Dermatomiyozit
Dermatomiyozit (DM), kronik kas iltihabı ve belirgin deri döküntüleriyle karakterize, nadir, ciddi bir otoimmün hastalık ve idiyopatik inflamatuar miyopatinin (IIM) en yaygın şeklidir. Bu sınırlama önemlidir, çünkü genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir, bu da DM yatkınlığı için farklı genetik mimarilere yol açabilir. Ayrıca, dermatomiyozitin kendisi, hem yetişkin hem de jüvenil formları ile klinik amiyopatik dermatomiyozit gibi belirgin klinik alt grupları da kapsayan heterojen bir durumdur.[1] Çalışma, bu çeşitli miyozit fenotiplerinin bağımsız olarak değerlendirilmesine izin verecek yeterli örneklem büyüklüklerinin mevcut olmadığını, bu durumun belirli genetik ilişkilendirmeleri gizleyebileceğini veya vakaların potansiyel yanlış sınıflandırılmasına yol açabileceğini kabul etti.[2] Bu fenotipik genişlik, atalara özgü spesifiklikle birleştiğinde, DM genetiğinin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasının farklı popülasyonlarda ve belirgin klinik alt tipler içinde yapılan çalışmaları gerektireceğini düşündürmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Herhangi bir miyozit formu için ilk GWAS olmasına ve diğer otoimmün hastalık çalışmalarına kıyasla benzer bir örneklem büyüklüğüne sahip olmasına rağmen, bu araştırma majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesi dışında genom çapında anlamlı herhangi bir genetik sinyal tanımlayamamıştır.[2] Bu sonuç, daha zayıf genetik etkileri veya yeni ilişkileri tespit etmedeki istatistiksel güç sınırlamalarını yansıtabilir; bu da doğrulama için daha büyük kohortlarda replikasyonu gerektirecektir.[2] Vakaların genotiplemesi, birkaç yıl boyunca çeşitli Illumina GWAS dizileri kullanılarak da gerçekleştirilmiştir; bu durum, platformlar arası yalnızca yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) değerlendirme çabalarına rağmen, teknik değişkenlik yaratabilir.[2] Meta-analiz için genel genomik enflasyon faktörü (lambda) düşük olmasına rağmen, otoimmün hastalıklarla ilişkili SNP'lerin odaklanmış bir analizi, 2,59'luk bir lambda ile belirgin bir pozitif ilişki fazlalığı ortaya koymuştur; bu durum, daha önce rapor edilmiş otoimmün lokusların bu spesifik alt kümesi içinde etki büyüklüklerinin potansiyel enflasyonunu veya yanlış pozitifleri işaret etmektedir.[2]
Genetik ve Çevresel Katkıların Aydınlatılması
Çalışmada genom çapında anlamlı non-MHC sinyallerinin bulunmaması, dermatomiyozitin genetik mimarisi ile ilgili çeşitli olasılıkları düşündürmektedir. Bu durum, diğer otoimmün hastalıklara kıyasla nispeten daha zayıf bir genetik etkiye ya da tam tersine, DM duyarlılığı üzerinde daha güçlü bir çevresel etkiye işaret edebilir.[2] Bu, risk faktörüne katkıda bulunan genetik bileşenlerin ya çok sayıda ve etki bakımından bireysel olarak küçük olduğu ya da karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin daha belirgin, ancak henüz nicelleştirilmemiş bir rol oynadığı non-MHC bölgeleri için belirli bir derecede "eksik kalıtıma" işaret etmektedir.[2] Sonuç olarak, DM patogenezinde yer alan non-MHC genlerinin tüm spektrumu ve çevresel faktörlerin genetik yatkınlıklarla hastalığın ekspresyonunu tetiklemek veya değiştirmek için nasıl etkileşime girebileceği konusunda önemli bilgi boşlukları devam etmektedir.[2] Gelecekteki araştırmaların, gen-çevre etkileşimlerini inceleyebilecek ve dermatomiyozitin tam etiyolojisine dair daha derinlemesine bilgiler sağlayabilecek daha büyük, daha kapsamlı çalışmalar aracılığıyla bu karmaşıklıkları ele alması gerekecektir.
Varyantlar
Dermatomiyozitin (DM) genetik manzarası karmaşıktır; çok sayıda varyant, genellikle bağışıklık sistemi fonksiyonu ve enflamatuvar yanıtlar için kritik genleri içererek, hastalık duyarlılığına ve ilerlemesine katkıda bulunur. Bu genetik ilişkilendirmelerin önemli bir kısmı, immün tanımadaki kilit rolüyle bilinen Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinde yer almaktadır. HLA-DRA, HLA-B, HLA-DPA1 ve HLA-DPB1 gibi genler, antijenleri T hücrelerine sunan proteinleri kodlar ve varyasyonlar immün regülasyonu derinden etkileyebilir. Örneğin, HLA-DPB1 geni, rs7750458 gibi varyantlarla, Çin popülasyonlarında dermatomiyozit ile özel olarak ilişkilendirilmiş ve hastalık riskindeki rolünün altını çizmektedir.[3] MHC bölgesi bir bütün olarak DM ile ilişkili ana genetik bölge olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmakta olup, HLA allellerinin idiyopatik inflamatuvar miyopatiler için en güçlü genetik risk faktörü olduğu doğrulanmıştır.[2] HLA-DRA yakınındaki rs3129843 ve HLA-B yakınındaki rs7748141 gibi varyantların varlığı, bu kompleksteki genetik varyasyonların dermatomiyozitin karakteristik immün disregülasyonu üzerindeki geniş etkisini ayrıca vurgulamaktadır.
