Depresif Epizot
Depresif epizotlar, çeşitli duygu durum bozukluklarının, özellikle de sürekli düşük ruh hali, anhedoni ve bir dizi bilişsel ve fiziksel semptom ile karakterize edilen Majör Depresif Bozukluğun (MDD) temel bir özelliğidir. Depresif epizotların doğru ve tutarlı bir şekilde değerlendirilmesi, klinik tanı, tedavi planlaması ve depresyonun altında yatan nedenleri ve mekanizmalarına yönelik araştırmalar için çok önemlidir. Depresif semptomların varlığını ve şiddetini değerlendirmek için genellikle öz bildirim anketleri olan çeşitli araçlar kullanılmaktadır. Bunlar arasında Beck Depresyon Envanteri (BDI), Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale (CES-D) ve çeşitli popülasyonlarda hem tarama hem de ayrıntılı değerlendirme için değerli araçlar olarak hizmet eden Patient Health Questionnaire-2 (PHQ-2) bulunmaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Depresif epizotların biyolojik temellerine yönelik araştırmalar, önemli bir genetik bileşeni vurgulamaktadır. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), depresif semptomlar ve MDD ile ilişkili genetik varyantların ve lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur. Bu çalışmalar, depresyon skorlarının ve depresif semptomların kalıtılabilirlik gösterdiğini ve genetik faktörlerin bireyin duyarlılığına katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.[2] TBXAS1 ve ZNF354Cgibi belirli genler, kronik hepatit C için interferon bazlı tedavinin bir yan etkisi olarak depresyon yaşayanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda depresif semptomların patogenezinde rol oynamıştır.[1]Ayrıca, MDD ile Alzheimer hastalığı gibi diğer durumlar arasında ortak genetik etiyolojiye dair kanıtlar bulunmaktadır ve bu da ortak biyolojik yolları düşündürmektedir.[3] Depresyonun genetik yapısı, atalara göre de değişiklik gösterebilir ve bu da kapsamlı genetik etkileri ortaya çıkarmak için çeşitli popülasyon çalışmalarının önemini vurgulamaktadır.[4] Popülasyona özgü bağlantı dengesizliği örüntülerinin ve dokuya özgü ekspresyon verilerinin kullanımı dahil olmak üzere gelişmiş genetik analizler, bu genetik varyantların depresif epizotlara nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışı daha da geliştirmektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Depresif epizodların klinik önemi büyüktür ve sağlık profesyonellerine depresyonun tanısında, şiddetinin değerlendirilmesinde ve yönetiminde rehberlik eder. BDI gibi araçlar depresyonun şiddetini ölçmek için yaygın olarak kullanılırken, PHQ-2 gibi tarama araçları daha fazla değerlendirmeye ihtiyaç duyabilecek bireyleri etkili bir şekilde belirleyebilir.[5] Örneğin, CES-D ölçeği, belirlenmiş kesme puanlarını kullanarak klinik depresif semptomlar için risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olur.[1] Doğru , zaman içinde tedavi yanıtının izlenmesine ve depresif semptomlarla ilişkili fonksiyonel bozukluğun belirlenmesine olanak tanır.[6] Somatik, pozitif ve negatif alanlar gibi depresif semptomların belirli alanlarını anlamak, daha hedefli müdahalelere de ışık tutabilir.[7]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Depresif epizotlar, çeşitli etnik ve sosyal gruplardan milyonlarca kişiyi etkileyen, küresel olarak önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir.[4] Bu epizotları güvenilir bir şekilde ölçebilme yeteneği, yaygınlıklarını, yüklerini ve toplumsal refah üzerindeki etkilerini anlamak için kritik öneme sahiptir. Depresyon, bilişsel işlevi, hafızayı ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve bu da etkili tanımlama ve müdahale ihtiyacını vurgulamaktadır.[8] Depresif epizotlarla ilgili araştırmalar, özellikle genetik çalışmalar yoluyla, genetik yatkınlık ile stres ve sosyal destek gibi psikososyal faktörler arasındaki etkileşimin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur.[9] Bu kapsamlı anlayış, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmek, tanısal doğruluğu artırmak ve acıyı hafifletebilecek ve depresif epizotlardan etkilenenlerin yaşamlarını iyileştirebilecek daha etkili tedaviler uyarlamak için hayati öneme sahiptir.
