Deoksikolat

Giriş

Deoksikolat, bir sekonder safra asidi olup, insan sindirim sisteminde kritik bir rol oynayan bir steroid asit türüdür. Esas olarak kolonda, bağırsak bakterileri tarafından primer safra asitlerinin dehidroksilasyonu yoluyla oluşur ve başlangıçta karaciğerde kolesterolden sentezlenir. Safranın önemli bir bileşeni olarak deoksikolat, vücudun yağları işlemesi ve emmesi için gereklidir.

Biyolojik Temel

Deoksikolatın temel biyolojik işlevi, ince bağırsakta doğal bir deterjan görevi görme yeteneğinde yatmaktadır. Hem suyu çeken hem de yağı çeken özelliklere sahip benzersiz amfipatik yapısı, diyet yağlarını emülsifiye etmesini sağlar. Bu işlem, büyük yağ globüllerini daha küçük misellere ayırarak yüzey alanlarını önemli ölçüde artırır ve pankreatik lipazlar tarafından sindirilmesini ve ardından kan dolaşımına emilmesini mümkün kılar [genel bilgi]. Deoksikolat, diğer safra asitleriyle birlikte, ileumda yeniden emildiği ve tekrar kullanılmak üzere karaciğere geri döndüğü, sürekli yağ sindirimi için istikrarlı bir tedarik sağlayan oldukça verimli bir enterohepatik dolaşıma girer [genel bilgi]. Safra asitleri için sentez yolları, genetik faktörlerden etkilenen karmaşık bir süreç olan kolesterol metabolizmasıyla yakından bağlantılıdır. Örneğin,HMGCR gibi genlerin, safra asidi sentezinin öncülleri olan LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmektedir.^[1] Benzer şekilde, HDL-kolesterolü veya daha geniş metabolit profillerini etkileyen genlerdeki varyasyonlar, safra asidi dinamiklerini ve genel lipid homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir.^{[2], [3]}

Klinik Önemi

Deoksikolat, hem fizyolojik bir molekül hem de terapötik bir ajan olarak önemli klinik öneme sahiptir. Tıpta, sentetik deoksikolat, yağ çözücü özellikleri nedeniyle, özellikle submental yağ gibi lokalize yağ birikintilerinin azaltılmasına yönelik kozmetik prosedürlerde kullanılır [general knowledge]. Metabolik sağlık açısından bakıldığında, deoksikolat seviyeleri de dahil olmak üzere safra asidi bileşimindeki düzensizlikler, safra taşları ve diğer gastrointestinal bozukluklar gibi çeşitli durumlara katkıda bulunabilir [general knowledge]. Ayrıca, lipid homeostazındaki merkezi rolü, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskini anlamada ve yönetmede onu önemli bir faktör haline getirmektedir. Araştırmalar, serum ürat ve dislipidemi dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleri ile ilişkili genetik belirteçlerin, bu karmaşık durumlar hakkında değerli bilgiler sağlayabileceğini göstermektedir.^[4] Safra asidi metabolizması için kritik olan karaciğer fonksiyonunun belirteçleri olan ALT, ALP ve GGT gibi karaciğer enzimleri de belirli genetik lokuslarla ilişkilendirilmiştir.^{[5], [6]}