MHC'nin ötesinde, diğer genetik varyantlar enflamatuvar yolları ve hücresel süreçleri etkileyerek dermatomiyozit riskine katkıda bulunur. rs3750716 ile ilişkili CPN1 geni, enflamasyonu ve kompleman aktivasyonunu düzenleyen peptitlerin işlenmesinde rol oynayan bir enzim olan Karboksipeptidaz N'yi kodlar. CPN1 aktivitesindeki değişiklikler, regüle olmayan enflamatuvar yanıtlara yol açarak, otoimmün bir bozukluk olan dermatomiyozitte görülen kas ve cilt enflamasyonuna katkıda bulunabilir.[2] Benzer şekilde, rs1008723 ile ilişkili GSDMB (Gasdermin B), enflamatuvar bir programlı hücre ölümü şekli olan piroptoz için kritik proteinler olan gasdermin ailesinin bir üyesidir. Anormal piroptoz, pro-enflamatuvar moleküller salgılayarak otoimmün patolojiyi besleyebilir. Ayrıca, rs4921293 ile bağlantılı MIR3142HG (MikroRNA 3142 Konak Geni), gen ekspresyonunu düzenleyen mikroRNA'lar üretir ve genellikle immün hücre gelişimi ve fonksiyonunda rol oynayarak, dermatomiyozit gibi immün ilişkili hastalıkların karmaşık genetik altyapısına katkıda bulunur.[4] Çeşitli diğer genetik lokuslar da, dermatomiyozitin karmaşık etiyolojisine çeşitli mekanizmalar aracılığıyla katkıda bulunur. TSBP1-AS1 ve LINC02571 uzun kodlamayan RNA'lardır (lncRNA'lar) ve gen ekspresyonunda, immün yollar dahil olmak üzere, düzenleyici rolleri giderek daha fazla tanınmaktadır.[4] rs3129843 (TSBP1-AS1 ile ilişkili) ve rs7748141 (LINC02571 ile ilişkili) gibi varyantlar, yakın veya uzak genlerin ekspresyonunu etkileyebilir, böylece DM ile ilgili immün yanıtları veya hücresel süreçleri modüle edebilir. rs9986765 ile işaretlenmiş PIP geni, çeşitli salgısal ve immün ilişkili süreçlerde rol oynayabilen Prolaktinle İndüklenen Protein'i kodlar ve potansiyel olarak DM'deki enflamasyona veya doku hasarına katkıda bulunabilir. rs1945515 ile ilişkili PLA2G12AP2 ve ANKRD26P2 gibi psödojenler, düzenleyici fonksiyonlar gösterebilir veya bitişik fonksiyonel genleri etkileyen bölgeleri işaretleyebilirken, ROPN1L ve LINC02213 (rs4702698 ile bağlantılı) ise hücresel yapı veya sinyalizasyonda rol oynayabilir. Son olarak, rs62042594 varyantına sahip GINS3, DNA replikasyonu için temel bir kompleksin parçasıdır ve DM ile doğrudan bağlantısı daha az net olsa da, temel hücresel süreçlerdeki bozukluklar, dermatomiyozitin karakteristik bir özelliği olan otoimmün hastalık gelişimine katkıda bulunabilir.[2]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3129843 | TSBP1-AS1 - HLA-DRA | Inguinal hernia CD48/ITGB7 protein level ratio in blood dermatomyositis myositis omega-3 polyunsaturated fatty acid measurement |
| rs7748141 | LINC02571 - HLA-B | blood protein amount dermatomyositis |
| rs3750716 | CPN1 | dermatomyositis |
| rs7750458 | HLA-DPB1, HLA-DPA1 | dermatomyositis |
| rs9986765 | PIP | dermatomyositis cancer |
| rs1945515 | PLA2G12AP2 - ANKRD26P2 | dermatomyositis |
| rs4702698 | ROPN1L, LINC02213 | dermatomyositis |
| rs4921293 | MIR3142HG | dermatomyositis |
| rs1008723 | GSDMB | asthma asthma, cardiovascular disease atrial fibrillation dermatomyositis |
| rs62042594 | GINS3 | dermatomyositis memory performance, sex interaction measurement |
Dermatomiyozitin Tanımı: Temel Özellikler ve Nozoloji
Dermatomiyozit (DM), nadir, şiddetli bir otoimmün hastalık olarak kesin olarak tanımlanır ve çocukluk çağının en yaygın idiyopatik inflamatuar miyopatisi (IIM) olarak kabul edilse de, yetişkinleri de etkiler. Temelde, belirgin cilt döküntülerinin yanı sıra kronik kas güçsüzlüğü ile karakterizedir.[1] Bu kavramsal çerçeve, DM'yi, kasların kronik inflamasyonunu içeren durumlar olan daha geniş bir inflamatuar miyopatiler kategorisine yerleştirir. "İdiyopatik" terimi, hastalığın kesin nedeninin bilinmediğini, ancak genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı anlaşıldığını ifade eder.[2] DM'nin sistematik anlayışı ve sınıflandırması evrimleşmiş olup, 1970'lerde Bohan ve Peter tarafından yapılan temel çalışmalar, bugün hala referans alınan erken tanısal ve sınıflandırma kriterleri sağlamıştır.[2] Bu tarihsel terminoloji, DM'yi diğer kas hastalıklarından ve polimiyozit gibi ilişkili inflamatuar durumlardan ayırt etmek için bir çerçeve oluşturmuştur. Anahtar ilişkili terimler arasında, kas inflamasyonuna atıfta bulunan "miyozit" ve vücudun bağışıklık sisteminin yanlışlıkla kendi dokularına saldırdığını gösteren "otoimmün" yer alır; bu durum karakteristik kas ve cilt belirtilerine yol açar.