Fenotip Tanımlamada Karşılaşılan Zorluklar ve
Section titled “Fenotip Tanımlamada Karşılaşılan Zorluklar ve”Depresif semptomlar üzerine yapılan araştırmalar, sıklıkla heterojen fenotip ölçüleri kullanan çeşitli kaynaklardan elde edilen verileri birleştirmekte ve bu durum keşfedilen genetik ilişkilerin yorumlanmasını zorlaştırabilmektedir.[10] Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) ölçeği, Hasta Sağlığı Anketi-2 (PHQ-2), Geriatrik Depresyon Ölçeği (GDS-30), Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) gibi farklı değerlendirme araçlarının kullanılması değişkenlik yaratır.[1] Örneğin, depresif semptomlar için değerlendirme yöntemleri, keşif ve doğrulama setleri arasında farklılık gösterebilir ve bu da bulguların tutarlılığını etkiler.[8]Ayrıca, çalışmalar genellikle hem kişisel olarak bildirilen depresyon ölçütlerini hem de majör depresif bozukluğun klinik tanılarını entegre eder veya ikili hastalık sonuçlarının analizlerini sürekli semptom skorlarıyla birleştirir; bu da fenotipik heterojenliğe daha fazla katkıda bulunabilir ve özelliğin tahmin edilen kalıtılabilirliğini azaltabilir.[10] Depresif semptomların sunumu da yaşa göre önemli ölçüde değişir ve mevcut modellerin tam olarak ele alamayabileceği ek fenotipik ve genetik heterojenlik ortaya çıkarabilir.[7]
Çalışma Tasarımı ve Genellenebilirliğin Kısıtlamaları
Section titled “Çalışma Tasarımı ve Genellenebilirliğin Kısıtlamaları”Büyük örneklem büyüklükleri oluşturma çabalarına rağmen, mütevazı etki büyüklüklerine sahip tüm ilgili genetik varyantları tespit etmek için istatistiksel güç bir zorluk olmaya devam etmektedir; örneğin, bazı öncü tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tespit etme gücünün %13 kadar düşük olduğu tahmin edilmektedir ve bu da muhtemelen daha birçok lokusun keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir.[10] Bağımsız örneklemlerde replikasyon bulguları güçlendirirken, ilk ilişkileri doğrulamak ve genişletmek için Doğu Asya kohortları gibi daha büyük, etnik olarak çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyaç sıklıkla vurgulanmaktadır.[8] Birçok birincil analiz, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir, bu da bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir ve farklı bağlantı dengesizliği örüntüleri gibi popülasyona özgü genetik yapıları hesaba katmayabilir.[11] Dahası, kazananın laneti gibi istatistiksel düzeltmeler, ilk keşiflerdeki doğal eğilimleri kabul ederek daha doğru etki büyüklüğü tahminleri sağlamak için gereklidir.[10]
Karmaşık Genetik Mimarinin ve Çevresel Etkileşimlerin Çözümlenmesi
Section titled “Karmaşık Genetik Mimarinin ve Çevresel Etkileşimlerin Çözümlenmesi”Depresif semptomların mevcut genetik çalışmaları, “kayıp kalıtılabilirlik” fenomeni ile kanıtlandığı gibi, özelliğin karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalamada sınırlamalarla karşı karşıyadır. Depresif semptomlar için SNP bazlı kalıtılabilirlik tahminleri, ikiz çalışmalarından elde edilen tahminlerden (tipik olarak %30-40) genellikle önemli ölçüde daha düşüktür ( %1 ila %13 arasında değişir) ve bu da genetik varyansın önemli bir bölümünün yaygın SNP’ler tarafından açıklanamadığını gösterir.[7] Bu tutarsızlık, genetik ilişkilendirme modellerinde potansiyel önyargılara yol açabilir ve X kromozomunun dışlanması veya çevresel etkilerle etkileşimler gibi basit toplamsal genetik modellerin ötesindeki faktörlerin yeterince ele alınmadığını gösterir.[7] Stresli yaşam olayları, travmalar, terapötik ajanlar, sigara veya menopoz dahil olmak üzere çevresel faktörlerin, depresyon riskini vermek için genetik belirleyicilerle etkileşime girdiği bilinmektedir, ancak bu gen-çevre etkileşimleri mevcut analizlerde sıklıkla ihmal edilmektedir.[7] Kesitsel çalışma tasarımları ayrıca, çevresel faktörlerin depresif semptomların patogenezinde spesifik gen ekspresyonunu hangi kesin mekanizmalarla düzenlediğini aydınlatmada sınırlamalara sahiptir ve daha derin içgörüler için daha kontrollü deneysel çalışmalar gerektirmektedir.[12]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, hücresel metabolizma ve bağışıklık tepkilerinden sinaptik plastisiteye ve nöronal sinyalleşmeye kadar geniş bir biyolojik yol dizisini etkileyerek, bireyin depresif epizotlara yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), depresif semptomlarla ilişkili genetik lokusları belirlemede ve genler ile ruh sağlığı arasındaki karmaşık etkileşime ilişkin bilgiler sağlamada etkili olmuştur.[1] Örneğin, TRAF3IP2-AS1 yakınındaki rs6568686 gibi bağışıklık ve inflamatuvar yolları etkileyen varyantlar, vücudun inflamatuvar yanıtını modüle edebilir; bu faktör giderek depresyon patofizyolojisi ile ilişkilendirilmektedir.[12] TRAF3IP2-AS1, bağışıklık sinyallemesinde rol oynayan bir gen olan TRAF3IP2’nin ekspresyonunu düzenleyebilen uzun kodlayıcı olmayan bir RNA’dır ve buradaki değişiklikler, ruh hali bozukluklarına katkıda bulunan kronik inflamasyona veya düzensiz bağışıklık tepkilerine yol açabilir. Benzer şekilde, RNLS(Renin bağlayıcı protein) içindekirs1359582 varyantı daha geniş hücresel fonksiyonları etkileyebilirken, NFYC (Nükleer Transkripsiyon Faktörü Y Alt Birimi Gama) içindeki rs10489167 , hücre fonksiyonu ve strese adaptasyon için hayati öneme sahip çok sayıda genin düzenlenmesini etkileyebilir. Ayrıca, DEPTOR (DEP Domain İçeren MTOR Etkileşimli Protein) içindeki rs6993270 , DEPTOR’un hücre büyümesinin, metabolizmanın ve sinaptik plastisitenin önemli bir düzenleyicisi olan mTOR yolunu inhibe etmesi ve antidepresan araştırmalarında önemli bir hedef olması nedeniyle özellikle önemlidir.
Diğer genetik varyasyonlar, gelişim, sinyalleşme ve hücresel bakım dahil olmak üzere temel nöronal süreçlerde rol oynamaktadır. SORCS2 (Sortilin İlişkili VPS10 Domain İçeren Reseptör 2) içindeki rs16840900 varyantı, nöronlarda protein sıralaması ve sinyalleşmesi için kritik olan, sinaptik plastisiteyi ve hayatta kalmayı etkileyen, sağlıklı beyin fonksiyonu için hayati olan ve depresyonda sıklıkla bozulan bir geni etkiler.[13] Benzer şekilde, WHRN ve ATP6V1G1 ile ilişkili rs10513249 , iç kulak fonksiyonunu veya daha geniş anlamda, V-tipi proton ATPaz’ın bir alt birimi olan ATP6V1G1 aracılığıyla hücresel pH düzenlemesini ve nörotransmitter vezikül fonksiyonunu etkileyebilir. Uygun nörotransmitter paketlenmesi ve salınımı, ruh hali düzenlemesi için gereklidir ve bozulmalar depresif semptomlara katkıda bulunabilir. Psödojen CALM2P1 ve uzun kodlayıcı olmayan RNA CASC17 arasında bulunan bir başka varyant olan rs2190547 , kalsiyum sinyallemesini veya diğer düzenleyici yolları etkileyebilir, çünkü kalsiyum nöronal uyarılabilirlik ve sinaptik iletişimde temel bir habercidir.