Sosyal Önemi

Deoksikolatın sosyal önemi geniştir ve halk sağlığı girişimlerini, diyet rehberliğini ve yeni tedavilerin geliştirilmesini etkiler. Yağ sindirimindeki rolü, diyet, bağırsak mikrobiyomu ve genel insan metabolizması arasındaki karmaşık ilişkiyi vurgular. Lipid profillerini ve karaciğer sağlığını etkileyen genetik varyasyonları anlamadaki ilerlemeler, ki bunlar dolaylı olarak safra asidi metabolizmasıyla bağlantılıdır, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için çok önemlidir. Bu anlayış, kardiyovasküler hastalık ve obezite gibi yaygın durumlar için daha hedefe yönelik önleyici stratejilere ve iyileştirilmiş terapötik müdahalelere yol açabilir.CITATION_0, URL_1, RSID_2, GENE_3Sonuç olarak, deoksikolat ve genetik etkilerinin daha derinlemesine anlaşılması, daha iyi sağlık sonuçlarına ve yaşam kalitesine katkıda bulunabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Deoksikolat üzerine yapılan araştırmalar, birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasına (GWAS) benzer şekilde, bulguların yorumlanmasını ve sağlamlığını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Çalışmalar genellikle orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle mücadele eder, bu da mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güçle sonuçlanabilir ve yanlış negatif bulgu riskini artırır.^{[6], [8]} Ayrıca, bağımsız kohortlarda replikasyon zorunluluğu kritiktir, çünkü ilk ilişkiler yanlış pozitifleri temsil edebilir veya keşif kohortuna özgü olabilir ve çalışma popülasyonlarındaki, metodolojilerdeki farklılıklar veya gerçek bağlam özel genetik etkiler nedeniyle replikasyon oranları değişebilir.^{[5], [6], [9]} Zorluklar ayrıca, yalnızca belirli güven eşiklerini karşılayan SNP’lerin (örneğin, RSQR ≥ 0,3 veya posterior olasılık > 0,90) dikkate alındığı imputasyon analizleri de dahil olmak üzere, genetik verilerin kalitesi ve kapsamından kaynaklanmaktadır; bu da potansiyel olarak eksik genomik kapsama ve kaçırılan ilişkilere yol açabilir.^{[5], [10]} GWAS’ta doğal olan kapsamlı çoklu testler, yanlış pozitifleri azaltırken, gerçek, ince genetik etkileri tespit etme gücünü daha da azaltabilen katı istatistiksel eşikler gerektirir.^{[6], [8]} Dahası, birçok genotipleme platformunda yaygın olduğu gibi, mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesinin kullanılması, bazı genlerin veya nedensel varyantların tam olarak yakalanamayabileceği veya kapsamlı bir şekilde incelenemeyebileceği anlamına gelir ve bu da özelliğin genetik mimarisinin anlaşılmasında boşluklar bırakır.^[11]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

Mevcut genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliği ile ilgilidir. Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı ​​kökenli bireylerden oluşmaktadır; bu da tanımlanan genetik ilişkilerin diğer etnik veya ırksal gruplara uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.^{[6], [12], [13]} Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri dahil olmak üzere genetik mimari, soylar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir popülasyonda gözlemlenen ilişkilerin başka bir popülasyonda geçerli olmayabileceği veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir ve örneğin, Avrupa beyazı ve Hint Asyalı kohortları arasındaki bağlantı dengesizliğindeki farklılıkların replikasyonu etkilediği gözlemlenmiştir.^[5] Fenotipik heterojenite ve ölçüm varyasyonları, genetik ilişkilerin yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirmektedir. Demografik özelliklerdeki farklılıklar, özellik için kullanılan analiz metodolojileri ve çalışmalar arasındaki kalite kontrol için kullanılan spesifik kriterler, ortalama özellik seviyelerinde ve gözlemlenen ilişkilerde farklılıklara yol açabilir.^{[5], [13]} Ek olarak, büyük ölçüde orta yaşlı ila yaşlı olan veya potansiyel olarak hayatta kalma yanlılığından etkilenen popülasyonlara odaklanan çalışmalar (örneğin, DNA’nın daha sonraki incelemelerde toplanması) gibi kohorta özgü önyargılar, bulguların daha genç veya daha sağlıklı bireylere genellenebilirliğini sınırlayabilir ve sonuçları tahmin ederken dikkatli olmayı gerektirebilir.^[6]

Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkileşimler

Genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, karmaşık özelliklerin anlaşılmasındaki önemli, ancak genellikle yeterince araştırılmamış bir sınırlama alanını temsil etmektedir. Genetik varyantlar, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir ve etkileri, diyet, yaşam tarzı veya diğer maruziyetler gibi çeşitli çevresel etkilerle modüle edilebilir.^[8] Bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar olmadan, özelliğe ilişkin genetik etkilerin tüm spektrumu belirsizleşebilir ve etiyolojisinin tam olarak anlaşılması zorlaşır.

