Delta Cehc
‘delta cehc’, insan özelliklerinin çeşitliliğine ve hastalık yatkınlığına katkıda bulunan insan genomu içindeki varyasyonları konu alan kavramsal bir genetik araştırma alanını ifade eder. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bağlamında, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve genetik bölgeler, belirli fenotiplerle istatistiksel ilişkilendirmeleri nedeniyle belirlenir. Genellikle ‘delta cehc’ gibi kavramlarla temsil edilen bu genetik etkileri anlamak, modern genomik ve kişiselleştirilmiş tıp için temeldir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik ilişkilendirmelerin, ‘delta cehc’ altında gruplandırılabilecekler gibi, biyolojik temeli, DNA dizi varyasyonlarının biyolojik işlevi nasıl etkilediğinde yatmaktadır. Bu varyasyonlar, özellikle SNP’ler, gen ekspresyonunu etkileyebilir, protein yapısını veya işlevini değiştirebilir ya da biyolojik yolları kontrol eden düzenleyici elementleri etkileyebilir. Bu tür genetik değişiklikler, metabolizma, bağışıklık yanıtı ve genel fizyolojik süreçlerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir. Örneğin,HNF1A gibi genlerin yakınındaki varyasyonlar, C-reaktif protein seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, inflamatuar yollardaki rollerini göstermektedir.[1] Benzer şekilde, HK1gibi genlerdeki varyantlar, gliklenmiş hemoglobin ile ilişkilendirilmiş olup, glikoz metabolizmasındaki katılımlarını vurgulamaktadır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Büyük ölçekli çalışmalarla tanımlanan genetik varyasyonlar, çeşitli durumlar için risk tahminine ve potansiyel tedavi stratejilerine ışık tutarak önemli klinik öneme sahiptir. Araştırmalar, genetik belirteçleri ekokardiyografik boyutlar, subklinik ateroskleroz ve brakiyal arter endotel fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler özelliklerle ilişkilendirmiştir.[3]Ek olarak, lipit konsantrasyonları, diyabetle ilişkili ölçütler, serum ürat ve böbrek fonksiyonu gibi metabolik özelliklerle de ilişkiler bulunmuştur.[4]Hematolojik fenotipler ve hemostatik faktörler de genetik etkiler göstermektedir.[5]Bu bulgular, ‘delta cehc’ ile ilgili içgörüler dahil olmak üzere genetik bilginin tanısal yetenekleri geliştirmek ve klinik karar verme süreçlerine rehberlik etme potansiyelini vurgulamaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Genetik varyasyonların ve sağlıkla olan bağlantılarının, ‘delta cehc’ gibi kavramlara yönelik araştırmalarla örneklendirilen incelenmesi, önemli sosyal öneme sahiptir. Bu, bir bireyin genetik yapısına dayanarak daha kişiye özel önleme ve tedavi stratejilerine olanak tanıyan kişiselleştirilmiş tıbbın gelişimine katkıda bulunur. Belirli hastalıklara karşı yüksek risk altındaki popülasyonları belirleyerek, bu genetik bilgiler halk sağlığı girişimlerini ve tarama programlarını bilgilendirebilir; nihayetinde genel popülasyon sağlığını iyileştirmeyi ve kronik hastalıkların yükünü azaltmayı hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”İnce genetik etkileri tespit etme yeteneği, kohortun orta düzey örneklem büyüklüğü ile, özellikle de genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan geniş çaplı çoklu test hesaba katıldığında, sınırlıydı.[3] Bazı çalışmalar fenotipik varyasyonun önemli bir kısmını açıklayan ilişkilendirmeleri tespit etmek için yeterli güce sahipken, genel istatistiksel güç daha mütevazı etkiler için sıklıkla yetersizdi ve bu durum yanlış negatif bulgulara yatkınlığa yol açtı.[3] Ayrıca, bazı bildirilen ilişkilendirmeler, orta derecede güçlü görünmelerine rağmen, yanlış pozitif sonuçları temsil edebilir ve bu da bağımsız replikasyon için kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.