Doğrudan fonksiyonel genlerin ötesinde, daha az karakterize edilmiş genlerdeki veya psödojenlerdeki varyantlar, düzenleyici ağları veya temel hücresel mekanizmaları etkileyerek depresif semptomların genetik yapısına da katkıda bulunabilir. Örneğin, SMIM8 (Küçük İntegral Membran Proteini 8) içindeki rs9362426 , nöronal bütünlük ve sinyalleşme için çok önemli olan membranla ilgili süreçleri etkileyebilir, ancak spesifik rolü hala aydınlatılmaktadır. Psödojenler RN7SKP279 ve DNAJB6P1’i içeren bir bölgede bulunan rs7123770 varyantı, stres altında hücresel esneklik ve fonksiyon için gerekli olan gen ekspresyonunu veya protein katlanma mekanizmalarını potansiyel olarak modüle edebilir. Son olarak, psödojen BTF3P13 ve fonksiyonel gen EIF4E (Ökaryotik Translasyon Başlatma Faktörü 4E) ile ilişkili rs1528010 , protein sentezi düzenlemesini etkileyebilir. EIF4E, beyindeki sinaptik plastisite ve adaptif yanıtlar için kritik olan bir süreç olan protein translasyonunu başlatmada önemli bir oyuncudur ve düzensizliği ruh hali ve bilişsel fonksiyon üzerinde derin etkilere sahip olabilir.[6] Bu genetik varyasyonları anlamak, depresif epizotların karmaşık biyolojik temellerine dair değerli bilgiler sağlar.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Klinik Değerlendirme ve Standartlaştırılmış Değerlendirmeler
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Standartlaştırılmış Değerlendirmeler”Depresif bir epizodun tanısı tipik olarak, çoğu zaman Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV)‘te belirtilenler gibi yerleşik tanı kriterleri rehberliğinde kapsamlı bir klinik değerlendirme ile başlar.[12]Bu, semptomların, sürelerinin, şiddetinin ve günlük işlevsellik üzerindeki etkilerinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini içerir ve genellikle deneyimli psikiyatristlerin klinik yargısına dayanır, özellikle demans gibi durumları dışlarken veya komorbidite vakalarında birincil psikiyatrik bozukluğu tanımlarken.[14] Tanısal doğruluğu sağlamak için Konsensüs Tanı Konferansları da kullanılabilir.[14] Semptomları standartlaştırmak ve taramaya yardımcı olmak için, çeşitli öz bildirim ve klinisyen tarafından uygulanan ölçekler yaygın olarak kullanılmaktadır. Hasta Sağlığı Anketi (PHQ)-9, DSM-IV kriterlerine dayanan 9 maddeden oluşur ve bir depresyon puanı oluşturmak için kullanılır; daha kısa bir PHQ-2 de iki maddelik bir tarama aracı olarak mevcuttur.[12] Geçtiğimiz hafta boyunca semptomlara odaklanan 20 maddelik öz bildirim ölçüsü olan Epidemiyolojik Çalışmalar Merkezi Depresyon (CES-D) ölçeği, toplum popülasyonlarında tarama için yaygın bir araçtır ve 16 veya daha yüksek puanlar, minör veya subthreshold depresyon dahil olmak üzere klinik olarak ilgili depresif semptomları gösterir.[15] Diğer araçlar arasında, daha yüksek puanların artan depresyonla ilgili duyguları yansıttığı 21 maddelik öz puanlı bir ölçü olan Beck Depresyon Envanteri (BDI) ve DSM-IV tanı kriterleriyle uyumlu revize edilmiş versiyonu BDI-II bulunur.[5] Ek olarak, 6 maddelik öz uygulanan bir anket olan K6 ölçeği, depresif semptomların büyük ölçekli taranması için kullanılır ve belirli popülasyonlarda iyi duyarlılık ve özgüllük gösterir; örneğin, 9 eşik değeri Japon popülasyonunda %77,8 duyarlılık ve %86,4 özgüllük sağlamaktadır.[15] Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği ve Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği gibi klinisyen tarafından derecelendirilen ölçekler de semptom şiddetini ve zaman içindeki değişimi değerlendirmek için kullanılır.[16]
Biyobelirteçler ve Genetik Bulgular
Section titled “Biyobelirteçler ve Genetik Bulgular”Depresif ataklar için gelişmekte olan tanı yaklaşımları, genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan genetik ve moleküler biyobelirteçlerin araştırılmasını içermektedir. Bu çalışmalar, depresyon fenotipleriyle ilişkili belirli genetik varyantları veya lokusları belirlemeyi amaçlayarak, tedaviye dirençli ve tedaviye dirençli olmayan formlar da dahil olmak üzere durumun biyolojik heterojenliğine dair içgörüler sağlamaktadır.[6] Örneğin, GWAS, depresif semptomların patogenezinde TBXAS1 gibi genleri ilişkilendirmiş ve interferon bazlı tedavinin neden olduğu depresyonla bağlantılı ZNF354C varyantlarını tanımlamıştır.[5] LD Skor regresyonu gibi gelişmiş biyoinformatik araçlar, GWAS verilerindeki gerçek genetik sinyalleri karıştırıcı faktörlerden ayırmak için kullanılırken, LDlink ve LDexpress gibi uygulamalar popülasyona özgü haplotip yapılarını keşfetmeye ve bağlantı dengesizliğini dokuya özgü ekspresyon verileriyle entegre etmeye yardımcı olur.[17] İleri genetik analizler, referans transkriptom verilerini kullanan gen tabanlı ilişkilendirme yöntemlerini ve genetik katkıları belirlemeyi geliştirmek için sürekli daralma öncülleriyle Bayesian regresyonu kullanan poligenik tahmin modellerini içerir.[18]Bu genetik içgörüler, majör depresif bozukluk ve Alzheimer hastalığı gibi diğer durumlar arasındaki ortak etiyolojileri de ortaya çıkarabilir.[3] Biyokimyasal ölçümler hızlı etkili antidepresan yanıtı için biyobelirteçleri belirleme bağlamında belirtilmekle birlikte, depresyonun birincil tanısı için spesifik kan testleri araştırmalarda detaylandırılmamıştır.[13]