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır; bu da kalan bilgi boşluklarına ve mevcut GWAS yaklaşımlarıyla yakalanamayan keşfedilmemiş genetik varyantların, nadir allellerin veya epigenetik mekanizmaların potansiyel katılımına işaret etmektedir.^[6] İstatistiksel olarak anlamlı bulguların nihai doğrulanması, ilişkiden fonksiyonel karakterizasyona kadar uzanır ve tanımlanan genetik varyantların özellik üzerindeki etkilerini uyguladığı kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla araştırma gerektirir. Bu devam eden zorluk, istatistiksel ilişki ile biyolojik nedensellik arasındaki boşluğu kapatmak için sürekli araştırma ihtiyacının altını çizmektedir.^[6]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolizmasını ve fizyolojik yanıtlarını modüle etmede önemli bir rol oynar; buna, çeşitli biyolojik etkilere sahip ikincil bir safra asidi olan deoksikolat ile ilgili olanlar da dahildir. Safra asidi sentezi, taşınması ve genel hücresel düzenlemede rol oynayan genlerdeki varyantlar, deoksikolat seviyelerini, enterohepatik dolaşımını ve karaciğer ve bağırsak sağlığı üzerindeki etkisini etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, deoksikolat metabolizmasındaki bireysel farklılıkları ve bunların sonraki etkilerini açıklığa kavuşturmaya yardımcı olur.