[3] Önceki araştırmalar, fenotip-genotip ilişkilendirmeleri için düşük bir replikasyon oranı olduğunu göstermekte ve harici doğrulama olmaksızın gerçek sinyalleri gürültüden ayırma zorluğunu vurgulamaktadır.[6] Kullanılan genotipleme platformları, Affymetrix 100K gen çipi veya çeşitli Illumina dizileri gibi, genetik varyasyonun kısmi kapsamını sağladı; bu da ilgili tüm genetik ilişkilendirmeleri tanımlama veya önceki bulguları replike etme yeteneğini sınırlamış olabilir.[3] Dynamic Modeling algoritması gibi genotipleme algoritmalarının seçiminin, daha yakın zamanda geliştirilen yöntemlerden daha az hassas olduğu ve potansiyel olarak genotip çağrılarının doğruluğunu etkilediği belirtildi.[3] Dahası, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyona güvenmek, standart olmasına rağmen, genellikle beklentilerle tutarlı olsa bile, bir miktar tahmin hatası getirir.[7] Genotipleme ve analizin bu teknik yönleri, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin sağlamlığını ve eksiksizliğini topluca etkileyebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme”Araştırmanın önemli bir sınırlaması, çalışma kohortlarının ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli, orta yaşlıdan yaşlıya bireylerden oluşmasıydı.[6] Bu demografik profil, bulguların genç popülasyonlara veya genetik mimarilerin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik veya ırksal kökenlerden bireylere genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[6] Ek olarak, genellikle sonraki muayenelerde gerçekleşen DNA toplama zamanlaması, yalnızca çalışma kohortunda kalan bireylerin dahil edilmesi nedeniyle bir sağkalım yanlılığına neden olabilir.[6] Fenotipik karakterizasyon, özellikle birkaç yıla yayılan birden fazla muayenede özelliklerin ortalaması alındığında da zorluklar barındırıyordu.[3] Bu yaklaşım, regresyon seyreltme yanlılığını azaltmayı amaçlarken, zamanla ekokardiyografik ekipmandaki değişiklikler ve benzer genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımı nedeniyle yanlış sınıflandırma riski taşıyordu; bu da yaşa bağlı genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilirdi.[3] Tek bir serum kreatinin ölçümüne dayalı böbrek fonksiyonu veya MDRD gibi denklemler kullanılarak tahmini glomerüler filtrasyon hızı gibi spesifik özellik ölçümleri, yanlış sınıflandırmaya veya hafife almaya yol açabilir.[8]İdrar albümin atılımı için 24 saatlik toplama yerine tek idrar örneklerinin kullanılması veya kardiyovasküler hastalık riskine yönelik çıkarımları dışarıda bırakmadan sistatin C’nin bir böbrek fonksiyon belirteci olarak kullanılması, potansiyel ölçüm nüanslarını daha da vurgulamaktadır.[8]Benzer şekilde, serbest tiroksin ölçümlerinin eksik olduğu TSH’nin tiroid fonksiyonu için tek gösterge olarak kullanılması, temel biyolojiyi tam olarak yakalayamayabilecek başka bir fenotipik vekili temsil etmektedir.[8] Ayrıca, lipid düşürücü tedavilerdeki bireylerin dışlanması, doğal lipid seviyelerinin genetik çalışmaları için gerekli olsa da, bulguların bu tür tedavileri kullanan daha geniş popülasyona doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelmektedir.[4]
Keşfedilmemiş Biyolojik Karmaşıklıklar
Section titled “Keşfedilmemiş Biyolojik Karmaşıklıklar”Çalışmalar genellikle, karmaşık özelliklerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için çok önemli olan gen-çevre etkileşimleri üzerine araştırmalar yapmamıştır.[3] Genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği, çevresel faktörlerin bu ilişkileri modüle edebildiği bilinmektedir; örneğin, ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi üzerindeki etkisinin diyetle alınan tuz miktarına göre değiştiği gösterilmiştir.[3] Bu tür analizlerin atlanması, belirli genetik etkilerin daha belirgin veya zayıflamış olduğu koşulları belirleme yeteneğini sınırladığından önemli bir boşluk teşkil etmektedir.