Sınıflandırma ve Alt Tipler: Klinik Tabloları Ayırt Etme
Dermatomiyozit, başlangıç yaşına ve klinik tabloya göre farklı alt gruplara ayrılır ve heterojen yapısını yansıtır. Birincil ayrım, erişkin başlangıçlı DM ile juvenil dermatomiyozit (JDM) arasındadır; JDM 18 yaş altı başlangıç yaşıyla tanımlanır.[2] Her iki form da benzer klinik ve biyolojik özelliklere sahip olsa da, önemli farklılıklar mevcuttur; örneğin, erişkin DM kanserle ilişkili olabilirken – bu ilişki JDM'de tipik olarak gözlenmez – kalsinozis JDM'de önemli bir morbidite nedenidir ancak erişkin DM'de daha az yaygındır.[1] Ayrıca, belirli hastalık özellikleriyle korelasyon gösteren miyozite özgü otoantikorların (MSA'lar) prevalansı ve tipleri, erişkin ve juvenil formlar arasında farklılık gösterir.[1] Diğer önemli bir alt tip, klinik olarak amiyopatik dermatomiyozittir (CADM); bu durumda hastalar karakteristik deri döküntüsünü gösterirler ancak belirgin klinik kas zayıflığı olmaksızın veya subklinik kas tutulumu ile seyrederler.[2] Sınıflandırmaya yönelik bu kategorik yaklaşım, hastalığın ilerleyişini, prognozu anlamak ve farklı alt tiplerin kişiye özel yönetim gerektirebileceği için tedavi stratejilerine rehberlik etmek açısından çok önemlidir. Daha geniş nozolojik sistem, DM'yi polimiyozit ve inklüzyon cisimcikli miyozit gibi diğer idiyopatik inflamatuar miyopatilerin yanına yerleştirir; ortak inflamatuar yolları olduğu kadar farklı klinik ve patolojik özellikleri de kabul eder.[2]
Tanı ve Ölçüm Kriterleri: Klinik ve Moleküler Yaklaşımlar
Dermatomiyozit tanısı, büyük ölçüde yerleşik Bohan ve Peter kriterleri tarafından yönlendirilen klinik kriterler, laboratuvar ölçümleri ve patolojik bulguların bir kombinasyonuna dayanır. DM için operasyonel tanımlar; proksimal kas zayıflığının varlığı, elektromiyografide (EMG) miyopati kanıtı, idiyopatik inflamatuar miyopati ile uyumlu kas biyopsisi bulguları veya yüksek serum kas enzimleri ile Gottron papülleri/işareti veya helyotrop döküntü gibi spesifik deri belirtilerinin birleşimini içerir.[2] Kas hastalığının diğer nedenlerinin dışlanması, tanı sürecinin kritik bir bileşenidir.[2] DM için ölçüm yaklaşımları, özellikle spesifik klinik fenotipler ve hastalık şiddeti ile ilişkilendirilebilen miyozite özgü otoantikorları (MSA'lar) içeren biyobelirteçleri de bünyesinde barındırır.[1] Örneğin, anti-Jo-1 (anti-histidil-transfer RNA) otoantikorları, immünopresipitasyon veya line blot gibi yöntemler kullanılarak saptanır.[2] Araştırma ortamlarında, genetik kriterler önemli bir rol oynamaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) lokusu gibi genetik risk faktörlerini DM ile en güçlü genetik ilişki olarak tanımlarken, PLCL1, BLK ve CCL21 gibi genlerle de ilişkiler saptamıştır.[2] HLA-DRβ1 ve HLA-DPB1'deki genetik varyantlar da DM ile ilişkilendirilmiş olup, HLA-DRβ1 pozisyon 37'deki gibi spesifik varyantlar, JDM'yi yetişkin başlangıçlı miyozitten ayırmaktadır.[1] Bu çalışmalarda anlamlılık için genetik eşikler genellikle genom çapında anlamlılık düzeyi (P < 5x10−8) ve <0,05'lik bir yanlış keşif oranı (FDR) içerir.[2] MDA5 sinyalini güçlendiren WDFY4 geni, klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir.[5]
Deri ve Kas Belirtileri
Dermatomiyozit (DM) tipik olarak, kas güçsüzlüğü ve belirgin deri döküntülerinin karakteristik bir kombinasyonu ile kendini gösterir. Hastalar genellikle, vücudun merkezine daha yakın kasları etkileyen proksimal kas güçsüzlüğü yaşarlar; bu durum elektromiyografi ve idiyopatik inflamatuar miyopati ile uyumlu miyopati gösteren kas biyopsisi ile objektif olarak değerlendirilebilir.[2] Kreatin kinaz gibi yüksek serum kas enzimleri de kas hasarının yaygın objektif göstergeleridir.[2] Ayırt edici deri belirtileri arasında, eklemlerin üzerinde eritematöz ila viyolase papüller olan Gottron papülleri veya Gottron belirtisi ve göz kapaklarının etrafındaki morumsu bir renk değişikliği olan heliotrop döküntü bulunur.[2] Bu klasik özellikler, olası veya kesin DM'yi tanımlayan ve diğer kas hastalığı nedenlerinin dışlanmasını gerektiren Bohan ve Peter kriterleri gibi tanı kriterlerinin merkezindedir.[2]
Sistemik Komplikasyonlar ve Klinik Fenotipler
Dermatomiyozitin klinik sunumu, çeşitli şiddet derecelerini ve potansiyel sistemik komplikasyonları kapsayan belirgin derecede heterojendir.[1] Kas ve derinin ötesinde, hastalık ana organları etkileyerek kalsinoz, deri ülserasyonu ve tedaviye dirençli döküntüler gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir; bunlara bağırsak, akciğer ve beyin tutulumu da eşlik edebilir.[1] Erişkin başlangıçlı DM ile jüvenil dermatomiyozit (JDM) arasında önemli farklılıklar bulunmakla birlikte, benzer klinik ve biyolojik özellikler paylaşırlar.[1] Örneğin, erişkin DM malignite ile ilişkilidir; bu, JDM'de tipik olarak bildirilmeyen bir korelasyondur. Oysa kalsinoz, JDM'de önemli bir morbidite nedeni iken, erişkin formlarında daha az yaygındır.[1] Başka bir belirgin fenotip, klinik amiapatik dermatomiyozit (CADM)'dir; burada karakteristik deri özellikleri, önemli klinik kas zayıflığı olmaksızın mevcuttur. Bununla birlikte, WDFY4'ün bir ekleme varyantının MDA5 sinyalini güçlendirme ve CADM riskini artırma ile ilişkilendirildiği gösterilmiştir.[5]
Biyobelirteçler ve Genetik İlişkilendirmeler
Miyozite özgü otoantikorlar (MSA'lar), belirgin klinik özelliklerle ilişkili olan ve dermatomiyozit fenotiplerini ayırt etmeye yardımcı olan kritik biyobelirteçlerdir. Bu otoantikorların prevalansı, hastalığın juvenil başlangıçlı ve yetişkin başlangıçlı formları arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[1] Örneğin, anti-NXP2 otoantikorları, idiyopatik inflamatuar miyopatili yetişkin hastalarda malignite ile ilişkilidir[6], [7] ve ayrıca JDM'de kalsinoz varlığını etkiler.[8] Başka bir otoantikor olan anti-MJ, hem pediatrik hem de yetişkin kohortlarda tanımlanmıştır.[9], [10] Genetik faktörler de tanısal ayrımlara ve değişkenliğe katkıda bulunur; spesifik HLA allelleri önemli bir rol oynamaktadır. HLA-DPB1'deki varyasyon, Çin popülasyonunda dermatomiyozit ile ilişkilidir.[3] ve HLA-DRB1 pozisyon 37, juvenil dermatomiyoziti yetişkin başlangıçlı miyozitten ayıran genetik bir faktör olarak tanımlanmıştır.[1] Bu serolojik ve genetik belirteçler, hastalık sınıflandırması, prognozu ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır.