İleri Görüntüleme ve Fizyolojik İzleme
Section titled “İleri Görüntüleme ve Fizyolojik İzleme”İleri görüntüleme yöntemleri ve fonksiyonel testler, özellikle araştırma ortamlarında, depresif epizodlar için ek tanısal yollar sunar. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI), beyin değişikliklerine ilişkin yapısal bilgiler sağlarken, Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), nörotransmitter sistemleriyle ilgili fonksiyonel bilgiler sunarak metabotropik glutamaterjik reseptör (mGluR5) bağlanmasını ölçebilir.[13] Magnetoensefalografi (MEG) değerlendirmeleri, sinaptik plastisitedeki değişikliklerin değerlendirilmesine olanak tanır ve potansiyel olarak depresyonun nörofizyolojik korelasyonlarını ortaya çıkarır.[13] Görüntülemenin ötesinde, polisomnografi ve aktigrafi gibi fizyolojik izleme araçları, depresif epizodlar yaşayan bireylerde sıklıkla bozulan uyku düzenlerini ve aktivite düzeylerini değerlendirebilir.[13]Bu gelişmiş araçlar, altta yatan biyolojiyi ve tedavi yanıtını anlamak için değerli olsa da, depresif bir epizodun ilk tanısı için rutin klinik kullanımları hala gelişmektedir. Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) gibi bilişsel tarama araçları da bilişsel işlevi değerlendirmek ve demans gibi durumları dışlayarak ayırıcı tanıya yardımcı olmak için kullanılır.[16]
Ayırıcı Tanı ve Tanısal Zorluklar
Section titled “Ayırıcı Tanı ve Tanısal Zorluklar”Depresif bir epizodu teşhis etmenin kritik bir yönü, benzer semptom profillerine sahip durumlardan ayırt etmek için dikkatli bir ayırıcı tanıyı içerir. Örneğin, klinik olarak belirgin demans, genellikle bir geriatri psikiyatristi tarafından yapılan klinik değerlendirme ve 25’ten düşük bir MMSE skoru gibi bilişsel tarama skorlarının bir kombinasyonu yoluyla dışlanmalıdır.[14]Ayrıca, komorbid anksiyete bozuklukları sıklıkla mevcut olsa da, tedavi eden klinisyen majör depresyonun birincil psikiyatrik bozukluk olup olmadığını belirlemelidir.[14] Depresif epizodlardaki tanısal zorluklar, tedaviye dirençli depresyon gibi varyasyonları içeren durumun doğal heterojenliğini ve genel popülasyonda minör ve majör depresyon arasında ayrım yapma ihtiyacını içerir.[19] Farklı coğrafi bölgeler ve popülasyonlar arasında depresif semptomların değişkenliği de bir zorluk oluşturmakta, semptom sunumu ve tanı kriterlerinin ampirik olarak anlaşılmasını gerektirmektedir.[20] Bu karmaşıklıklar, doğru tanı ve uygun klinik yönetimi sağlamak için kapsamlı ve nüanslı bir yaklaşıma duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Depresif Epizodun Klinik Önemi
Section titled “Depresif Epizodun Klinik Önemi”Depresif epizodların doğru ve kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi, klinik uygulamada tanı, tedavi planlaması ve uzun vadeli hasta yönetimi için çok önemlidir. Bu süreç, depresif semptomların karmaşıklığını, şiddetini ve bir bireyin yaşamı üzerindeki etkisini yakalamak için standart araçların ve klinik muhakemenin kullanılmasını içerir. Depresif epizodun faydası, başlangıç değerlendirmesinden devam eden bakıma kadar çeşitli klinik alanlara yayılır ve hasta sonuçlarını şekillendiren önemli kararları etkiler.
Tanısal Yararlılık ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Tanısal Yararlılık ve Risk Sınıflandırması”Depresif epizotların doğru bir şekilde tanımlanması, tanısal yararlılık için temeldir ve klinisyenlerin depresif bozuklukları DSM-IV’te belirtilenler gibi yerleşik kriterlere göre tanımlamasına ve sınıflandırmasına olanak tanır.
Genetik Temeller ve Gen İfade Regülasyonu
Section titled “Genetik Temeller ve Gen İfade Regülasyonu”Depresif epizotların biyolojik temelleri, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve çalışmalar depresif semptomlar için %23 ile %29 arasında tahmin edilen orta düzeyde bir kalıtılabilirliğe işaret etmektedir.[6] Bu, bir bireyin genetik yapısının duyarlılığında önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), depresif semptomların patogenezinde rol oynadığı düşünülen TBXAS1 gibi potansiyel olarak ilgili çeşitli genleri tanımlamıştır.[1] Ek olarak, SIRT1 ve LHPPgibi diğer genler de belirli popülasyonlarda majör depresif bozukluk ile ilişkilendirilmiştir.[6] Bu genetik varyasyonlar, çeşitli moleküler ve hücresel yolları etkileyebilir, gen ekspresyon modellerini ve vücuttaki genel düzenleyici ağları etkileyebilir.
