Diyabetik Ketoasidoz
Diyabetik ketoasidoz (DKA), diyabetin ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir komplikasyonudur; başlıca tip 1 diyabetli bireyleri etkilemekle birlikte, belirli koşullar altında tip 2 diyabette de görülür. Vücut, yeterli insülin olmadığında glikozu enerji için kullanamadığında ve bunun yerine yağları parçalamaya başladığında ortaya çıkar. Bu süreç, kan ve idrarda birikerek metabolik denge bozukluğuna yol açan, keton adı verilen aşırı miktarda asidik madde üretir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”DKA’nın temel biyolojik temeli şiddetli insülin eksikliğine dayanmaktadır. İnsülin, glikozun kan dolaşımından hücrelere taşınması ve burada enerji için kullanılması açısından hayati öneme sahip bir hormondur. İnsülin seviyeleri kritik derecede düşük olduğunda, hücreler glikozdan mahrum kalır. Buna yanıt olarak, vücut enerji üretmek için, başlıca yağları parçalayarak alternatif metabolik yolları devreye sokar. Bu yağ yıkımı, daha sonra karaciğerde ketonlara (beta-hidroksibutirat, asetoasetat ve aseton) dönüştürülen yağ asitleri açığa çıkarır. Ketonlar biriktikçe, kanın pH’ı düşer ve bu da asidoza yol açar. Eş zamanlı olarak, insülin eksikliği kan glikoz seviyelerinin önemli ölçüde yükselmesine (hiperglisemi) neden olur ve böbrekler, fazla glikozu ve ketonları idrar yoluyla atmaya çalışarak dehidrasyon ve elektrolit dengesizliklerine yol açar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”DKA, acil tedavi gerektiren tıbbi bir acil durumdur. Başlangıcı, enfeksiyon, yetersiz insülin dozu, kaçırılmış insülin dozları, bazı ilaçlar veya diğer akut hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından tetiklenebilir. Yaygın semptomlar arasında aşırı susuzluk, sık idrara çıkma, bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, hızlı derin nefes alma (Kussmaul solunumu) ve nefeste meyvemsi koku bulunur. Tedavi edilmezse, DKA hızla ilerleyerek şiddetli dehidrasyon, elektrolit bozuklukları, serebral ödem, böbrek yetmezliği, koma ve nihayetinde ölüme yol açabilir. Erken teşhis ve intravenöz sıvılar, insülin ve elektrolit replasmanı ile hızlı tedavi, iyileşme için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”DKA’ın sosyal önemi, etkili bir şekilde yönetilmediği takdirde yüksek morbidite ve mortalite oranlarından kaynaklanmaktadır. Hastaneye yatışlar ve yoğun bakım gereksinimleri nedeniyle sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturur. Diyabetli bireyler için, özellikle tip 1 diyabetliler için, DKA’nın önlenmesini, semptomların erken tanınmasını ve uygun kendi kendini yönetme stratejilerini (örn. hastalık sırasında kan şekeri ve keton izlemi) anlamak, sağlık sonuçlarını ve yaşam kalitesini iyileştirmek için hayati öneme sahiptir. Hastalar, bakım verenler ve sağlık hizmeti sağlayıcıları için eğitim, DKA’nın insidansını ve şiddetini azaltmada kritik öneme sahiptir ve diyabet yönetimiyle ilgili halk sağlığı girişimlerindeki önemini vurgular.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Diyabetik komplikasyonları araştıran genetik çalışmalar, sıklıkla istatistiksel güç ve replikasyonla ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır. Büyük örneklem boyutları oluşturma çabalarına rağmen, birçok çalışma, özellikle genetik riskin genel riskin küçük bir oranını oluşturabileceği karmaşık özellikler için, mütevazı etki büyüklüğüne sahip varyantları tespit etmede yetersiz gücü kabul etmektedir.[1] Örneğin, bir çalışmadaki güç hesaplamaları, genotipik rölatif riski 1,5 olan bir varyant için %100 güçten, rölatif riski 1,2 olan bir varyant için sadece %5 güce önemli bir düşüş göstererek, ince genetik katkıları tanımlamanın zorluğunu vurgulamıştır.[1] Bu kısıtlama, birincil olarak nedensel varyantlardan ziyade ilişkilendirmeleri tanımlamak üzere tasarlanmış olan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘ın doğasındaki tasarımından dolayı daha da karmaşıklaşmaktadır; bu durum, tanımlanan lokuslar için kesin nedensel çıkarım yapmayı zorlaştırmaktadır.[2] Genetik bulguların replikasyonu da önemli bir engel teşkil etmekte, çoğu zaman en çok ilişkilendirilen varyantlar için bile başarısız olmaktadır. Bu durum, keşif ve replikasyon kohortları arasındaki çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri ve analitik yaklaşımlardaki farklılıklar dahil olmak üzere çeşitli heterojenite biçimlerinden kaynaklanabilir.[1] Bu tür tutarsızlıklar, ilk keşif aşamalarındaki şişirilmiş etki büyüklükleri potansiyeliyle birlikte, birleşik keşif ve replikasyon çabaları genelindeki meta-analiz sonucunda birçok tanımlanmış ilişkilendirmenin genom çapında anlamlılığa ulaşmadığı bir tabloya yol açmaktadır.[1]