Dermatomyozit Nedenleri
Dermatomyozit (DM), kronik kas inflamasyonu ve belirgin cilt döküntüleri ile karakterize karmaşık bir otoimmün hastalıktır. Hastalığın gelişimi, genetik yatkınlıklar, spesifik immünolojik yanıtlar ve bir dereceye kadar klinik görünümündeki yaşa bağlı farklılıkların birleşiminden kaynaklandığı anlaşılmaktadır. Araştırmalar, majör histokompatibilite kompleksinin hem içinde hem de dışında tanımlanmış risk lokusları ile önemli bir genetik bileşenin, daha geniş bir otoimmün yatkınlığa katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Genetik Yatkınlık ve Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) Etkisi
Genetik faktörler, dermatomiyozite yatkınlıkta başat bir rol oynamaktadır; kromozom 6 üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi en güçlü genetik risk faktörü olarak öne çıkmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu bölge içinde genom çapında anlamlılığa ulaşan çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tutarlı bir şekilde tanımlamış, hastalığın etiyolojisindeki merkezi rolünü doğrulamıştır.[2] Özellikle, HLA-DRB103:01* ve HLA-DPB1'deki varyasyonlar gibi belirli HLA allelleri, dermatomiyozis için artmış risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bağışıklık sisteminin otoantijenleri sunma şeklini etkileyerek potansiyel olarak otoimmün bir yanıtı tetiklemektedir.[1] Miyozit spektrumu boyunca HLA-DRB1 amino asit dizilerindeki heterojenite, hastalık yatkınlığını ve ortaya çıkışını etkileyen kesin genetik mimariyi ayrıca vurgulamaktadır.[11]
MHC Dışı Genetik Risk Faktörleri ve Otoimmünite ile Örtüşme
MHC bölgesinin ötesinde, çeşitli diğer genetik lokuslar dermatomiyozit riskine katkıda bulunmakta ve hastalığın diğer otoimmün durumlarla paylaşılan genetik temelini vurgulamaktadır. GWAS, PLCL1 (rs6738825), BLK (rs2736340) ve CCL21 (rs951005) dahil olmak üzere MHC dışı genlerle ilişkilendirmeler tanımlayarak, hastalık gelişiminde rol oynayan ek yollar olduğunu düşündürmektedir.[2] Dahası, TNFAIP3, IFIH1, IRF5, FAM167A-BLK ve TYK2 gibi genlerdeki polimorfizmler, özellikle belirli popülasyonlarda dermatomiyozit ile ilişkilendirilmiş olup, poligenik bir risk modelini işaret etmektedir.[5] WDFY4'ün bir splicing varyantının, MDA5 sinyalini artırarak klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit riskini yükselttiği de gösterilmiştir; bu durum, belirli genetik varyantların farklı hastalık fenotiplerini nasıl etkileyebileceğinin altını çizmektedir.[12] Diğer otoimmün bozukluklarla olan bu genetik örtüşme, çeşitli otoimmün hastalıklarda kendini gösterebilen ortak temel patojenik mekanizmaları ve paylaşılan yatkınlıkları düşündürmektedir.[2]
İmmünolojik Disregülasyon ve Familyal Agregasyon
Dermatomiyozit, büyük ölçüde genetik yatkınlıklar tarafından yönlendirilen önemli immünolojik disregülasyon ile karakterizedir. DM'de görülen kronik kas iltihabı, aktif bir otoimmün sürecin göstergesi olan CD4+ T lenfositleri, B lenfositleri, dendritik hücreler ve makrofajların infiltrasyonunu içerir.[2] Tip I interferon yollarının, hastalığın hem yetişkin hem de jüvenil formlarının patogenezinde kritik bir rol oynadığına inanılmaktadır ve bu durum ortak bir enflamatuar mekanizmaya işaret etmektedir.[2] Dermatomiyozitli hastaların ve yakın akrabalarının diğer otoimmün durumların yüksek görülme sıklığı gösterdiği otoimmün hastalıkların familyal agregasyonu, genel otoimmüniteye karşı güçlü bir kalıtsal yatkınlığı ayrıca desteklemektedir.[13] Bu familyal kümelenme, ortak bir genetik arka planın bireyleri otoimmün yanıtlar geliştirmeye yatkın hale getirdiğini ve dermatomiyozitin olası bir tezahürlerinden biri olduğunu düşündürmektedir.
Yaşa Bağlı Genetik İlişkilendirmeler
Dermatomiyozit, yaş grupları arasında temel patojenik mekanizmaları paylaşsa da, hastalığın juvenil ve yetişkin başlangıçlı formları arasında belirgin genetik ilişkilendirmeler gözlemlenmiştir. Hem yetişkin hem de juvenil dermatomiyozit, benzer klinik ve patolojik özellikler sergilemekte, bu da ortak altta yatan süreçlere işaret etmektedir.[2] Ancak, spesifik genetik belirteçler bu sunumları ayırt edebilir; örneğin, HLA-DRB1 pozisyon 37'deki varyasyon, juvenil dermatomiyozit ile yetişkin başlangıçlı miyozit arasında ayırt edici bir faktör olarak tanımlanmıştır.[1] Bu durum, genetik riskin genel çerçevesi paylaşıldığı halde, belirli yaşa özgü genetik etkilerin hastalığın başlangıcını veya sunumunu modüle edebileceğini göstermekte, enflamatuar miyopatiler için genetik haritalama çalışmalarında yaşın dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır.