Safra asidi ve lipid metabolizmasında doğrudan rol oynayan genlerdeki varyasyonlar, deoksikolat yollarını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin,CYP7A1 geni, kolesterolü birincil safra asitlerine dönüştüren safra asidi sentezinin klasik yolundaki hız sınırlayıcı enzim olan kolesterol 7-alfa-hidroksilazı kodlar. CYP7A1 yakınındaki rs10504255 gibi varyantlar, bu yolun verimliliğini etkileyebilir ve böylece deoksikolat ve öncülleri de dahil olmak üzere genel safra asidi havuzunu etkileyebilir.CYP7A1 aktivitesindeki değişiklikler, kolesterol metabolizmasını etkileyebilir ve lipid seviyeleri ve karaciğer fonksiyonu üzerinde sonraki sonuçları olabilir.^[14] Benzer şekilde, SLCO1B1 geni, kandan hepatositlere safra asitleri de dahil olmak üzere çeşitli endojen ve ekzojen bileşiklerin alımını kolaylaştıran önemli bir karaciğer spesifik taşıyıcısı için talimatlar sağlar. SLCO1B1’deki rs56165099 varyantı, taşıyıcı aktivitesindeki değişikliklerle ilişkilidir ve bu da deoksikolat gibi safra asitlerinin hepatik klirensini ve sistemik konsantrasyonlarını etkileyerek karaciğer ve diğer dokulara maruz kalmalarını etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, safra asidi sentezi ve taşınmasındaki bireysel farklılıkların deoksikolat seviyelerini nasıl modüle edebileceğini ve potansiyel olarak fizyolojik ve patofizyolojik etkilerini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.^[13] Protein işleme, transkripsiyon ve hücre sinyalizasyonunda rol oynayan diğer genler de safra asitlerine yanıt veren karmaşık ağa katkıda bulunur. UBXN2B geni, hücreler içindeki protein yıkımı ve kalite kontrolü için kritik bir yol olan ubikitin-proteazom sisteminde rol oynayan bir proteini kodlar. UBXN2B’deki rs2162460 gibi varyantlar, strese karşı hücresel yanıtları veya spesifik proteinlerin döngüsünü etkileyebilir; bu, karaciğer sağlığı ve safra asitlerinin oluşturduğu zorluklar da dahil olmak üzere metabolik zorluklarla başa çıkma kapasitesi ile ilgili olabilir. Bu arada, RUNX1, kan hücrelerinin gelişimi için gerekli olan bir transkripsiyon faktörüdür, ancak çeşitli dokularda gen düzenlemesinde daha geniş roller de oynar. *rs2835036 ’ün neden olduğu değişiklikler, gen ekspresyonu programlarını ince bir şekilde değiştirebilir ve potansiyel olarak deoksikolat tarafından modüle edilen süreçler olan inflamatuar yanıtları veya hücre proliferasyonunu etkileyebilir.ADGRA3 geni, genellikle harici ipuçlarını algılayan ve hücre içi sinyalizasyon kaskadlarını tetikleyen bir hücre yüzeyi reseptörü türü olan bir yapışma G proteiniyle eşleşmiş reseptörü kodlar. rs12503615 gibi bir varyant, deoksikolatın önemli etkiler gösterdiği gastrointestinal sistemde veya karaciğerde hücre-hücre iletişimini veya hücresel yanıtları etkileyebilir.^[4] Bu genetik farklılıklar, protein düzenlemesi, gen ekspresyonu ve metabolik sinyallere yanıt olarak hücresel sinyalizasyon arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir.^[6] Birkaç varyant, kodlamayan RNA genleri veya psödogenler içinde veya yakınında bulunur ve bu da genomun kapsamlı düzenleyici ortamını vurgulamaktadır. Örneğin, rs8087213 , bir psödogen olan SRSF10P1 ve bir RNA bağlayıcı protein olan MEX3C yakınındadır ve bu da gen ekspresyonunu geniş ölçüde etkileyebilecek RNA işlenmesi veya stabilitesi üzerindeki potansiyel etkileri düşündürmektedir. Benzer şekilde, LINC00581 (rs6914724 ), LINC02661 (rs12253522 ) ve LINC03122 - RN7SKP157 (rs1820716 ) uzun intergenik kodlamayan RNA’lardır (lincRNA’lar); bunların transkripsiyonel interferans, kromatin yeniden düzenlenmesi veya post-transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. Bu lincRNA’lardaki varyantlar, metabolik süreçleri, inflamasyonu veya çevresel faktörlere karşı hücresel yanıtları (safra asitleri dahil) yöneten düzenleyici ağları ince bir şekilde değiştirebilir. rs8102899 ile ilişkili CPAMD8 geni daha az karakterizedir, ancak protein modifikasyonunda veya hücresel etkileşimlerde rol oynayabilir. Bu tür varyantlar, doğrudan enzimler veya taşıyıcılar için kodlama yapmasa da, hücresel ortamı ve metabolik esnekliği etkileyebilir ve dolaylı olarak vücudun deoksikolata ve ilgili fizyolojik rollerine yanıtını şekillendirebilir.^[15] Bu geniş düzenleyici etkileri anlamak, deoksikolatın sağlık üzerindeki etkisinin kapsamlı bir görünümü için çok önemlidir.^[16]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2162460	UBXN2B	deoxycholate measurement
rs10504255	UBXN2B - CYP7A1	low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement sex hormone-binding globulin measurement testosterone measurement total cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount
rs8087213	SRSF10P1 - MEX3C	deoxycholate measurement
rs56165099	SLCO1B1	1-dihomo-linolenoyl-GPE (20:3n3 or 6) measurement 1-arachidonoyl-GPE (20:4n6) measurement deoxycholate measurement urinary metabolite measurement suprabasin measurement
rs6914724	LINC00581	deoxycholate measurement
rs2835036	RUNX1	deoxycholate measurement
rs12503615	ADGRA3	deoxycholate measurement
rs12253522	LINC02661	glycocholate measurement deoxycholate measurement
rs8102899	CPAMD8	deoxycholate measurement
rs1820716	LINC03122 - RN7SKP157	deoxycholate measurement