Fenotipik Tanım ve Belirleme Zorlukları
Section titled “Fenotipik Tanım ve Belirleme Zorlukları”Hassas ve tutarlı fenotipleme, güçlü genetik keşifler için kritik öneme sahiptir ancak diyabetik retinopati ve diyabetik böbrek hastalığı gibi karmaşık diyabetik komplikasyonların çalışmalarında çoğu zaman elde edilmesi zordur. Araştırmacılar, fenotiplerin tam olarak uyumlaştırılmasında sıklıkla sınırlamalarla karşılaşırlar; özellikle de diyabetik retinopati belirlemesi için sınırlı alanlı veya fotoğrafsız gibi çeşitli veri toplama yöntemlerine sahip farklı kohortlara güvenildiğinde.[1] Bu tam uyumlaştırma eksikliği, katılımcıların yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir; bu durum, sonuçları boş hipoteze doğru saptırabilir ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[1] Ayrıca, diyabetik komplikasyonlar için kullanılan tanımların kendileri, genetik keşif için en uygun olmayabilir. Bazı çalışmalar, fenotip tanımlarının standartlaştırılmış olmasına rağmen sınırlamalardan yoksun olmadığını ve genetik sinyalleri tanımlamak için en verimli konfigürasyonların hala büyük ölçüde bilinmediğini kabul etmektedir.[3] Diyabet süresi ve glisemik kontrol için yükümlülük eşiği modellemesi gibi gelişmiş analitik modellerin keşif ve replikasyon kohortları arasında tutarsız uygulanması, yanlılığa yol açabilir ve genetik ilişkilendirmeleri doğrulama yeteneğini engelleyebilir.[1]
Köken, Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Köken, Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Diyabetik komplikasyonlara yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışmalara dahil edilen belirli köken popülasyonları tarafından kısıtlanmaktadır. Birçok büyük ölçekli GWAS, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmakta ve bulguların diğer etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[4] Çok etnikli kohortlar dahil edildiğinde, popülasyonlar arasındaki minör allel frekansları ve genetik mimarilerdeki farklılıklar, etnik gruplar arası replikasyon eksikliğine yol açabilir; bu da genetik etkilerin evrensel olarak paylaşılmayabileceğini gösterir.[5]Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel veya genetik olmayan karıştırıcı faktörlerin etkisi önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Diyabetik retinopati gibi diyabetik komplikasyonların gelişimi için genetik risk, genetik olmayan risk faktörlerinin önemli etkisiyle karşılaştırıldığında nispeten küçük olabilir.[1] Çalışma kohortları arasındaki klinik heterojenite; yaş, cinsiyet, diyabet süresi ve özellikle glisemik kontrol (örn., HbA1c düzeyleri) farklılıkları dahil olmak üzere, yeterince hesaba katılmadığında karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir ve potansiyel olarak gerçek genetik sinyalleri maskeleyebilir veya bozabilir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, özellikle immün yanıtı ve metabolik düzenlemeyi etkileyenler olmak üzere, bir bireyin diyabetik ketoasidoza (DKA) yatkınlığında çok önemli bir rol oynamaktadır. İnsan lökosit antijeni (HLA) kompleksi içindeki HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 genlerindeki rs9273363 ve rs539981616 gibi önemli varyantlar, DKA’nın birincil nedeni olan Tip 1 Diyabet (T1D) gibi otoimmün durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu genler, T hücrelerine antijen sunumu için kritik olan MHC sınıf II proteinlerinin bileşenlerini kodlar ve böylece bağışıklık sisteminin kendine karşı yabancıyı tanımasını şekillendirir.[7] Bu lokuslardaki spesifik allellerin, pankreatik beta hücrelerinin otoimmün yıkım riskini artırdığı, insülin yetmezliğine ve tedavi edilmezse DKA’nın sonraki gelişimine yol açtığı bilinmektedir. Benzer şekilde, HLA-DQB1-AS1 ve HLA-DQB1 yakınında bulunan rs9273508 varyantı, bu immünite ile ilişkili genlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir, T1D ve DKA dahil akut komplikasyonları için genetik yatkınlığa daha fazla katkıda bulunabilir.[7] Diğer varyantlar, metabolik yollardaki ve hücresel işlevlerdeki rolleri aracılığıyla DKA riskine katkıda bulunur. SLC16A11 içindeki rs186568031 varyantı ve CLEC10A yakınındaki rs77552976 ilgi çekicidir; SLC16A11, glikoz ve lipid metabolizmasını etkileyen bir monokarboksilat taşıyıcısını kodlarken,CLEC10A, immün düzenlemede, özellikle antijen sunumu ve enflamatuar yanıtlarda rol oynar; ki bu durum, metabolik stres ve DKA bağlamında kritik olabilir.