Dermatomiyozitin Biyolojik Arka Planı
Dermatomiyozit (DM), kronik kas iltihabı ve belirgin deri döküntüleri ile karakterize nadir, sistemik bir otoimmün hastalıktır.[2] Doğası gereği otoimmün olduğu ve sıklıkla kendi kendine yönelen T veya B lenfosit yanıtlarını içeren bir grup bozukluk olan idiopatik inflamatuar miyopatiler arasında sınıflandırılır.[2] Hastalık hem yetişkinleri hem de çocukları etkileyebilir ve benzer klinik ve patolojik özelliklere sahiptir; ancak yetişkinlerde kanser ilişkisi ve juvenil dermatomiyozitte (JDM) kalsinozisin daha yüksek prevalansı gibi bazı farklılıklar mevcuttur.[1]
Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Sistemi Düzenlemesi
Genetik faktörler, dermatomiyozite yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; 6. kromozomdaki insan lökosit antijeni (HLA) bölgesi en güçlü genetik risk faktörüdür.[2] Özellikle, HLA-DRB1 ve HLA-DPB1 gibi HLA bölgesi içindeki alleller, DM ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Örneğin, HLA-DRβ1 pozisyon 37'de spesifik bir amino asit heterojenitesi tanımlanmıştır ve bu, JDM'yi yetişkin başlangıçlı miyozitten ayırmaya yardımcı olmaktadır.[1] MHC'in ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DM ile diğer otoimmün bozukluklar arasında genetik örtüşme ortaya koymuş ve ortak patojenik mekanizmalara işaret etmiştir.[2] Birkaç non-MHC geni de, PLCL1 (fosfolipaz C benzeri 1), BLK (B lenfoid tirozin kinaz) ve CCL21 (kemokin (C-C motifi) ligand 21) dahil olmak üzere DM riskiyle ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genler, çeşitli immün sinyal yollarında ve hücresel fonksiyonlarda rol oynamaktadır. Örneğin, BLK B lenfosit gelişimi ve sinyalizasyonunda önemli bir düzenleyicidir ve varyantları, sistemik lupus eritematozus ve sistemik skleroz gibi diğer otoimmün durumlarla ilişkilendirilmiştir.[14] Bu genlerin tanımlanması, bozulduğunda immün toleransın bozulmasına ve DM gibi otoimmün hastalıkların gelişimine yol açabilen karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.
İmmün Düzensizlik ve Hücresel İnfiltrasyon
Dermatomiyozit, immün hücrelerin etkilenen dokulara, özellikle kas ve deriye infiltrasyonunu içeren önemli bir immün düzensizlik ile karakterizedir.[2] DM kasındaki enflamatuar infiltratlar esas olarak CD4+ T lenfositleri, B lenfositleri, dendritik hücreler ve makrofajlardan oluşur ve bunlar topluca doku hasarına katkıda bulunur.[2] Bu hücresel aktiviteye genellikle tip I interferon yollarının aktivasyonu eşlik eder; bu, doğuştan gelen immün yanıtın kritik bir bileşenidir ve anormal şekilde aktive edildiğinde otoimmün patolojiyi tetikleyebilir.[2] Bu yolların sürekli aktivasyonu, kendi kendini sürdüren bir enflamasyon ve doku yıkımı döngüsüne yol açarak hastalığın kronik doğasına katkıda bulunur.
Spesifik otoantikorların varlığı, DM'nin ayırt edici bir özelliğidir ve hastalığın altında yatan immün süreçleri ile klinik fenotiplerinin anlaşılmasına rehberlik edebilir.[1] Miyozite özgü otoantikorlar (MSA'lar) belirli klinik özelliklerle ilişkilidir ve prevalansları hastalığın yetişkin ve juvenil formları arasında farklılık gösterebilir.[1] Örneğin, nükleer matriks proteini NXP-2'ye karşı otoantikorlar (anti-NXP2), kanserle ilişkili DM'li hastalarda sıklıkla bulunurken, anti-MDA5 gibi diğerleri ise klinik olarak amiyopatik DM ile ilişkilidir.[1] Bu otoantikorlar sadece biyobelirteçler değildir, aynı zamanda spesifik hücresel bileşenleri hedefleyerek ve potansiyel olarak immün yanıtları başlatarak patogeneze doğrudan katkıda bulundukları düşünülmektedir.
Moleküler Yollar ve Temel Biyomoleküller
Dermatomiyozitte, patogenezine katkıda bulunan spesifik moleküler yollar bozulmuştur. Bahsedildiği gibi, tip I interferon yolu belirgin bir şekilde rol oynamakta olup, hastalığın gelişiminde doğuştan gelen bağışıklığın merkezi bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[2] RNA helikazı MDA5 gibi temel biyomoleküller, viral RNA'nın kritik sensörleri ve bu yolun aktivatörleridir. WDFY4'ün bir ekleme varyantının (splicing variant), MDA5 sinyalizasyonunu artırarak klinik olarak amyopatik dermatomiyozit riskini yükselttiği gösterilmiştir.[12] Bu durum, genetik varyantların doğuştan gelen bağışıklık sinyalizasyonunu doğrudan nasıl etkileyebileceğini ve hastalık belirtilerine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Ayrıca, genetik çalışmalarla tanımlanan TNFAIP3, IFIH1 ve IRF5 gibi diğer genler de bağışıklık yanıtlarının ve inflamasyonun önemli düzenleyicileridir.[5] Bu genler, sitokin üretimini, bağışıklık hücresi aktivasyonunu ve antiviral yanıtları düzenleyen proteinleri kodlar. Bu moleküler bileşenlerdeki düzensizlik, kontrolsüz inflamasyona ve kas ile deri dokularına yönelik otoimmün saldırılara yol açabilir. Bu biyomoleküller ve ilgili sinyal kaskadları arasındaki karmaşık etkileşim, DM'nin moleküler patolojisinin karmaşıklığını vurgulamaktadır.