Çok sayıda genetik ilişki tespit edilmesine rağmen, bu varyantların kesin biyolojik mekanizmaları ve fonksiyonel çıkarımları hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir.[6] Bulguların nihai doğrulanması, sadece bağımsız kohortlarda replikasyon değil, aynı zamanda tanımlanan genetik belirteçlerin biyolojik rollerini aydınlatmak için fonksiyonel çalışmalar da gerektirmektedir.[6]Çok değişkenli modellere odaklanılması, karıştırıcı faktörleri ayarlamak için önemli olsa da, tek nükleotid polimorfizmleri ile özellik ölçümleri arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir ve böylece daha basit, ancak önemli genetik ilişkilerin potansiyel olarak atlanmasına neden olabilir.[8] Daha büyük örneklemler, daha yoğun SNP dizileri ve gelişmiş analitik yaklaşımlarla devam eden araştırmalar, ek dizi varyantlarını ortaya çıkarmak ve bu özelliklerin poligenik mimarisini tam olarak karakterize etmek için gereklidir.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, delta cehc gibi durumlara katkıda bulunanlar da dahil olmak üzere, bir bireyin çeşitli sağlık özelliklerine yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, vasküler sağlıktan ve metabolik düzenlemeden inflamasyona ve kan bileşimine kadar geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir. Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, karmaşık sağlık sonuçlarının altında yatan potansiyel mekanizmalara dair içgörüler sağlar.
Birçok genetik varyant, kardiyovasküler sağlık ve subklinik ateroskleroz belirteçleriyle ilişkilidir; bunlar genel esenlik için kritik faktörlerdir. Örneğin,ABI2geni içinde yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs1376877 , internal karotis arterinin maksimum intima-medya kalınlığı (IMT) ile ilişkilendirilmiştir; bu, genellikle aterosklerozu gösteren bir arter duvarı kalınlığı ölçümüdür.[9] ABI2, aktin sitoskeleton organizasyonu, hücre göçü ve sinyal yollarında yer alan bir proteini kodlar; bu da varyantların vasküler yeniden şekillenmeyi ve plak stabilitesini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, PCSK2 genindeki rs4814615 , ortak karotis arterinin maksimum IMT’si ile bir ilişki göstermektedir.[9] PCSK2, öncü proteinleri aktif formlarına dönüştüren bir enzim olan proprotein konvertaz 2’yi üretir; bu da arter sağlığını etkileyen kan basıncı veya lipid metabolizması gibi faktörleri potansiyel olarak etkileyebilir. Ek olarak, kan damarlarını gevşeten nitrik oksit üretimi için kritik olan NOS3 (nitrik oksit sentaz 3) ve ESR1(östrojen reseptörü 1) gibi genlerdeki varyantlar, ateroskleroz için aday olarak tanımlanmıştır.[9]Kromozom 9p21 bölgesi de koroner arter kalsifikasyonu (CAC) fenotipleriyle tutarlı ilişkilendirmeler göstermiş, genetik faktörleri kardiyovasküler hastalık riskiyle daha da ilişkilendirmiştir.[9] Metabolik ve inflamatuar yollar da belirli genetik varyantlardan etkilenerek sistemik sağlığı etkilemektedir. Kan grubunu belirleyen ABO histo-kan grubu antijen geni, çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[2]ICAM-1, immün yanıtlar ve ateroskleroz gelişiminde rol oynayan bir inflamatuar belirteçtir; bu da kan grubu genetiği ile inflamatuar süreçler arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca,LEPR(leptin reseptörü),HNF1A (hepatosit nükleer faktör 1 alfa), IL6R (interlökin 6 reseptörü) ve GCKR(glukokinaz regülatörü) dahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslar, plazma C-reaktif protein (CRP) seviyeleriyle ilişkilidir.[10] LEPR, iştah ve metabolizmada rol oynarken, HNF1A, pankreatik beta-hücre fonksiyonu ve glikoz homeostazı için önemli bir transkripsiyon faktörüdür.IL6R’deki varyantlar inflamatuar sinyalleşmeyi modüle edebilir ve GCKRglikoz ve lipid metabolizmasını etkiler; bunların birleşik etkileri, CRP seviyelerinin gösterdiği gibi sistemik inflamasyona katkıda bulunur. Başka bir önemli gen olanSLC2A9(solute carrier family 2 member 9), ürik asit konsantrasyonlarını belirgin cinsiyet-spesifik etkilerle önemli ölçüde etkiler.[11] SLC2A9bir ürat taşıyıcısıdır ve varyantları ürik asit atılımını değiştirebilir, gut gibi durumların riskini etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolik sendromu etkileyebilir.