[7]Bu genlerdeki değişiklikler, insülin yetmezliği sırasında vücudun glikoz ve lipidleri nasıl işlediğini veya DKA’ya özgü enflamatuar duruma nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Ayrıca,rs557788509 ile ilişkili ZFPM2 geni, pankreas gelişimi de dahil olmak üzere organ gelişimi ve hücre farklılaşmasında rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve varyasyonları, pankreas fonksiyonunu veya metabolik hasarlara karşı direncini hafifçe etkileyebilir. rs561726636 varyantına sahip PBX1 geni, embriyonik gelişim ve hücre kaderi için gerekli bir transkripsiyon faktörü olarak da işlev görür, potansiyel olarak pankreas içindeki endokrin hücre gelişimini etkileyebilir ve böylece diyabet yatkınlığına katkıda bulunabilir.[7] Doğrudan metabolik veya immün genlerin ötesinde, diğer genetik lokuslar, daha az doğrudan mekanizmalar aracılığıyla DKA riskini etkileyebilir. SHISA9 ve TMF1P1 arasında yer alan rs181291048 varyantı, nöronal gelişimi ve hücresel stres yanıtlarını etkileyebilir; ki bunlar şiddetli metabolik durumlarda önemlidir. MIR646HG ve LINC01718’in intergenik bölgesindeki rs185905894 gibi varyantlar, gen ekspresyonunu düzenleyen kodlamayan RNA’ları içerir ve potansiyel olarak glikoz homeostazı veya stres adaptasyonunda rol oynayanlar da dahil olmak üzere geniş bir hücresel süreç yelpazesini etkileyebilir.[7] Benzer şekilde, RNU6-533P ve RPL23P10’u içeren rs139686691 , protein sentezi ve gen düzenlemesi için temel olan küçük nükleer RNA ve ribozomal protein genlerindeki varyasyonlara işaret ederek geniş hücresel etkiler düşündürmektedir. rs183910463 ile ilişkili RFLNA geni, hücre yapısı ve sinyalizasyonu için önemli olan aktin sitoskeleton organizasyonunda rol oynarken, rs141499620 varyantına sahip ANKRD42, protein-protein etkileşimlerinde ve enflamasyon veya hücresel stresle ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hücresel yollarda rol alabilen ankirin tekrar alanı içeren bir proteindir; ki bunların hepsi DKA sırasında kötüleşebilir.[7] Bu çeşitli genetik etkiler, DKA yatkınlığının karmaşık poligenik yapısını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9273363 rs539981616 | HLA-DQA1 - HLA-DQB1 | inflammatory bowel disease ulcerative colitis chronic lymphocytic leukemia CD74/DLL1 protein level ratio in blood CD74/IL18BP protein level ratio in blood |
| rs9273508 | HLA-DQB1-AS1, HLA-DQB1 | streptococcus seropositivity peak expiratory flow diabetic ketoacidosis |
| rs186568031 rs77552976 | SLC16A11 - CLEC10A | type 2 diabetes mellitus type 1 diabetes mellitus diabetic ketoacidosis insulin measurement |
| rs181291048 | SHISA9 - TMF1P1 | diabetic ketoacidosis |
| rs185905894 | MIR646HG - LINC01718 | diabetic ketoacidosis |
| rs557788509 | ZFPM2 | diabetic ketoacidosis |
| rs139686691 | RNU6-533P - RPL23P10 | diabetic ketoacidosis |
| rs183910463 | RFLNA | diabetic ketoacidosis |
| rs561726636 | PBX1 | diabetic ketoacidosis |
| rs141499620 | ANKRD42 | diabetic ketoacidosis |
Diyabetik Böbrek Hastalığının Genetik Yatkınlığı ve Kalıtımı
Section titled “Diyabetik Böbrek Hastalığının Genetik Yatkınlığı ve Kalıtımı”Diyabetik böbrek hastalığı (DKD) önemli bir genetik bileşen sergiler; erken çalışmalar hastalığın aileler içinde sıkça kümelendiğini göstererek temel genetik yatkınlığı düşündürmektedir.[4] DKD’ün kalıtılabilirliği, tip 1 diyabetli (T1D) bireylerde yaklaşık %35, ancak tip 2 diyabetli (T2D) bireylerde sadece yaklaşık %8 olarak tahmin edilmektedir; bu fark, T2D’de gözlemlenen daha fazla fenotipik heterojeniteye atfedilebilir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DKB ile ilişkili çeşitli genetik varyantlar ve lokuslar tanımlamıştır; bunlar arasında OR5V1 yakınındaki rs3128852 ve HIATL1 yakınındaki rs117744700 gibi, T1D ile ilişkili HLA varyantlarından bağımsız olarak DKB ile ilişki gösteren yeni varyasyonlar da bulunmaktadır.[2] Ek olarak, FTO geni içindeki bir varyantın belirli popülasyonlarda diyabetik nefropatiye yatkınlık kazandırdığı bulunmuştur.[8] Birden fazla genetik varyantı birleştiren genetik risk skorları, ayrıca bir bireyin DKB’ye ve diğer ilişkili diyabetik komplikasyonlara olan yatkınlığını değerlendirmek için de kullanılmaktadır.[3]
DKD’da Moleküler Yollar ve Hücresel Disregülasyon