Dokuya Özgü Belirtiler ve Sistemik Sonuçlar
Dermatomiyozit öncelikli olarak kasları ve cildi etkileyerek karakteristik semptomlara yol açar. Kas iltihabı veya miyozit, zayıflığa ve ağrıya neden olan tanımlayıcı bir özelliktir.[2] Deri belirtileri patognomoniktir ve heliotrop döküntü, Gottron papülleri ve diğer döküntüleri içerir.[2] Doku düzeyinde, bu etkiler yukarıda bahsedilen immün hücre infiltrasyonu ve inflamatuar süreçlerden kaynaklanır, bu da kas lifi hasarına ve dermal patolojiye yol açar. Bazı hastalar immünosüpresyon ile remisyon sağlarken, diğerleri kalıcı doku düzeyinde hasar ve homeostatik bozulmaları gösteren kronik ve tedaviye dirençli bir hastalık yaşar.[1] Kas ve cilt dışında, DM şiddetli vakalarda bağırsak, akciğerler ve beyin gibi diğer organları da etkileyerek sistemik sonuçlara yol açabilir.[1] DM'nin sistemik doğası, yetişkinlerde kanserle ilişkisi ile daha da kanıtlanmaktadır; bu, JDM'de tipik olarak görülmeyen belirgin bir özelliktir.[1] Tersine, yumuşak dokularda kalsiyum birikimi olan kalsinoz, JDM'de önemli bir morbidite kaynağıdır ancak erişkin DM'de daha az yaygındır.[1] Erişkin ve juvenil DM arasındaki organa özgü etkiler ve sistemik ilişkilerdeki bu farklılıklar, hastalığın heterojenitesini ve kişiye özel anlama ve yönetim stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Tanıma
Dermatomyositis patogenezi, genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir ve HLA allelleri en önemli genetik risk faktörlerini temsil eder. MHC bölgesindeki, HLA-DRB1 (özellikle juvenil dermatomyozit için 37. pozisyon ve anti-HMG-CoA redüktaz ile ilişkili otoimmün miyopati ile ilişkili 11:01 alleli) ve HLA-DPB1 gibi spesifik varyantlar, hastalık yatkınlığının belirlenmesinde kritik öneme sahiptir.[1] Bu HLA genleri, antijenleri T lenfositlerine sunmak için gerekli proteinleri kodlar ve peptit bağlama ceplerindeki spesifik amino asit imzaları, tanınan kendi kendine peptitlerin spektrumunu değiştirebilir, bu da potansiyel olarak sapkın immün aktivasyona yol açabilir.[1] MHC bölgesinin ötesinde, çeşitli MHC dışı genetik lokuslar da dermatomyozit riskine katkıda bulunur ve genellikle diğer otoimmün bozukluklara yatkınlıklarla örtüşür. MDA5 (IFIH1), sitozolik bir RNA sensörü olarak işlev görür ve aktivasyonu, tip I interferonların ve çeşitli inflamatuar sitokinlerin üretimine yol açan aşağı akım hücre içi sinyal kaskadlarını tetikler, bu da karakteristik kas iltihabı ve cilt döküntülerine katkıda bulunur.[5] İmmün disregülasyona ayrıca, hem doğuştan hem de adaptif immüniteyi modüle eden sinyal yollarının temel bileşenleri olan TYK2, IFIH1 ve IRF5 gibi genlerdeki polimorfizmler katkıda bulunur.[5] TYK2, sitokin reseptör sinyalizasyonunda, özellikle tip I interferonlar, IL-6 ve IL-10 için rol alan reseptör dışı bir tirozin kinazdır, bu da immün hücre aktivasyonunu ve farklılaşmasını etkiler.[15] Ayrıca, UBE2L3'teki bir polimorfizm, plazma hücre gelişimini teşvik ederek ve lineer ubikitinasyonu birden fazla otoimmün hastalığa bağlayarak, inflamasyonu ve immün hücre sağkalımını düzenleyen ana transkripsiyon faktörü olan NF-kappaB aktivasyonunun artmasıyla ilişkilidir. Anti-NXP2 otoantikorları, yetişkin hastalarda malignite ile ilişkili olmaları ve hastalığın hem yetişkin hem de juvenil formlarında spesifik bir belirteç olarak hizmet etmeleri nedeniyle özellikle dikkat çekicidir.[7] Bu otoantikorlar, hücre içi proteinleri tanıyarak ve bunlara bağlanarak, muhtemelen hücresel hasara katkıda bulunur ve dermatomyozitte görülen kronik inflamasyonu sürdürür; bu durum potansiyel olarak kompleman aktivasyonu veya antikor bağımlı hücresel sitotoksisite gibi mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşebilir.
Hastalık Patojenezinde Birbirine Bağlı Yollar
Dermatomiyozit patojenezi, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanır ve çeşitli immün yolların sistem düzeyinde düzensizliğine yol açar. Ortak risk lokuslarıyla kanıtlanan, diğer otoimmün bozukluklarla belirlenen genetik örtüşme, otoimmün hastalıkların daha geniş spektrumu boyunca ortak temel mekanizmalar olduğunu düşündürmektedir. Daha fazla araştırma, HLA-DRB1'deki Phe-37 ile ilişki gibi spesifik genetik varyasyonların, juvenil dermatomiyoziti (JDM) erişkin başlangıçlı miyozitten ayırabildiğini ve potansiyel bir tanısal belirteç sunduğunu göstermektedir.[1] Ek olarak, HLA-DPB1'deki varyasyonlar Çin popülasyonunda dermatomiyozitle ilişkilidir ve popülasyona özgü genetik yatkınlıkları vurgulamaktadır.[3] HLA'nın ötesinde, diğer immünite ile ilişkili lokuslar risk değerlendirmesine katkıda bulunur. TNFAIP3, IFIH1, IRF5 ve FAM167A-BLK geni gibi genlerdeki polimorfizmler, Çin Han popülasyonunda polimiyozit/dermatomiyozitle ilişkilendirilmiştir.[5] TYK2'nin idiyopatik inflamatuvar miyopatiler için yeni bir ilişkili lokus olarak tanımlanması, bu durumların genetik yapısını daha da genişletmektedir.[15] Bu genetik belirteçler, yeni tanı araçlarına ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yol açabilecek moleküler profillerin geliştirilmesi için umut vaat etmektedir; bu da risk altındaki bireylerin daha erken belirlenmesini ve daha hassas tanısal sınıflandırmaları mümkün kılacaktır.