Genetik faktörler aynı zamanda hematolojik özellikleri ve vücudun egzersiz gibi strese karşı fizyolojik yanıtını da belirler.HBB, HBD, HBG1, HBG2 ve HBE1dahil olmak üzere hemoglobin gen kümesi, hematokrit seviyeleriyle ilişkilirs10488676 , rs10488675 , rs10499199 , rs10499200 ve rs10499201 gibi varyantlar içerir.[5] Bu genler, kırmızı kan hücrelerinde oksijen taşınmasından sorumlu protein olan hemoglobini üretmek için kritik öneme sahiptir ve varyantlar kırmızı kan hücrelerinin üretimini ve fonksiyonunu etkileyebilir. BCL11Ageni, beta-talasemi ve orak hücre hastalığının şiddetli fenotipini iyileştirebilen kalıcı fetal hemoglobin üretimi ile ilişkisiyle de dikkat çekicidir.[12] Ek olarak, rs10491167 , rs10491168 ve rs10495298 gibi spesifik varyantlar, egzersiz sistolik kan basıncı ve egzersiz sonrası kalp atış hızı toparlanması ile ilişkilendirilmiştir; bu da kardiyovasküler uygunluk ve stres yanıtı üzerindeki genetik etkileri göstermektedir.[3] rs10509999 , rs10510000 ve rs10510001 gibi diğer varyantlar, brakiyal arter hiperemik akış hızı ile ilişkilidir; bu da egzersiz sırasında endotel fonksiyonu ve vasküler reaktivitedeki rollerini yansıtır.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr19:15899292 | N/A | octadecanedioate measurement delta-CEHC measurement |
Lipit Desatürasyonunun Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Lipit Desatürasyonunun Moleküler Mekanizmaları”Delta-5 desatüraz reaksiyonu, çoklu doymamış yağ asitleri metabolizmasında önemli bir adımı temsil eder. Başlıca FADS1 geni tarafından kodlanan protein tarafından katalize edilen bu kritik enzimatik süreç, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘nın araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüşümünü kolaylaştırır.[13] Bu yeni oluşan yağ açil-CoA’lar daha sonra, hücre zarlarının temel bileşenleri olan gliserofosfolipitler de dahil olmak üzere çeşitli kompleks lipitlere entegre edilir. Örneğin, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi spesifik fosfatidilkolinler, delta-5 desatüraz reaksiyonunun sırasıyla modifiye edilmiş substratları ve ürünleri olarak kabul edilir.[13] Sonuç olarak, [PC aa C36:4]/[PC aa C36:3] gibi bu ürün-substrat çiftlerinin konsantrasyonları arasındaki oran, FADS1 enziminin katalitik aktivitesinin verimliliğini değerlendirmek için güçlü bir gösterge görevi görür.[13]
Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Yağ Asidi Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi”Genetik varyasyonlar, yağ asidi desatürasyonunun verimliliğini önemli ölçüde modüle ederek lipid profillerini etkiler. FADS1 geninin kendisinde veya ilişkili düzenleyici elementlerinde bulunan polimorfizmler, delta-5 desatüraz enziminin katalitik aktivitesinde veya genel protein bolluğunda bir azalmaya yol açabilir.[13] Bu tür genetik etkiler, lipid sentezi için belirli yağ asitlerinin mevcudiyetini doğrudan değiştirerek, eikosatrienoil-CoA’dan (C20:3) türeyen PC aa C36:3 gibi gliserofosfolipidlerin konsantrasyonunda bir artışa ve araşidonil-CoA’dan (C20:4) türeyen PC aa C36:4 gibi gliserofosfolipidlerde buna karşılık gelen bir azalmaya neden olur.[13] Metabolitlerin dönüşümünde veya modifikasyonunda doğrudan rol oynayan genetik varyantlar, genellikle önemli etki büyüklükleriyle ilişkilidir ve bir bireyin lipid bileşimini şekillendiren temel moleküler mekanizmalara değerli bilgiler sağlar.[13]
Lipit Dengesinin Hücresel ve Sistemik Etkisi