Section titled “DKD’da Moleküler Yollar ve Hücresel Disregülasyon”DKD’nin gelişimi, kronik hiperglisemi tarafından bozulan karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Anahtar biyomoleküller ve sinyal yolları, diyabetik nefropatide rol oynadığı ilişkilendirilmiş olan JAK/STAT yolu gibi önemli bir rol oynar.[9]Yüksek glikoz koşulları,VEGF yukarı regülasyonuna yol açabilir; bu süreç, PEDF tarafından JAK2/STAT3 yolu ile etkileşimi aracılığıyla inhibe edilebilir ve metabolik strese hücresel yanıtlarda yer alan karmaşık düzenleyici ağları vurgular.[9] Ayrıca, Nidogen-1 (NID1) gibi genler, DKD gelişimindeki potansiyel rolleri açısından araştırılmakta olup, ekstraselüler matris bileşenlerinin hastalık ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[4]Diğer ilgili genler arasında, lokusu oral glikoz toleransı ile ilişkilendirilmiş, diyabetin DKD üzerindeki etkisinde aracı bir rolü olduğunu ima edenERAP2 ve son dönem böbrek hastalığının bazı formlarıyla bağlantılı olan APOL1 bulunmaktadır.[10]
Böbrek Hasarının İlerlemesi ve Sistemik Sonuçları
Section titled “Böbrek Hasarının İlerlemesi ve Sistemik Sonuçları”Diyabetik böbrek hastalığı, genellikle artmış idrar albümin atılımı ile başlayan ve nihayetinde tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) azalmasına yol açan, böbrek fonksiyonunda ilerleyici bir düşüş ile karakterizedir. DKH tipik olarak, diyabet öyküsü ile birlikte anlamlı albüminüri (örn., 24 saatlik idrar albümin atılımı ≥30 mg/gün) ve/veya azalmış eGFR (örn., <60 mL/dk/1.73m²) ile tanımlanır; bu durumlar toplu olarak böbrek fonksiyonundaki bozulmayı yansıtır.[10]Hastalık, son dönem böbrek hastalığı (ESKD) dahil olmak üzere şiddetli evrelere ilerleyebilir; bu evreler böbrek replasman tedavisi, çok düşük eGFR (≤30 ml/dk/1.73 m²) veya makroalbüminüri (idrar albümin/kreatinin oranı ≥300 mg/g) gibi durumlarla karakterizedir ve kontrolsüz diyabetin böbrek sağlığı üzerindeki ciddi sistemik sonuçlarının altını çizmektedir.[11]Kronik yüksek glikoz ortamı, bu patofizyolojik değişikliklere yol açarak böbrek dokularında hücresel hasara ve homeostatik bozulmalara neden olur.
DKD’ya İmmünolojik ve Enflamatuar Katkılar
Section titled “DKD’ya İmmünolojik ve Enflamatuar Katkılar”İmmün sistem, özellikle otoimmün süreçlerin merkezi olduğu tip 1 diyabette olmak üzere, DKD patogenezinde önemli bir rol oynar. İnsan lökosit antijeni (HLA) bölgesindeki, HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 yakınındaki rs28366355 gibi genetik varyantlar DKD ile ilişkilendirilmiştir ve bu HLA genlerinin antijen işleme ve sunumunda rol oynadığı bilinmektedir.[2]Yol analizleri, “Antijen İşleme ve Sunumu” ve “Tip I Diyabetes Mellitus” gibi immün sistemle ilişkili yolların yanı sıra “Otoimmün Tiroid Hastalığı”, “Allogreft Reddi” ve “Grefte Karşı Konak Hastalığı” gibi yollarda da zenginleşme olduğunu ortaya koymuş, bu da DKD’nin gelişimi ve ilerlemesinde immün yanıtların karmaşık bir etkileşimini işaret etmektedir.[2] Bazı sitokinlerin yüksek seviyeleri de dahil olmak üzere enflamatuar mediyatörler, diyabetik mikrovasküler komplikasyonlarda da gözlenmekte, bu da kronik enflamasyonun diyabetteki doku hasarına katkısını daha da vurgulamaktadır.[1]
İnsülin Sinyalleşmesi ve Glikoz Metabolizmasının Regülasyon Bozukluğu
Section titled “İnsülin Sinyalleşmesi ve Glikoz Metabolizmasının Regülasyon Bozukluğu”Diyabetik ketoasidoz (DKA), insülin etkisi ve glikoz metabolizması için merkezi olan yolakların regülasyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenir. Diyabetik koşullar altında, örneğin tip 2 diyabetteki subkutan mikrovasküler endotel hücrelerinde bozulmuş insülin sinyalleşmesi gözlenir ve bu duruma sıklıklaMAPK yolağının artan aktivasyonu eşlik eder.[12]İnsülin normalde, glikoz alımı ve kullanımı için kritik öneme sahip olanAKT ve ERK yolakları gibi kaskatları aktive eder ve bunların güçlendirilmesi diyabette yara iyileşmesini bile hızlandırabilir.[13] Ancak, diyabet bağlamında, glikozun kendisi farklı yolaklar aracılığıyla p38 mitojenle aktive olan protein kinazı aktive edebilir; bu durum, yüksek glikozun normal insülin aracılı yanıtlarından bağımsız olarak hücresel sinyalleşmeyi doğrudan etkilediği karmaşık bir etkileşimi gösterir.[14]Bu regülasyon bozukluğu, enerji metabolizmasını derinden etkileyerek hücreleri verimli glikoz kullanımından alternatif katabolik yolaklara kaydırır ve diyabette görülen metabolik bozukluklara katkıda bulunur.