Depresif epizotların karmaşık genetik yapısı genellikle birden fazla yaygın genetik varyantın kombine etkilerini içerir.[7] Bu varyantlar, kritik proteinlerin ve enzimlerin ekspresyon seviyelerini etkileyerek hücresel fonksiyonları değiştirebilir. Transkriptom çapında ilişkilendirme çalışmaları (TWAS), tam kan gibi dokulardaki tahmini gen ekspresyon seviyeleri ile depresif semptomların şiddeti arasındaki ilişkiyi analiz ederek, hangi genlerin aktivitesinin doğrudan durumla bağlantılı olabileceğine dair bilgiler sağlar.[1] Düzenleyici elementler ve gen ekspresyon profilleri de dahil olmak üzere bu genetik mekanizmaları anlamak, depresif epizotlara katkıda bulunan karmaşık biyolojik yolların çözülmesi için çok önemlidir.
Nörobiyolojik Yollar ve Temel Sinyal Molekülleri
Section titled “Nörobiyolojik Yollar ve Temel Sinyal Molekülleri”Depresif epizotlar, nörobiyolojik yollardaki, özellikle de beyindeki temel sinyal moleküllerini içeren bozukluklarda derinlere kök salmıştır. Örneğin, metabotropik glutamaterjik reseptör (mGluR5) gibi glutamaterjik reseptörler, öğrenme, hafıza ve duygu düzenlemesi için hayati önem taşıyan sinaptik plastisitede rol oynar.[13] Bu tür reseptörlerin bağlanmasında ve işlevindeki değişiklikler, nörotransmisiyonda dengesizliklere yol açarak depresif semptomatolojiye katkıda bulunabilir. Bir diğer önemli biyomolekül ise, nöronal sağkalım, büyüme ve sinaptik plastisitedeki rolü ile bilinen bir protein olan ve depresyon araştırmalarında aday gen olarak tanımlanan Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör’dür (BDNF).[15] Bu moleküler ve hücresel bozukluklar, öncelikle duygu, his ve bilişle ilgili beyin bölgelerini etkileyen organa özgü etkiler olarak ortaya çıkabilir. Örneğin, sinaptik plastisitedeki değişiklikler, beynin strese uyum sağlama ve yanıt verme yeteneğini bozarak depresyon durumunu sürdürebilir. Çeşitli proteinler, enzimler ve reseptörler arasındaki karmaşık etkileşimler, bozulduğunda depresif epizotlarda gözlemlenen patofizyolojik süreçlere katkıda bulunan karmaşık düzenleyici ağlar oluşturur. Bu kritik biyomoleküllerin ve onlarla ilişkili sinyal yollarının tanımlanması, hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Sistemik Homeostaz ve Hormonal Düzenleme
Section titled “Sistemik Homeostaz ve Hormonal Düzenleme”Doğrudan beyin mekanizmalarının ötesinde, depresif epizotlar sistemik homeostatik bozukluklarla, özellikle hormonal düzenleme ve sirkadiyen ritimleri içeren durumlarla bağlantılıdır. Melatonin ve kortizol gibi hormonlar sirkadiyen ritimler sergiler ve bunların salgılanma şekilleri genellikle depresyon yaşayan bireylerde değişir.[21]Öncelikle uyku-uyanıklık döngülerini düzenlemesiyle bilinen bir hormon olan melatonin ve önemli bir stres hormonu olan kortizol, vücudun iç dengesini korumada ayrılmaz bir parçadır. Bu hormonal sistemlerdeki düzensizlik, uyku, enerji seviyeleri ve genel ruh halini etkileyen bir dizi sistemik sonuca yol açabilir.
Bu hormonlar ve melatonin reseptörleri gibi reseptörleri arasındaki etkileşim, çeşitli fizyolojik etkileri etkiler.[22] Örneğin, melatonin reseptör agonistleri, unipolar depresyon için tedavi olarak geliştirilmiştir ve bu hormonal yolları hedeflemenin terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.[23] Bu homeostatik süreçlerdeki bozulmalar sadece depresif semptomların ortaya çıkmasına katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda durumu daha da kötüleştirebilir ve hormonal dengesizliklerin ruh hali bozukluklarını sürdürdüğü ve bunun tersinin de geçerli olduğu bir geri bildirim döngüsü yaratabilir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Fenotipik Heterojenite”Depresif epizodların ortaya çıkışı yalnızca genetik tarafından değil, aynı zamanda bir bireyin genetik yatkınlıkları ve stresli yaşam olayları (SYO) gibi çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimler tarafından da belirlenir.[15] SYO’lar, depresif epizodların başlangıcıyla doz-yanıt ilişkisi gösteren önemli risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[15] Bu gen-çevre etkileşimi, dışsal stres faktörlerinin genetik olarak savunmasız bireylerde depresif semptomları nasıl tetikleyebileceğini veya kötüleştirebileceğini vurgulayarak, durumun patogenezinde hem içsel hem de dışsal faktörleri dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.
Depresif epizodlar kendi başlarına önemli fenotipik heterojenite sergilerler, yani somatik yakınmalar, negatif duygulanım ve pozitif duygulanım dahil olmak üzere çeşitli semptom örüntüleriyle ortaya çıkabilirler.[7] Sunumdaki bu değişkenlik, altta yatan genetik heterojeniteyi yansıtabilir ve farklı genetik yolların farklı semptom kümeleriyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.[7]Daha dar tanımlanmış fenotipleri veya semptom alanlarını analiz etmek, bu genetik heterojeniteyi potansiyel olarak azaltabilir ve spesifik hastalık mekanizmalarının ve işleyen gelişimsel süreçlerin daha net bir resmini sunabilir. Ayrıca, majör depresif bozukluk ve Alzheimer hastalığı gibi diğer durumlar arasında ortak bir genetik etiyoloji olduğu kabul edilmektedir ve bu da ortak patofizyolojik yolları göstermektedir.[3]
Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal İçgörüler
Section titled “Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Boylamsal İçgörüler”Depresif epizotlar üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, yaygınlığı, insidansı ve uzun vadeli örüntüleri anlamak için sıklıkla geniş ölçekli kohortlardan yararlanır ve genellikle genetik verileri klinik ve kişisel bildirim ölçümleriyle entegre eder. Örneğin, Kore popülasyonunda, Sağlık ve Korunmayı Geliştirme (H-PEACE) ve Gen-Çevre Etkileşimi ve Fenotip (GENIE) gibi kohortlar, Beck Depresyon Envanteri (BDI) ve Epidemiyolojik Çalışmalar Merkezi Depresyon (CES-D) ölçeği gibi kişisel bildirim ölçekleri kullanılarak depresif semptomları değerlendiren sağlık kontrollerinden geçen katılımcıları kaydetmiştir.[1] Bu kohortlar, prospektif Kangbuk Samsung Kohort Çalışması (KSCS) ile birlikte, depresif semptomlarla ilişkili genetik lokusları belirlemek için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) etkili olmuştur.[24] Bu tür çalışmalar, belirli popülasyonlardaki depresif epizotların genetik temellerini incelemek için bir temel sağlar.