Deoksikolatın Biyolojik Arka Planı

Deoksikolat, ikincil bir safra asididir ve öncelikle insan vücudunda lipid sindirimi ve emiliminin karmaşık süreçlerinde yer alan önemli bir biyomoleküldür. Biyolojik önemi, kolesterol metabolizmasına, karaciğer fonksiyonuna ve sistemik lipid homeostazına kadar uzanır ve bu da onu birbirine bağlı çeşitli fizyolojik yolakların ayrılmaz bir bileşeni haline getirir. Deoksikolat ve diğer safra asitlerinin sentezi ve düzenlenmesi, enzimatik reaksiyonlar, genetik faktörler ve hücresel sinyalleşmenin karmaşık bir etkileşimi ile sıkı bir şekilde kontrol edilir; bunlardan sapmalar çeşitli patofizyolojik durumlara yol açabilir.

Safra Asidi Sentezi ve Kolesterol Homeostazı

Deoksikolat, diğer safra asitleri gibi, karaciğerdeki kolesterolden kaynaklanır ve kolesterol katabolizmasının kritik bir son ürünü olarak işlev görür. Kolesterol sentezi yolundaki önemli bir enzim, mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazdır (HMGCR).^[17] HMGCR’nin aktivitesi, hücre içi kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler ve böylece safra asidi sentezi için substratın kullanılabilirliğini etkiler. Safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi, hepatosit nükleer faktör-1alfa (HNF1alpha) gibi spesifik transkripsiyon faktörlerinden de derinden etkilenir ve bu faktör temel bir düzenleyici olarak kabul edilir.^[18] Benzer şekilde, hepatosit nükleer faktör 4alfa (HNF4alpha), hepatik gen ekspresyonunun ve genel lipid homeostazının korunmasında hayati bir rol oynar.^[19] HNF transkripsiyon faktörleri genellikle pankreas ve karaciğerdeki gen ekspresyonunu kontrol eder.^[20] Bu karmaşık düzenleyici ağ, çok sayıda fizyolojik fonksiyon için gerekli olan dengeli bir kolesterol ve safra asidi tedarikini sağlar.

Lipid Sindirimi, Emilimi ve Metabolizması

Deoksikolat dahil olmak üzere safra asitleri, ince bağırsakta diyetle alınan yağların ve yağda çözünen vitaminlerin sindirimi ve emilimi için gereklidir. Deterjan görevi görerek, lipitleri misellere emülsifiye ederler, bu da onların enzimatik olarak parçalanmasına ve ardından enterositler tarafından alınmasına olanak tanır. Safra asitleri, sindirimin ötesinde, sistemik lipit metabolizması için de merkezi öneme sahiptir. Örneğin, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT), özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin olgunlaşmasında, lipoprotein metabolizması için kritik bir enzimdir.LCAT eksiklikleri, lipit profillerinin değiştiği “balık gözü hastalığı” gibi ciddi dislipidemilere yol açabilir.^[21] Ayrıca, yağ asidi desaturaz 1 (FADS1) gibi enzimler, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘nın araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüşümü gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde rol oynar ve bunlar daha sonra fosfatidilkolinler (örn., PC aa C36:3 ve PC aa C36:4) gibi gliserofosfolipitlere dahil edilir.^[3] Bu süreçler, safra asitlerinin çeşitli lipit türlerinin hücresel alımını ve metabolik işlenmesini kolaylaştırmadaki temel rolünü vurgulayarak, membran lipit biyosentezini ve genel hücresel işlevi destekler.^[22]