Bozulmuş insülin sinyalleşmesinden kaynaklanan değişmiş metabolik regülasyon ve akış kontrolü, DKA’ya yol açabilen sistemik metabolik dengesizliklere katkıda bulunur. Örneğin, JAK/STATsinyalleşme yolu, yüksek glikoz koşullarınınVEGF yukarı regülasyonuna yol açabileceği diyabetik nefropatide rol oynar.[15]Bu tür sinyal kaskatları, metabolik strese hücresel yanıtları aracılık etmede kritik öneme sahiptir ve bunların insülin eksikliği ve hiperglisemi koşulları altındaki kronik aktivasyonu veya regülasyon bozukluğu, diyabetin genel patolojisine katkıda bulunur. Yüksek glikoz seviyeleri tarafından stres yanıtı yolaklarının sürekli aktivasyonu, normal metabolik homeostazda bir bozulmaya işaret ederek akut metabolik dekompansasyon için zemin hazırlar.
Hücresel Stres ve İnflamatuar Kaskatlar
Section titled “Hücresel Stres ve İnflamatuar Kaskatlar”Diyabetteki kronik hiperglisemi, diyabetik komplikasyonların ilerlemesinde ayrılmaz bir rol oynayan ve DKA’ya yol açan durumları şiddetlendirebilen çeşitli hücresel stres ve inflamatuar yanıtları tetikler. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-beta) ve interferon gama (IFN-gamma)gibi temel inflamatuar sitokinler, proliferatif diyabetik retinopati gibi durumlarda rol oynamakta olup, genlerindeki polimorfizmler hastalık duyarlılığını etkilemektedir.[16] Proliferatif diyabetik retinopatisi olan hastaların vitreus sıvısında, Th2 ve Th17 hücreleri ile ilişkili sitokinlerin yüksek seviyeleri de gözlenmekte olup, bu durum sistemik bir inflamatuar bileşeni vurgulamaktadır.[17] Ayrıca, diyabet gibi durumlar, yüksek glukoz koşullarında arttığı bilinen reaktif oksijen türlerini içeren yollar da dahil olmak üzere çeşitli yollarla p38 MAPK’yi aktive ederek oksidatif strese yol açar.[14] Genellikle NADPH oksidaz 4 (NOX4) gibi enzimler aracılığıyla oluşan oksidatif stres, diyabette hücresel hasara ve yol disregülasyonuna önemli bir katkıda bulunmakta olup, NOX4özellikle şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkilidir.[18] Oksidatif stres, aktivasyonu diyabetik retinopatide rol oynayan Wnt yolu gibi diğer kritik yolları da etkileyebilir.[19] Bu inflamatuar ve stresle ilişkili sinyal yolları başlangıçta kompansatuvar bir mekanizmayı temsil eder, ancak kronik aktivasyonları doku hasarına ve daha fazla metabolik disfonksiyona yol açarak DKA’ya elverişli sistemik ortama katkıda bulunur. Bu kaskatların karmaşık etkileşimi, diyabetik patofizyolojinin basit glukoz disregülasyonunun ötesindeki çok yönlü doğasını vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Sistem Etkileşimleri
Section titled “Genetik Yatkınlık ve İmmün Sistem Etkileşimleri”Genetik faktörler, bireyin diyabete ve komplikasyonlarına yatkınlığında, çeşitli yolları ve mekanizmaları etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, insan lökosit antijeni (HLA) bölgesindeki HLA-DQA1 ve HLA-Agibi spesifik genetik varyantlar, Tip I diyabetes mellitus ile, ayrıca otoimmün tiroid hastalığı ve antijen işleme ve sunum yolları ile şiddetle ilişkilidir.[2] Bu HLA genleri immün sistem düzenlemesinde kritiktir ve onların spesifik allelleri, Tip I diyabetin birincil nedeni ve DKA için önemli bir risk faktörü olan pankreatik beta hücrelerinin otoimmün yıkımına bireyleri yatkın hale getirebilir. Bu durum, immün sistem genetiği ile diyabetin etiyolojisi arasında doğrudan bir bağlantıyı vurgulamaktadır.