Boylamsal tasarımlar, depresif epizotların zamansal dinamiklerini ve bunların korelasyonlarını anlamak için kritiktir. Örneğin, NCODE çalışması, geç yaş depresyonu olan bireylere odaklanmış, tanı için DSM-IV kriterlerini kullanmış ve geriatri psikiyatristleri tarafından klinik yargı yoluyla başlangıçtaki demansı dikkatlice dışlarken, majör depresyonun birincil olması durumunda psikotik depresyonu veya komorbid anksiyetesi olan vakaları dahil etmiştir.[14]Ayrıca, Psikiyatrik Genomik Konsorsiyumu (PGC) ve Genomik Epidemiyolojide Kalp ve Yaşlanma Araştırmaları için Kohortlar (CHARGE) gibi kohortlardan elde edilen verileri birleştiren geniş ölçekli meta-analizler, hem görüşmelerden elde edilen klinik tanıları hem de 8 maddelik CES-D gibi araçlardan elde edilen sürekli depresif semptom skorlarını kullanarak geniş depresyon fenotiplerini araştırmıştır.[6] Bu çalışmalar genellikle yaşlanan popülasyonlardaki depresif semptomları keşfetmek ve yeni genetik lokusları belirlemek için Sağlık ve Emeklilik Çalışması’ndaki gibi yaşlı yetişkinleri içerir.[6]
Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Köken-Özgü Etkiler
Section titled “Popülasyonlar Arası Karşılaştırmalar ve Köken-Özgü Etkiler”Depresif epizotlardaki genetik ve fenotipik varyasyonlar, köken-özgü etkileri ortaya çıkaran popülasyonlar arası karşılaştırmalar yoluyla sıklıkla araştırılır. Kore popülasyonunda yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, depresif semptomların patogenezinde TBXAS1’in rolünü tanımlamış ve genotipleme için belirli Kore kohortlarını (H-PEACE, GENIE, KSCS) ve Affymetrix Axiom Korean Chip’ini kullanmıştır.[1] Bu, popülasyona özgü genetik çalışmaların önemini vurgulamaktadır, çünkü genetik yapılar etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[25] Benzer şekilde, Japon popülasyonunda yapılan ilk pilot genom çapında gen-çevre depresyon çalışması, depresif semptomları değerlendirmek için CES-D ölçeğini ve Mini-Uluslararası Nöropsikiyatrik Görüşmeyi (MINI) kullanarak Doğu Asya bağlamlarında depresyonun daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.[15] Farklı popülasyon analizlerine duyulan ihtiyacı daha da gösteren, antidepresan yanıtının genetik temelini araştıran çalışmalar, Avrupa ve Doğu Asya kökenli bireyler için ayrı ayrı GWAS’ler yürütmüştür.[11]Bu yaklaşım, tedavi sonuçlarını etkileyebilecek genetik altyapılardaki ve popülasyon yapısındaki potansiyel farklılıkları hesaba katar. Daha geniş meta-analizler, Çin ve Avrupa gibi çeşitli popülasyonlarda majör depresif bozukluk riskini etkileyen genetik etkileri de incelemiş ve Doğu Asya kökenli bireylerde depresyonun genetik yapısını tanımlamıştır.[4] Bu etnik gruplar arası araştırmalar, depresif epizotlar ve bunların tedavisi ile ilişkili hem ortak hem de popülasyona özgü genetik varyantları belirlemek ve aynı zamanda Avrupa ülkeleri gibi farklı coğrafi bölgelerde gözlemlenen depresif semptomların değişkenliğini tanımak için çok önemlidir.[20]
Popülasyon Çapında Depresif Epizot Araştırmalarında Metodolojik Hususlar
Section titled “Popülasyon Çapında Depresif Epizot Araştırmalarında Metodolojik Hususlar”Popülasyon çalışmalarında depresif epizotların doğru şekilde belirlenmesi, çeşitli metodolojik yaklaşımlara ve dikkatli çalışma tasarımlarına dayanır. Center for Epidemiologic Studies Depression (CES-D) ve Beck Depression Inventory (BDI) gibi yaygın olarak kullanılan öz bildirim ölçekleri, genel popülasyonlarda tarama ve araştırma için yaygın olarak kullanılmakta ve depresif semptomların sürekli skorlarını sağlamaktadır.[26] Patient Health Questionnaire (PHQ-9) gibi diğer araçlar, hem sürekli depresyon skorları üretmek hem de DSM-IV’ten alınanlar gibi tanı kriterlerine dayalı ikili vaka tanımları oluşturmak için kullanılır ve büyük kohortlarda esnek fenotiplemeye olanak tanır.[12] Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) gibi klinik tanı görüşmeleri veya DSM-IV kriterlerine dayalı değerlendirmeler, daha seçici çalışmalarda majör depresif epizotları doğrulamak ve tanısal kesinliği sağlamak için de kritiktir.[14] Genetik çalışmalar, özellikle GWAS, genotip çağırma oranları, minör allel frekansları ve Hardy-Weinberg dengesi için kapsamlı kalite kontrol prosedürleri dahil olmak üzere titiz metodolojiler kullanır, ardından HapMap veya 1000 Genomes Project verileri gibi referans paneller kullanılarak imputasyon yapılır.[6] İstatistiksel analizler, karıştırıcı faktörleri kontrol etmek ve bulguların genellenebilirliğini artırmak için sıklıkla yaş, cinsiyet ve popülasyon yapısının temel bileşenleri gibi kovariatlar için düzeltme yapar.[6] LD skor regresyonu gibi teknikler, SNP bazlı kalıtılabilirliği ve genetik korelasyonları hesaplamak için meta-analizlerde kullanılır ve depresif epizotların genetik mimarisine ilişkin içgörüler sağlar.[17] Fenotip tanımından gelişmiş istatistiksel modellemeye kadar bu metodolojik hususlar, depresif epizotlarla ilgili sağlam popülasyon düzeyinde araştırmalar için esastır.
