutarlı, uzun vadeli yönetim çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Graham, P. S., et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Med Genet, vol. 19, no. 1, 2018, p. 70.
[2] Gao, Xiaoran, et al. “Genome-wide association analyses identify 139 loci associated with macular thickness in the UK Biobank cohort.” Human Molecular Genetics, vol. 28, no. 8, 2019, pp. 1381–1392.
[3] Sheu, W. H., et al. “Genome-wide association study in a Chinese population with diabetic retinopathy.”Hum Mol Genet, vol. 22, no. 15, 2013, pp. 3174-3183.
[4] Pollack, S., et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control.”Diabetes, vol. 67, no. 12, 2018, pp. 2707-2717.
[5] Holliday, Elizabeth G., et al. “Insights into the genetic architecture of early stage age-related macular degeneration: a genome-wide association study meta-analysis.”PLoS One, vol. 8, no. 1, 2013, e53830.
[6] Awata, T. et al. “A genome-wide association study for diabetic retinopathy in a Japanese population: potential association with a long intergenic non-coding RNA.”PLoS One, vol. 9, no. 10, 2014, p. e111115.
[7] Liu, Q., et al. “Salutary effect of fenofibrate on diabetic retinopathy via inhibiting oxidative stress-mediated Wnt pathway activation.”Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 55, 2014, p. E-Abstract 1027.
[8] Meng, W., et al. “A genome-wide association study suggests that MAPK14 is associated with diabetic foot ulcers.”Br J Dermatol, vol. 177, 2017, pp. 298–305.
[9] Takeuchi, M., et al. “Elevated levels of cytokines associated with Th2 and Th17 cells in vitreous fluid of proliferative diabetic retinopathy patients.”PLoS One, vol. 10, 2015, p. e0137358.
[10] Kuo, J. Z., et al. “Systemic soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 are associated with severity of diabetic retinopathy in Hispanics.”Ophthalmology, vol. 119, 2012, pp. 1041–1046.
[11] de Bie, P., et al. “Characterization of COMMD protein-protein interactions in NF-kappaB signalling.” Biochem. J., vol. 398, 2006, pp. 63–71.
[12] Wang, J., et al. “Association of CFH and CFB gene polymorphisms with retinopathy in type 2 diabetic patients.”Mediators Inflamm, 2013, p. 748435.
[13] Lindholm, E., et al. “The -374 T/A polymorphism in the gene encoding RAGE is associated with diabetic nephropathy and retinopathy in type 1 diabetic patients.”Diabetologia, vol. 49, 2006, pp. 2745–2755.
[14] Baus, D., et al. “Identification of a novel AS160 splice variant that regulates GLUT4 translocation and glucose-uptake in rat muscle cells.”Cell. Signal., vol. 20, 2008, pp. 2237–2246.
[15] Suzuki, M., et al. “Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase l3 promotes insulin signaling and adipogenesis.”Endocrinology, vol. 150, 2009, pp. 5230–5239.
[16] Kantarci, S., et al. “Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes.” Nat. Genet., vol. 39, 2007, pp. 957–959.
[17] Simoes, M. J., et al. “Genetic variants in ICAM1, PPARGC1A and MTHFR are potentially associated with different phenotypes of diabetic retinopathy.”Ophthalmologica, vol. 232, 2014, pp. 156–162.