Tip I diyabetin ötesinde, genetik yatkınlık aynı zamanda diyabetik komplikasyonların gelişimini de etkiler ve bu durum daha geniş yolak düzensizliğini yansıtır. Örneğin, kalıtım çalışmaları, Tip 1 ve Tip 2 diyabet arasında farklı tahminlerle birlikte olmasına rağmen, diyabetik böbrek hastalığına (DKD) genetik bir bileşen olduğunu göstermektedir.[4] FTO genindeki gibi spesifik genetik varyantların, tip 2 diyabetli hastalarda diyabetik nefropatiye yatkınlık sağladığı bulunmuştur.[8] Benzer şekilde, MAPK14geni diyabetik ayak ülserleri ile ilişkilidir[18] ve APOL1 genindeki gibi varyantlar, Tip 2 diyabete atfedilen son dönem böbrek hastalığına bağlıdır.[11] Hatta ERAP2lokusu, oral glikoz toleransı ve DKD ile ilişkilendirilmiştir; bu da genetik yatkınlığın hem glikoz metabolizmasını hem de hastalıkla ilişkili sonuçları etkilediğini düşündürmektedir.[10]Bu genetik yatkınlıklar, kalıtsal faktörlerin reseptör aktivasyonunu, hücre içi sinyalizasyonu ve transkripsiyon faktörü düzenlemesini modüle ederek genel hastalık seyrini etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgulamaktadır.
İç İçe Geçmiş Düzenleyici Ağlar
Section titled “İç İçe Geçmiş Düzenleyici Ağlar”Diyabet ve komplikasyonlarında yer alan çeşitli yolaklar ve mekanizmalar izole bir şekilde işlemezler, aksine karmaşık bir şekilde birbirine bağlıdırlar ve kompleks düzenleyici ağlar oluştururlar. Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, kapsamlı yolak çapraz etkileşimi ile karakterizedir; burada bir yolaktan gelen sinyaller, diğerinin aktivitesini modüle edebilir. Böyle bir çapraz etkileşime örnek olarak, kornea yara iyileşmesi gibi süreçlerde etkileşime giren TGF-beta ve MAPK sinyal yolakları arasında gözlemlenir.[20] Bu etkileşimler, farklı sinyal kaskatlarının hücresel fonksiyonları düzenlemek için nasıl yakınsayıp veya ayrıştığını gösterir ve bir yolaktaki düzensizlik, ağ genelinde zincirleme etkilere sahip olabilir.
Bu ağlar içindeki hiyerarşik düzenleme, metabolik değişikliklere karşı koordineli bir hücresel yanıt sağlar; ancak diyabette bu koordinasyon sıklıkla bozulur ve hastalık durumuna özgü ortaya çıkan özelliklere yol açar. Örneğin, kronik yüksek glikoz ortamı ve bozulmuş insülin sinyalizasyonu, stres yanıt yolaklarının ve inflamatuar kaskatların kalıcı olarak aktivasyonuna yol açarak, hücresel hasarı ve metabolik işlev bozukluğunu sürdüren bir kısır döngü oluşturur. Bu ağ etkileşimlerini ve ortaya çıkan özelliklerini anlamak, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için çok önemlidir, çünkü tek yolakları hedef alan müdahaleler, diyabetteki daha geniş ağ düzensizliğini ele alanlara göre daha az etkili olabilir.
Diyabetik Ketoasidoz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Diyabetik Ketoasidoz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak diyabetik ketoasidozun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde DKA vardı, bu, bana da kesinlikle yakalanacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annemde DKA vardı, bu, bana da kesinlikle yakalanacağım anlamına mı geliyor?”Mutlaka değil, ancak aile öykünüz, DKA’nın temel nedeni olan diyabete karşı daha yüksek bir genetik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir. DKA’nın kendine özgü genlerini, sıklıkla mütevazı etkileri ve karmaşık etkileşimleri nedeniyle belirlemek zor olsa da, Tip 1 veya Tip 2 diyabet için kalıtsal faktörler riskinizi artırabilir. Ancak DKA, enfeksiyonlar veya kaçırılan insülin dozları gibi genetik olmayan faktörler tarafından sıklıkla tetiklenir, bu nedenle diyabetinizi yönetmek ve dikkatli olmak çok önemlidir.