Depresif Epizot Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Depresif Epizot Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak depresif epizodun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailem depresyonla mücadele ediyor; bu da benim de mahkum olduğum anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailem depresyonla mücadele ediyor; bu da benim de mahkum olduğum anlamına mı geliyor?”Hayır, mutlaka “mahkum” olduğunuz anlamına gelmez. Genetik faktörler depresyona yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, yani ailelerde görülebilse de, bu sizin de mutlaka depresyon geliştireceğiniz anlamına gelmez. Genetik yapınız yaşam deneyimleriniz ve çevrenizle etkileşime girer, bu nedenle riskinizi etkileyen birçok faktör vardır.
2. Etnik kökenim depresyona girme olasılığımı etkiler mi?
Section titled “2. Etnik kökenim depresyona girme olasılığımı etkiler mi?”Evet, araştırmalar depresyonun genetik yapısının farklı soylarda değişiklik gösterebileceğini göstermektedir. Bu, bazı genetik risk faktörlerinin etnik kökeninize bağlı olarak daha yaygın olabileceği veya farklı bir etkiye sahip olabileceği anlamına gelir ve bu da çeşitli popülasyon çalışmalarının neden çok önemli olduğunu vurgulamaktadır.
3. Şiddetli stres, genlerim ‘iyi’ olsa bile depresyonuma neden olabilir mi?
Section titled “3. Şiddetli stres, genlerim ‘iyi’ olsa bile depresyonuma neden olabilir mi?”Stres güçlü bir tetikleyicidir. Genetik bazı bireyleri yatkın hale getirse de, genetik yapınız ve stres gibi psikososyal faktörler arasında güçlü bir etkileşim vardır. Önemli yaşam stresörleri, güçlü bir genetik yatkınlığınız olmasa bile, depresif atakları tetikleyebilir.
4. Yakınımın Alzheimer’ı var; bu benim depresyon riskimle bağlantılı olabilir mi?
Section titled “4. Yakınımın Alzheimer’ı var; bu benim depresyon riskimle bağlantılı olabilir mi?”İlginç bir şekilde, evet, Majör Depresif Bozukluk ile Alzheimer hastalığı gibi durumlar arasında ortak bir genetik etiyoloji olduğunu gösteren kanıtlar bulunmaktadır. Bu, bazı ortak biyolojik yolların dahil olabileceğini ve potansiyel olarak bu görünüşte farklı durumları genetik düzeyde birbirine bağlayabileceğini göstermektedir.
5. Bazı arkadaşlar neden her şeyin üstesinden hiç depresyona girmeden geliyor gibi görünüyor?
Section titled “5. Bazı arkadaşlar neden her şeyin üstesinden hiç depresyona girmeden geliyor gibi görünüyor?”İnsanların depresyona genetik yatkınlığı önemli ölçüde farklılık gösterir. Bazı bireyler, zorlu durumlarla karşılaştıklarında bile depresif belirtilere daha az eğilimli olmalarını sağlayan bir genetik yapıya sahiptir. Bu, ruh halini ve dayanıklılığı etkileyen birçok genetik varyantın karmaşık etkileşiminden kaynaklanmaktadır.
6. Depresyonum genetikse, terapi gibi tedaviler hala bana yardımcı olur mu?
Section titled “6. Depresyonum genetikse, terapi gibi tedaviler hala bana yardımcı olur mu?”Kesinlikle. Genetik bir yatkınlık olsa bile, terapi ve ilaç gibi tedaviler oldukça etkilidir. Genetik bileşeni anlamak, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik etmeye ve tedavileri daha hedefli hale getirmeye yardımcı olarak, yanıtınızı ve genel refahınızı iyileştirir.
7. Egzersiz yapmak ve iyi beslenmek gerçekten depresyon için genetik riskimi değiştirebilir mi?
Section titled “7. Egzersiz yapmak ve iyi beslenmek gerçekten depresyon için genetik riskimi değiştirebilir mi?”Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak sağlıklı bir yaşam tarzı bu genlerin kendilerini nasıl ifade ettiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Egzersiz, iyi beslenme ve sosyal destek gibi olumlu psikososyal faktörler, genetik yatkınlığınızla etkileşime girebilir, potansiyel olarak riskinizi azaltabilir ve ruh sağlığınızı iyileştirebilir.
8. Çocuklarım kesinlikle ailemin depresyon eğilimini miras alacak mı?
Section titled “8. Çocuklarım kesinlikle ailemin depresyon eğilimini miras alacak mı?”Kesinlikle değil, ancak duyarlılığa katkıda bulunan bazı genetik faktörleri miras alacaklar. Depresyonun kalıtsal bir bileşeni vardır, ancak basit bir kalıtım modeli değildir. Bu, çevresel ve yaşam tarzı seçimlerinden etkilenebilecek artmış birrisk taşıyabilecekleri anlamına gelir.
9. Depresyondayken Neden Fiziksel Olarak Tükenmiş Hissediyorum ve Hiç Enerjim Yok?
Section titled “9. Depresyondayken Neden Fiziksel Olarak Tükenmiş Hissediyorum ve Hiç Enerjim Yok?”Depresyon sadece üzüntüyle ilgili değildir; genetik faktörler belirli semptom alanlarını etkileyebilir. Örneğin, TBXAS1 ve ZNF354Cgibi genler, yorgunluk gibi fiziksel olanlar da dahil olmak üzere çeşitli depresif semptomlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da bu hisler için biyolojik bir temel olduğunu düşündürmektedir.