Section titled “Lipit Dengesinin Hücresel ve Sistemik Etkisi”Çeşitli gliserofosfolipidler de dahil olmak üzere temel lipitlerin hassas homeostazı, genel fizyolojik fonksiyonun sürdürülmesi için esastır ve vücudun metabolik durumunun fonksiyonel bir göstergesini sunar.[13] Delta-5 desatüraz aktivitesindeki değişiklikler ve buna bağlı olarak C20:3 ve C20:4 gibi yağ asitlerinin dengesizliği, fosfatidilkolinler gibi kompleks lipitlerin hücresel sentezini doğrudan etkiler. Bu spesifik lipit fenotipinin doku düzeyindeki belirli sonuçları açıkça detaylandırılmamış olsa da, sistemik lipit profillerindeki bozulmalar farklı organ ve dokularda yaygın etkilere neden olabilir. Bu ara fenotipleri sürekli bir ölçekte anlamak, potansiyel olarak etkilenen metabolik yollar ve bunların daha geniş sistemik sonuçları hakkında daha detaylı bilgiler sunabilir.[13]
Metabolik Sağlık ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Metabolik Sağlık ve Hastalık İlişkileri”Yağ asidi desatürasyonundaki ve lipid homeostazındaki düzensizlik, daha geniş metabolik sağlıkla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır ve karmaşık hastalıkların etyolojisinde rol oynar. Temel lipidlerin dengesini etkileyen, özellikle delta-5 desatüraz aktivitesini etkileyen genetik varyantların, hastalık gelişiminin temel mekanizmalarında doğrudan rol oynaması beklenmektedir.[13]Serum lipid seviyeleri, kardiyovasküler hastalığın iyi bilinen belirleyicileridir ve morbiditeye önemli ölçüde katkıda bulunur.[14] Ayrıca, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genler de dahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili spesifik genetik lokusların, erken diyabetogenez ve aterogenezde rol oynayan enflamatuar bir biyobelirteç olan plazma C-reaktif protein ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[10]Bu karşılıklı bağlantılar, kardiyovasküler ve metabolik hastalık riski bağlamında spesifik lipid fenotiplerini anlamanın kritik önemini vurgulamaktadır.
Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Düzenlenmesi”Hücresel fonksiyon ve enerji depolama için hayati öneme sahip lipidlerin sentezi ve düzenlenmesi, karmaşık metabolik yolları ve düzenleyici mekanizmaları içerir. Kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder.[15] HMGCR’daki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), değişen düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri ile ilişkilidir; bazıları ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek gen ifadesini veya protein fonksiyonunu etkiler.[16] Bu transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizma, kolesterol homeostazındaki bireysel farklılıklara ve dislipidemiye yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur.
Kolesterol sentezinin ötesinde, başka genler dolaşımdaki lipid seviyelerinde kritik roller oynar. Örneğin, ANGPTL3’ün genel lipid metabolizmasını düzenlediği, çeşitli lipoproteinlerin işlenmesini ve temizlenmesini etkilediği bilinmektedir.[17] Benzer şekilde, ANGPTL4’teki varyasyonların trigliserit konsantrasyonlarını azalttığı, aynı zamanda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.[18]Bu genler, lipid işlenmesinin çeşitli yönlerindeki katılımları aracılığıyla, lipid homeostazını sürdüren metabolik düzenlemenin karmaşık ağını vurgular; burada düzensizlik hiperlipidemi gibi durumlara ve kardiyovasküler hastalık riskinin artmasına yol açabilir.[4]
Metabolit Homeostazının Genetik Modülatörleri
Section titled “Metabolit Homeostazının Genetik Modülatörleri”Genetik varyasyonlar, çok çeşitli endojen metabolitlerin homeostazını sıklıkla modüle ederek, hastalık mekanizmalarına doğrudan içgörüler sunar. Örneğin, fasilite edici glikoz taşıyıcı ailesinin bir üyesini kodlayanSLC2A9geni, kritik bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır.[19] SLC2A9’daki polimorfizmler, serum ürik asit konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkiler, belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterir ve gut gibi durumlarda rol oynar.[11] Bu durum, genetik farklılıkların belirli metabolitlerin taşınma ve atılım yollarını doğrudan nasıl etkileyebileceğini ve sistemik düzeylerini nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.