2. Kan şekerimi mükemmel tutarsam, aile öyküm olsa bile DKA’dan kaçınabilir miyim?
Section titled “2. Kan şekerimi mükemmel tutarsam, aile öyküm olsa bile DKA’dan kaçınabilir miyim?”Evet, mükemmel glisemik kontrolü sürdürmek, aile öykünüz olsa bile DKA riskinizi azaltmanın en güçlü yollarından biridir. Genetik, diyabete yatkınlığınızı etkilese de, tutarlı insülin yönetimi ve enfeksiyonlar gibi tetikleyicilerden kaçınma gibi genetik olmayan faktörler genellikle daha etkilidir. Diyabetik komplikasyonlara genetik katkı, bu güçlü çevresel ve yaşam tarzı etkileriyle karşılaştırıldığında nispeten küçük olabilir.
3. Belirli bir etnik gruptan olmak beni DKA’ya daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “3. Belirli bir etnik gruptan olmak beni DKA’ya daha yatkın hale getirir mi?”Etnik kökeniniz, diyabet ve komplikasyonlarına yönelik genetik risk faktörlerinin popülasyonlar arasında farklılık gösterebilmesi nedeniyle bir rol oynayabilir. Birçok büyük genetik çalışma, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmaktadır; bu da bulguların diğer etnik gruplardaki riski doğrudan uygulamayabileceği veya tam olarak açıklayamayabileceği anlamına gelir. Farklı etnik kökenlerdeki genetik mimariler ve çevresel faktörlerdeki farklılıklar, DKA yatkınlığının değişmesine yol açabilir.
4. Diyabetli Bazı Kişiler Neden DKA Geliştirirken, Diğerleri Hiç Geliştirmez?
Section titled “4. Diyabetli Bazı Kişiler Neden DKA Geliştirirken, Diğerleri Hiç Geliştirmez?”Bu durum genellikle genetik yatkınlık ve önemli çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimine dayanır. Bazı genetik varyasyonlar, glikoz metabolizmasını veya insülin duyarlılığını etkileyerek DKA riskini hafifçe artırabilse de, bu etkiler genellikle ılımlıdır ve belirlenmesi zordur. Bunun yerine, insülin yönetimine uyum, enfeksiyonların varlığı veya diğer akut hastalıklar gibi faktörler, kimin DKA geliştireceğini sıklıkla belirler.
5. Aşırı stres veya uyku eksikliği benim için DKA’ı tetikleyebilir mi?
Section titled “5. Aşırı stres veya uyku eksikliği benim için DKA’ı tetikleyebilir mi?”Evet, aşırı stres veya hastalık, özellikle diyabetiniz varsa, DKA için kesinlikle genetik olmayan tetikleyiciler olarak işlev görebilir. Bu faktörler, vücudunuzun insülin ihtiyaçlarını ve kan şekeri kontrolünü bozabilir. Genetik sizi diyabetin kendisine yatkın hale getirebilse de, çevresel karıştırıcı faktörler ve akut hastalıklar genellikle DKA için anlık katalizörlerdir ve yalnızca genetik risk üzerindeki önemli etkilerini vurgular.
6. Kişisel DKA riskimi görmek için özel bir genetik test var mı?
Section titled “6. Kişisel DKA riskimi görmek için özel bir genetik test var mı?”Şu anda, kişisel DKA riskinizi kesin olarak tahmin edebilecek spesifik bir genetik test bulunmamaktadır. Altta yatan diyabet tipleri için genetik testler mevcut olsa da, DKA gibi komplikasyonlar için spesifik genetik varyantları tanımlamak zordur. Bunun nedeni, birçok varyantın yalnızca küçük etkilere sahip olması ve çalışmaların replikasyonda ve genetik keşif için fenotipleri tanımlamada engellerle karşılaşmasıdır, bu da kesin nedensel çıkarım yapmayı zorlaştırmaktadır.
7. Doktorlar bazı kişilerde DKA tanısını koymakta daha mı zorlanıyor?
Section titled “7. Doktorlar bazı kişilerde DKA tanısını koymakta daha mı zorlanıyor?”DKA tanısı, tanı zorluğunu etkileyen genetik faktörlerden ziyade, öncelikle klinik semptomlara ve laboratuvar testlerine dayanır. Ancak, diyabetik komplikasyonlar için fenotipleri tanımlama ve tutarlı bir şekilde belirlemedeki zorluklar, doktorların nasıl tanı koyduğunu değil, genetik çalışmaların riski nasıl belirlediğini etkileyebilir. Gerçek hayatta, DKA semptomları genellikle nettir, ancak bireysel sunum ve bakıma başvurma hızı erken tanıyı etkileyebilir.
8. Belirli bir diyet uygulamak, ailemde varsa DKA riskimi düşürmeye yardımcı olur mu?
Section titled “8. Belirli bir diyet uygulamak, ailemde varsa DKA riskimi düşürmeye yardımcı olur mu?”Sağlıklı, tutarlı bir diyetle beslenmek, diyabetinizi yönetmek için çok önemlidir ve aile geçmişinden bağımsız olarak DKA riskinizi önemli ölçüde azaltır. Genetik, diyabete yatkınlığınızı etkileyebilse de, diyet ve glisemik kontrol gibi genetik olmayan faktörlerin etkisi genellikle çok daha önemlidir. İyi yönetilen bir diyet, kan şekerini stabil tutmaya yardımcı olarak DKA tetikleyicilerinin olasılığını azaltır.