10. Depresyonum tamamen kafamda mı, yoksa bu şekilde hissetmemin gerçek bir biyolojik nedeni var mı?
Section titled “10. Depresyonum tamamen kafamda mı, yoksa bu şekilde hissetmemin gerçek bir biyolojik nedeni var mı?”Depresyonunuz kesinlikle “tamamen kafanızda” değil; güçlü bir biyolojik temeli var. Araştırmalar, özellikle genetik çalışmalar aracılığıyla, bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunan önemli bir genetik bileşeni vurgulayarak, bunu gerçek ve karmaşık bir biyolojik durum haline getiriyor.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Park, K. “Genome-wide association study implicates the role of TBXAS1 in the pathogenesis of depressive symptoms among the Korean population.”Translational Psychiatry, vol. 14, no. 1, 2024, p. 77.
[2] Choe, Eun K., et al. “Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits.” Scientific Reports, vol. 12, no. 1, 2022, p. 2028.
[3] Lutz, M. W., et al. “Shared genetic etiology underlying Alzheimer’s disease and major depressive disorder.”Translational Psychiatry, vol. 10, no. 1, 2020, p. 88.
[4] Bigdeli, T. B., et al. “Genetic effects influencing risk for major depressive disorder in China and Europe.”Translational Psychiatry, vol. 7, no. 7, 2017, p. e1074.
[5] Matsunami, K. et al. “Genome-Wide Association Study Identifies ZNF354C Variants Associated with Depression from Interferon-Based Therapy for Chronic Hepatitis C.”PLoS One, vol. 11, no. 10, 2016, p. e0164622.
[6] Direk, N. “An Analysis of Two Genome-wide Association Meta-analyses Identifies a New Locus for Broad Depression Phenotype.” Biological Psychiatry, vol. 81, no. 2, 2017, pp. 108–116.
[7] Demirkan, A. “Somatic, positive and negative domains of the Center for Epidemiological Studies Depression (CES-D) scale: a meta-analysis of genome-wide association studies.” Psychological Medicine, vol. 46, no. 10, 2016, pp. 2191–2204.
[8] Sun, J. et al. “Multivariate genome-wide association study of depression, cognition, and memory phenotypes and validation analysis identify 12 cross-ethnic variants.” Translational Psychiatry, vol. 12, no. 1, 2022, p. 306.
[9] Bentley, Amy R., et al. “Multi-ancestry genome-wide association analyses incorporating SNP-by-psychosocial interactions identify novel loci for serum lipids.” Translational Psychiatry, vol. 13, no. 1, 2023, p. 166.
[10] Okbay, A., et al. “Genetic variants associated with subjective well-being, depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses.”Nat Genet, vol. 48, no. 6, 2016, pp. 624-33.
[11] Pain, O., et al. “Identifying the Common Genetic Basis of Antidepressant Response.”Biol Psychiatry Glob Open Sci, vol. 2, no. 3, 2022, pp. 317-327.
[12] Pan, C. et al. “A multidimensional social risk atlas of depression and anxiety: An observational and genome-wide environmental interaction study.”J Glob Health, vol. 13, 2023, p. 12001.
[13] Guo, W. “Exploratory genome-wide association analysis of response to ketamine and a polygenic analysis of response to scopolamine in depression.” Translational Psychiatry, vol. 8, no. 1, 2018, p. 273.
[14] Steffens, D. C., et al. “Genome-wide screen to identify genetic loci associated with cognitive decline in late-life depression.”International Psychogeriatrics, 2020.
[15] Otowa, T. “The First Pilot Genome-Wide Gene-Environment Study of Depression in the Japanese Population.” PLoS One, vol. 11, no. 8, 2016, e0161201.
[16] Marshe, V. S., et al. “Genome-wide analysis suggests the importance of vascular processes and neuroinflammation in late-life antidepressant response.” Transl Psychiatry, vol. 11, no. 1, 2021, p. 115.
[17] Bulik-Sullivan, B. K., et al. “LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies.” Nature Genetics, vol. 47, no. 3, 2015, pp. 291-295.
[18] Gamazon, ER. et al. “A gene-based association method for mapping traits using reference transcriptome data.” Nat Genet, vol. 47, 2015, pp. 1091–8.
[19] de Graaf, L. E., et al. “Minor and major depression in the general population: does dysfunctional thinking play a role?” Comprehensive Psychiatry, vol. 51, 2010, pp. 266–274.
[20] Bernert, S. et al. “Is it always the same? Variability of depressive symptoms across six European countries.”Psychiatry Research, vol. 168, 2009, pp. 137–144.
[21] Wetterberg, L., et al. “Circadian rhythms in melatonin and cortisol secretion in depression.”Advances in Biochemical Psychopharmacology, vol. 39, 1984, pp. 197–205.
[22] Pandi-Perumal, S. R., et al. “Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways.” Progress in Neurobiology, vol. 85, no. 3, 2008, pp. 335–353.
[23] Bourin, M., and C. Prica. “Melatonin receptor agonist agomelatine: a new drug for treating unipolar depression.” Current Pharmaceutical Design, vol. 15, 2009, pp. 1675–1682.
[24] Lee, C., et al. “Health and Prevention Enhancement (H-PEACE): a retrospective, population-based cohort study conducted at the Seoul National University Hospital Gangnam Center, Korea.” BMJ Open, vol. 8, no. 5, 2018, p. e019327.
[25] Yamaguchi-Kabata, Y., et al. “Japanese population structure, based on SNP genotypes from 7003 individuals compared to other ethnic groups: effects on population-based association studies.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 445-456.
[26] Radloff, L. S. “The CES-D Scale: A Self-Report Depression Scale for Research in the General Population.” _Applied Psychological _, vol. 1, no. 3, 1977, pp. 385-401.