Başka önemli bir örnek, yaygın genetik varyantların ve bunların yeniden yapılandırılmış haplotplerinin fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimiyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğu FADS1 FADS2 gen kümesini içerir.[20] Bu genler, çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezi için kritiktir ve dolayısıyla genetik farklılıklar vücudun lipid profillerini doğrudan değiştirebilir. Endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçen, yükselen metabolomik alanı, fizyolojik durumun işlevsel bir çıktısını sunarak, metabolit dönüşümünü veya modifikasyonunu doğrudan etkileyen genetik varyantların tanımlanmasını ve etkilenen metabolik yolların ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını mümkün kılar.[13]
Sinyalizasyon ve Enflamatuar Çapraz Etkileşim Metabolik Sağlıkta
Section titled “Sinyalizasyon ve Enflamatuar Çapraz Etkileşim Metabolik Sağlıkta”Sinyal yolları ile enflamatuar yanıtlar arasındaki etkileşim, metabolik sağlığın sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir ve genetik varyantlar bu karmaşık çapraz etkileşimi sıklıkla modüle eder. Metabolik sendrom yolları ile ilişkili lokuslar, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere, plazma C-reaktif protein (CRP) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[10] Hepatosit nükleer faktör-1 alfa’yı kodlayan HNF1A, CRP ile ilişkili polimorfizmler sergileyerek inflamasyondaki düzenleyici rolünü göstermektedir.[1] Bu durum, genellikle metabolik disfonksiyonun bir göstergesi olan sistemik enflamatuar durum üzerinde doğrudan bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.
Anahtar bir enflamatuar belirteç olan C-reaktif proteinin ekspresyonu, çeşitli sinyal molekülleri ve transkripsiyon faktörleri tarafından sıkıca kontrol edilir. Gen ekspresyonu, C/EBPbeta’nın CRP promotörüne bağlanmasını kolaylaştıran transkripsiyon faktörü c-Rel tarafından belirgin şekilde artırılır.[21] Ayrıca, proksimal promotördeki OCT-1 ve NF-kappaB için iki sinerjistik interlökin-6 (IL-6) yanıt elemanı ve çakışan bağlanma bölgeleri, hem bazal hem de indüklenmiş CRP ekspresyonunu düzenler.[22]Bu karmaşık düzenleyici mekanizmalar, bu yollar içindeki spesifik genetik varyasyonların enflamatuar yanıtları nasıl değiştirebileceğini, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalık gibi durumlara katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Entegre Genetik ve Metabolik Ağ Kontrolü
Section titled “Entegre Genetik ve Metabolik Ağ Kontrolü”Karmaşık hastalıkları anlamak, genetik varyantların birbirine bağlı biyolojik ağları nasıl etkilediğine dair entegre bir bakış açısı gerektirir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) hastalık riskiyle bağlantılı genetik polimorfizmleri etkili bir şekilde tanımlasa da, genellikle altta yatan hastalığa neden olan mekanizmalar hakkında sınırlı içgörü sağlarlar.[13] Metabolomiklerin GWAS ile entegrasyonu, fizyolojik durumun kapsamlı bir fonksiyonel okumasını sunarak ve genetik varyantların anahtar metabolitlerin homeostazını nasıl değiştirdiğini ortaya koyarak bu boşluğu kapatır.[13] Bu yaklaşım, insan metabolik ağının daha ayrıntılı incelenmesine olanak tanır, genetik farklılıklardan etkilenen belirli yolları ve bunların sağlık üzerindeki daha geniş etkilerini tanımlar.