9. Kardeşim diyabetli ama hiç DKA geçirmedi – ben neden farklıyım?
Section titled “9. Kardeşim diyabetli ama hiç DKA geçirmedi – ben neden farklıyım?”Paylaşılan genetik altyapıya rağmen, DKA yatkınlığındaki bireysel farklılıklar sık görülür. Birçok geni paylaşsanız da, diyabet komplikasyonlarını etkileyen spesifik genetik varyantlar genellikle küçük etkilere sahiptir ve benzersiz bir şekilde birleşirler. En önemlisi, her birinizin kan şekerini ne kadar iyi yönettiği, enfeksiyonlara maruz kalma veya hatta ilaç kullanımı gibi çevresel faktörler, kimin DKA yaşayacağında çok büyük bir rol oynar.
10. Yaşım ilerledikçe DKA riskim çok değişir mi?
Section titled “10. Yaşım ilerledikçe DKA riskim çok değişir mi?”DKA riski, esas olarak altta yatan diyabetinizin yönetimine bağlıdır; bu yönetim, değişen insülin ihtiyaçları veya diğer sağlık koşulları nedeniyle yaşla birlikte değişebilir. DKA’ya özgü genetik faktörlerin zamanla değiştiği bilinmemekle birlikte, yaş dahil olmak üzere bireyler arasındaki klinik heterojenite, komplikasyonlara yönelik genetik sinyallerin nasıl incelendiğini etkileyebilir. Yaşamınız boyunca tutarlı diyabet yönetimine odaklanmak büyük önem taşımaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Pollack S et al. Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control. Diabetes, 2018.
[2] Jin H et al. Identification of genetic variants associated with diabetic kidney disease in multiple Korean cohorts via a genome-wide association study mega-analysis. BMC Med, 2023.
[3] van Zuydam NR et al. A Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes, 2018.
[4] Khattab A et al. Nidogen-1 could play a role in diabetic kidney disease development in type 2 diabetes: a genome-wide association meta-analysis. Hum Genomics, 2022.
[5] Sheu, WH., et al. “Genome-wide association study in a Chinese population with diabetic retinopathy.”Hum Mol Genet, vol. 22, no. 14, 2013, pp. 2977-2985.
[6] Awata, T., et al. “A genome-wide association study for diabetic retinopathy in a Japanese population: potential association with a long intergenic non-coding RNA.”PLoS One, vol. 9, no. 11, 2014.
[7] Reiner, A. P. et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1188-92.
[8] Taira M, et al. A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes. PLoS One 2013;8:e83214.
[9] Hsieh AR et al. Lack of association of genetic variants for diabetic retinopathy in Taiwanese patients with diabetic nephropathy. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020.
[10] Pan Y et al. Whole-Exome Sequencing Study Identifies Four Novel Gene Loci Associated with Diabetic Kidney Disease. Hum Mol Genet, 2022.
[11] Guan M et al. Genome-wide association study identifies novel loci for type 2 diabetes-attributed end-stage kidney disease in African Americans. Hum Genomics, 2019.
[12] Gogg S, Smith U, Jansson PA. Increased MAPK activation and impaired insulin signaling in subcutaneous microvascular endothelial cells in type 2 diabetes: the role of endothelin-1. Diabetes 2009;58:2238–45.
[13] Lima MH, Caricilli AM, de Abreu LL et al. Topical insulin accelerates wound healing in diabetes by enhancing the AKT and ERK pathways: a double-blind placebo-controlled clinical trial. PLoS ONE 2012; 7:e36974.
[14] Igarashi M, Wakasaki H, Takahara N et al. Glucose or diabetes activates p38 mitogen-activated protein kinase via different pathways. J Clin Invest 1999; 103:185–95.
[15] Marrero MB, Banes-Berceli AK, Stern DM, et al. Role of the JAK/STAT signaling pathway in diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F762–8.
[16] Paine SK, Basu A, Mondal LK, et al. Association of vascular endothelial growth factor, transforming growth factor beta, and interferon gamma gene polymorphisms with proliferative diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes. Mol Vis 2012;18:2749–2757.
[17] Takeuchi M, Sato T, Tanaka A, et al. Elevated levels of cytokines associated with Th2 and Th17 cells in vitreous fluid of proliferative diabetic retinopathy patients. PLoS One 2015;10:e0137353.
[18] Meng W, et al. A genome-wide association study suggests that MAPK14 is associated with diabetic foot ulcers. Br J Dermatol 2017;177:1523–30.
[19] Liu Q, Li J, Liu Z & Ma J. Salutary effect of fenofibrate on diabetic retinopathy via inhibiting oxidative stress-mediated Wnt pathway activation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55:E-Abstract 1027.
[20] Terai K, Call MK, Liu H et al. Crosstalk between TGF-beta and MAPK signaling during corneal wound healing. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52:8208–15.