Prognostik Belirteçler ve Terapötik Yaklaşımlar
Dermatomiyozitin genetik ve serolojik tablosunu anlamak, hastalık progresyonunu, tedavi yanıtını ve uzun dönem sonuçlarını öngörmek için hayati önem taşır ve böylece terapötik stratejilere rehberlik eder. Şiddetli bir otoimmün hastalık olan jüvenil dermatomiyozit, kalsinoz, ülserasyon, tedaviye dirençli döküntü ve majör organ tutulumu gibi ciddi komplikasyonlar dahil olmak üzere heterojen klinik özellikler gösterir.[1] Bazı hastalar standart immünosüpresyon ile remisyona girerken, diğerleri tedaviye zayıf yanıt verir; bu durum, tedavi seçimi ve takibine yol gösterebilecek prognostik belirteçlere duyulan ihtiyacın altını çizer.[1] Miyozite özgü otoantikorlar (MSA'lar) farklı klinik özelliklerle ilişkilidir ve prevalansları JDM ile erişkin DM arasında değişir; bu da onların spesifik hastalık belirtilerini öngörmedeki faydasını düşündürür.[1] WDFY4'ün bir splicing varyantının, MDA5 sinyalini artırarak klinik amiapatik dermatomiyozit riskini yükselttiği tespit edilmiştir; bu durum, bu spesifik fenotip için önemli bir prognostik belirteçtir.[12] Ayrıca, dermatomiyozitte malignite riski, anti-NXP2 otoantikor durumu ve hastanın hastalık başlangıcındaki yaşından etkilenir.[7] Kanserle ilişkili dermatomiyozitli hastaların çoğu, nükleer matriks proteini NXP-2 veya transkripsiyon aracılık faktörü 1γ antikorlarına sahiptir; bu durum, tarama ve yönetim stratejileri için kritik bilgiler sunar.[10] Bu bilgiler, klinisyenlerin yüksek riskli bireyleri tanımlamasına, immünosüpresif rejimleri kişiselleştirmesine ve uygun kanser tarama protokollerini uygulamasına olanak tanır; bu da nihayetinde hasta bakımını ve uzun dönem prognozunu iyileştirir.
Komorbiditeler ve Hastalık Çakışması
Dermatomiyozit sıklıkla komorbiditeler ve çakışan fenotiplerle birlikte görülür, bu da diğer durumlarla olan ilişkilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını gerektirir. Dermatomiyozit üzerine yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, diğer otoimmün bozukluklarla önemli genetik çakışma olduğunu ortaya koymuştur; bu durum, otoimmün hastalıklar için yayınlanmış MHC dışı tek nükleotid polimorfizmlerinin dermatomiyozittekilerle pozitif ilişkilendirmelerin fazlalığı ile kanıtlanmıştır.[2] Bu genetik ortaklık, farklı otoimmün durumlar arasında paylaşılan patojenik mekanizmaları düşündürmektedir; bu da karmaşık klinik tablolara yol açabilir ve hasta yönetimini etkileyebilir. Örneğin, yetişkin başlangıçlı dermatomiyozitin kanserle ilişkili olduğu bilinirken, bu ilişki juvenil dermatomiyozitte bildirilmemiştir.[1] Tersine, kalsinozis JDM'de önemli bir morbidite nedeniyken, yetişkin DM'de daha düşük prevalansa sahiptir; bu durum, hastalığın juvenil ve yetişkin formları arasındaki farklı komplikasyon profillerini vurgulamaktadır.[1] JDM ve yetişkin başlangıçlı DM benzer klinik ve biyolojik özellikler paylaşsa da, belirli klinik özelliklerin prevalansında farklılıklar mevcuttur; bu da tanı ve tedavide yaşa özgü değerlendirmelerin gerekliliğini daha da vurgulamaktadır.[1] Bu çakışmaları ve farklılıkları tanımak; doğru tanı koymak, olası komplikasyonları öngörmek ve hastalığın tüm belirti yelpazesini ve ilişkili durumları ele alan bütünsel yönetim planları geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Dermatomiyozit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak dermatomiyozitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Eğer dermatomiyozitim varsa, çocuklarım da kesinlikle yakalanacak mı?
Hayır, kesinlikle değil. Genetik faktörler dermatomiyozise yatkınlıkta önemli bir rol oynasa da, bu karmaşık bir durumdur. Birçok gen katkıda bulunur ve çevresel faktörler de rol oynar. Belirli genetik belirteçlere sahip olmak, kalıtımın garantisi değil, artan bir risk anlamına gelir.
2. Ailemde başka otoimmün sorunlar var; bu beni DM için daha yüksek riske sokar mı?
Evet, olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, dermatomiyozit ile diğer otoimmün bozukluklar arasında genetik örtüşme olduğunu göstermektedir. Bu, diğer otoimmün durumlar için riski artıran aynı genetik yatkınlıkların bir kısmının, DM riskinizi de artırabileceği anlamına gelmektedir.
3. Avrupa kökenli değilim; kökenim dermatomiyozit riskimi etkiler mi?
Etkileyebilir. Dermatomiyozit üzerine yapılan ilk genetik çalışmalar başlıca Avrupa kökenli bireyler üzerinde yürütülmüştür, bu da bulguların tamamen genellenebilir olmayabileceği anlamına gelir. Farklı etnik gruplar kendilerine özgü genetik risk faktörlerine sahip olabilir; tıpkı Çin popülasyonunda dermatomiyozit ile ilişkili olan HLA-DPB1 genindeki belirli varyasyonlar gibi.
4. Bir DNA testi, dermatomiyozit riskim olup olmadığını bana söyleyebilir mi?
Genetik testler, örneğin HLA bölgesindeki spesifik varyasyonlar veya PLCL1, BLK ya da TYK2 gibi diğer genler gibi bazı risk faktörlerini belirleyebilir. Ancak, bu genetik belirteçlere sahip olmak, hastalığı kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez. Dermatomiyozit, birden fazla gen ve çevresel faktörden etkilenir, bu nedenle mevcut testler öncelikli olarak yatkınlığı gösterir, kesin bir tanı koymaz.
5. DM'li bazı kişilerde organ problemleri gibi gerçekten farklı semptomlar neden görülür?
Dermatomiyozit çok heterojen bir hastalıktır; yani klinik görünümü bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir. Farklı genetik profiller ve miyozite özgü otoantikorlar, kalsinozis, deri ülserasyonu veya başlıca organ tutulumu gibi komplikasyonları içerebilen bu belirgin klinik özelliklerle ilişkilidir.