Lipid ve Safra Asidi Yollarının Genetik Düzenlenmesi

Deoksikolat ve lipid metabolizmasını içeren yollar, fonksiyonlarını etkileyen çok sayıda gen ve düzenleyici unsur ile sıkı genetik kontrol altındadır. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, enzim aktivitesini ve gen ekspresyon modellerini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin,HMGCR’deki yaygın SNP’lerin, enzimin katalitik alanı içindeki bir bölge olan ekzon13’ün alternatif uçbirleştirmesini etkilediği gösterilmiştir.^[23] Bu alternatif uçbirleştirme, işlevsel olmayan bir varyanta veya değişmiş enzimatik aktiviteye yol açabilir, sonuç olarak hücresel kolesterol sentezini etkileyebilir ve telafi edici düzenleyici yanıtları tetikleyebilir.^[23] Benzer şekilde, FADS1genindeki polimorfizmler, delta-5 desaturaz reaksiyonunun katalitik verimliliğini azaltabilir, gliserofosfolipid sentezi için spesifik yağ asitlerinin mevcudiyetini değiştirebilir ve metabolit konsantrasyonlarını etkileyebilir.^[3] Bu genetik mekanizmalar, kalıtsal varyasyonların lipid konsantrasyonlarında ve ilgili metabolik özelliklerde gözlemlenen bireyler arası değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.^[10]

Hepatik Fonksiyon ve Sistemik Patofizyoloji

Karaciğer, safra asidi sentezi, kolesterol metabolizması ve sistemik lipid homeostazının düzenlenmesi için merkezi organdır. Bu hepatik yollardaki düzensizlikler, önemli patofizyolojik süreçlere ve sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, karaciğerden kolesterol çıkışında önemli bir rol oynar ve bu gendeki genetik varyantlar, insan safra taşı hastalığına karşı artmış bir yatkınlıkla ilişkilidir.^[24] Safra asitleri, safrada kolesterol çözünürlüğünü korumak için hayati öneme sahiptir; bu nedenle dengesizlikler safra taşı oluşumunu teşvik edebilir. Ayrıca, HMGCR aktivitesindeki değişikliklerin neden olduğu gibi, kolesterol metabolizmasındaki bozulmalar hiperkolesterolemi gibi durumlara katkıda bulunabilir.^[25]Çeşitli genetik lokusların etkilediği yüksek LDL-kolesterol seviyeleri, koroner arter hastalığı için iyi bilinen bir risk faktörüdür.^[10]Ek olarak, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi daha geniş karaciğer sağlığı sorunları, glikosilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D gibi spesifik enzimlerle ilişkilendirilmiştir.^[26] Bu durum, hepatik lipid ve safra asidi metabolizmasının genel sağlık üzerindeki geniş kapsamlı etkisini daha da göstermektedir.

References

[1] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-7.

[2] Hiura, Y., et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, vol. 73, no. 5, 2009, pp. 936-40.

[3] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[4] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 139-149.

[5] Yuan X, Waterworth D, Glorioso N, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-28.

[6] Benjamin EJ, Dupuis J, Larson MG, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.

[7] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.

[8] Vasan RS, Dupuis J, Larson MG, et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[9] Sabatti C, Service SK, de Leon DD, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-402.

[10] Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[11] Yang Q, Dupuis J, Larson MG, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12.

[12] Melzer D, Ferrucci L, Schlessinger D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.

[13] Kathiresan S, Melander O, Guiducci L, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 182-88.

[14] Vitart, Veronique et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[15] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[16] Reiner, A. P. et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1192-202.

[17] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425–430.

[18] Shih, D. Q., et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nature Genetics, vol. 27, no. 4, 2001, pp. 375–382.

[19] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Molecular and Cellular Biology, vol. 21, no. 4, 2001, pp. 1393–1403.

[20] Odom, D. T., et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, no. 5662, 2004, pp. 1378–1381.

[21] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” Journal of Lipid Research, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.

[22] Vance, J. E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd., 2001.

[23] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 29, no. 10, 2009, pp. 1655–1661.

[24] Buch, S., et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nature Genetics, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 995–999.

[25] Walli, A. K., and D. Seidel. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase and.”Journal of Lipid Research, vol. 33, no. 12, 1992, pp. 1842–1856.

[26] Chalasani, N., et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 91, no. 6, 2006, pp. 2279–2285.