6. Çocukken dermatomiyozit olsaydım, yetişkinlikteki hastalığım farklı mı olur?
Evet, juvenil ve yetişkin başlangıçlı dermatomiyozit arasında önemli farklılıklar bulunmaktadır. Örneğin, juvenil dermatomiyozit (JDM) genellikle daha yüksek kalsinoz prevalansına sahipken, yetişkin DM daha sık kanserle ilişkilidir. HLA-DRB1 pozisyon 37 gibi spesifik genetik belirteçler de JDM ile benzersiz bir şekilde ilişkilidir.
7. Neden DM'li bazı kişiler akciğer veya bağırsak sorunları gibi ciddi komplikasyonlar geliştirir?
Dermatomiyozitin çeşitli klinik tablosu, bazı bireylerin akciğerler veya bağırsaklar gibi başlıca organların tutulumu dahil olmak üzere daha ciddi komplikasyonlar geliştirmesi anlamına gelir. Genetik faktörler genel yatkınlığa katkıda bulunsa da, bu ciddi komplikasyonlara yol açan belirli faktörler hastalığın karmaşık ve heterojen doğasının bir parçasıdır ve bu bağlantıları tam olarak anlamak için araştırmalar devam etmektedir.
8. Bilim İnsanlarının Bu Nadir Hastalığın Genlerini İncelemesi Neden Bu Kadar Önemli?
Dermatomyozitin genetik temellerini anlamak, birkaç nedenden dolayı kritik öneme sahiptir. Bu, araştırmacıların hastalığın nasıl geliştiğini (patogenezini) çözmelerine, tanı yöntemlerini iyileştirmelerine ve nihayetinde daha etkili ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmelerine yardımcı olur. Bu çabalar, hastalığın etkilenen bireyler ve aileleri üzerindeki önemli yükünü azaltmayı amaçlamaktadır.
9. Genlerim, kas güçsüzlüğü olmadan dermatomiyozit geliştirip geliştirmeyeceğimi etkileyebilir mi?
Evet, etkileyebilir. WDFY4 geninin, MDA5 sinyalini güçlendiren ve klinik amiyopatik dermatomiyozit geliştirme riskini artıran spesifik bir ekleme varyantı tanımlanmıştır. Bu spesifik alt tip, minimal veya hiç kas tutulumu olmadan esas olarak cildi etkileyerek, genetik varyasyonların farklı hastalık sunumlarına nasıl yol açabileceğini göstermektedir.
10. Neden benzer görünsek bile arkadaşlarım dermatomiyozit olmazken ben oldum?
Genetik yapınız, dermatomiyozise yatkınlığınızda önemli bir rol oynar. Siz ve arkadaşlarınız benzer görünse de, genetik profillerinizdeki ince farklılıklar, özellikle Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi içindeki genlerdeki spesifik HLA allelleri gibi, bu otoimmün durumu geliştirme bireysel riskinizi önemli ölçüde etkileyebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Deakin CT, et al. Association with HLA-DRβ1 position 37 distinguishes juvenile Dermatomyositis from adult-onset myositis. Hum Mol Genet. 2022;31(14):2381-2389.
[2] Miller FW, Cooper RG, Vencovsky J, et al. Genome-wide association study of dermatomyositis reveals genetic overlap with other autoimmune disorders. Arthritis Rheum. 2013;65(12):3239-3247.
[3] Zhang, C. E., et al. "Variation at HLA-DPB1 is associated with dermatomyositis in Chinese population." J Dermatol, vol. 43, no. 11, 2016, pp. 1307-13.
[4] Rothwell, S, et al. "Dense genotyping of immune-related loci in idiopathic inflammatory myopathies confirms HLA alleles as the strongest genetic risk factor and suggests different genetic background for major clinical subgroups." Ann Rheum Dis, vol. 74, no. 1, 2015, pp. 174–179.
[5] Chen, S, et al. "Genetic association study of TNFAIP3, IFIH1, IRF5 polymorphisms with polymyositis/dermatomyositis in Chinese Han population." PLoS One, vol. 9, no. 10, 2014, e110044.
[6] Fiorentino, D.F. et al. "Most patients with cancer-associated dermatomyositis have antibodies to nuclear matrix protein NXP-2 or transcription intermediary factor 1γ." Arthritis Rheum, 2013.
[7] Ichimura, Y. et al. "Anti-NXP2 autoantibodies in adult patients with idiopathic inflammatory myopathies: possible association with malignancy." Ann Rheum Dis, 2012.
[8] Rider, L.G. et al. "The myositis autoantibody phenotypes of the juvenile idiopathic inflammatory myopathies." Medicine. 92.4 (2013): 223–243.
[9] Espada, G., et al. "Clinical and serologic characterization of an Argentine pediatric myositis cohort: identification of a novel autoantibody (anti-mj) to a 142-kda protein." Journal of Rheumatology, vol. 36, no. 11, 2009, pp. 2547-2551.
[10] Ceribelli, A. et al. "Anti-MJ/NXP-2 autoantibody specificity in a cohort of adult Italian patients with polymyositis/dermatomyositis." Arthritis Res Ther. 14.3 (2012): R97.
[11] Rothwell, S, et al. "Immune-array analysis in sporadic inclusion body myositis reveals HLA–DRB1 amino acid heterogeneity across the myositis spectrum." Arthritis Rheumatol, vol. 69, no. 5, 2017, pp. 1090–1099.
[12] Kochi Y, Kamatani Y, Kondo Y, et al. Splicing variant of WDFY4 augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2018;77(4):602-611.
[13] Ginn, L. R., et al. "Familial autoimmunity in pedigrees of idiopathic inflammatory myopathy patients suggests common genetic risk factors for many autoimmune diseases." Arthritis Rheum, vol. 41, no. 3, 1998, pp. 400-5.
[14] Coustet, B., et al. "C8orf13-BLK is a genetic risk locus for systemic sclerosis and has additive effects with BANK1: Results from a large french cohort and meta-analysis." Arthritis Rheum, vol. 63, no. 7, 2011, pp. 2091-2096.
[15] Jani, M, et al. "Genotyping of immune-related genetic variants identifies TYK2 as a novel associated locus for idiopathic inflammatory myopathies." Ann Rheum Dis, vol. 73, no. 9, 2014, pp. 1750–1752.