Başlıca genetik olarak belirlenmiş ‘metabotiplerin’ tanımlanması, karmaşık yol çapraz konuşması ve biyolojik sistemlerin ortaya çıkan özellikleri de dahil olmak üzere, karmaşık hastalıkların genetiğini işlevsel olarak anlamak için çok önemlidir.[13] Örneğin, enzimatik dönüşümlerin doğrudan substratları ve ürünleri arasındaki konsantrasyon oranlarını analiz ederek, araştırmacılar genetik varyasyonların enzim aktivitesi ve metabolik akı üzerindeki fonksiyonel etkisi hakkında içgörüler edinebilirler.[13] Genotiplemeyi metabolomiklerle birleştiren bu entegre bakış açısı, gen-çevre etkileşimlerini araştırmak ve karmaşık hastalıklar için bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için yeni yollar açmayı vaat etmektedir.
Kardiyovasküler Hastalık için Genetik Risk ve Tabakalama
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık için Genetik Risk ve Tabakalama”Lipid seviyeleri, özellikle Total Kolesterol (TK) ile ilgili genetik risk profilleri, kardiyovasküler hastalık riski artmış bireylerin belirlenmesinde önemli prognostik değer göstermektedir. Bu profiller, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi (serum kolesterolü 6,5 mmol/l üzeri) ve intima medya kalınlığı (IMT) ile kanıtlandığı üzere subklinik ateroskleroz ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[23]Özellikle TK genetik risk skoru, ateroskleroz ve koroner kalp hastalığı (CHD)‘nın güçlü bir belirleyicisi olarak öne çıkarılmıştır.[23] Bu öngörü yeteneği, geleneksel risk faktörlerinin ötesine geçmektedir; zira genetik skorların yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (VKİ) bilgilerine eklenmesi, hiperkolesterolemi tahminini önemli ölçüde iyileştirerek ayırt edici doğruluğu artırmaktadır.[23]Bu genetik profillerin sunduğu gelişmiş tahmin, artırılmış risk tabakalamasını ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının uygulanmasını kolaylaştırmaktadır. Dislipidemiler ve ilişkili kardiyovasküler olaylar için yüksek riskli grupların doğru bir şekilde belirlenmesiyle, klinisyenler erken önleyici stratejiler uygulayabilir.[23]Bu, daha hedefe yönelik tarama, yaşam tarzı müdahaleleri ve potansiyel olarak daha erken farmakolojik tedaviyi içerir. Genetik profillerin, lipid değerleri, yaş, VKİ ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile entegre edildiğinde KKH (koroner kalp hastalığı) risk sınıflandırmasını iyileştirme yeteneği, kapsamlı hasta yönetimi ve önleyici bakımda rehberlik etme faydalarını daha da vurgulamaktadır.[23]
Tanısal İyileştirme ve Terapötik Rehberlik
Section titled “Tanısal İyileştirme ve Terapötik Rehberlik”Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) kolesterolü, Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein düzeyleri için genetik skorlar, genotip skoru desilleri boyunca ortalama lipoprotein konsantrasyonları ile net, aşamalı bir ilişki göstererek değerli tanısal bilgiler sunmaktadır.[4]Bu korelasyon, lipoprotein düzeyleri ‘yüksek’ veya ‘düşük’ değerler için belirlenmiş klinik eşikleri aşan bireylerin belirlenmesine olanak tanımakta, böylece poligenik dislipideminin tanısına ve karakterizasyonuna yardımcı olmaktadır.[4] Böylesi tanısal iyileştirme, geleneksel risk değerlendirmeleriyle aksi takdirde gözden kaçabilecek veya hafife alınabilecek lipid anormalliklerinin daha erken tanınmasına yol açabilir.
Bu genetik profillerin faydası, terapötik rehberlik ve izleme stratejilerini bilgilendirmeye de uzanmaktadır. Dislipidemiler için yüksek risk gruplarını belirleme yeteneği, genetik bilginin lipid düşürücü tedavilerin başlatılması veya yoğunluğu ile ilgili kararlara rehberlik edebileceğini ve hasta izleme protokollerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[23]Bu spesifik genetik skorlara dayalı tedavi seçimi veya izleme sıklığına rehberlik etmeye yönelik doğrudan kanıtlar henüz gelişmekte olsa da, dislipidemilerin erken teşhisindeki ve ilişkili kardiyovasküler riskteki rolleri, genetik bilgilerin daha hassas ve etkili hasta yönetim planlarına katkıda bulunduğu bir geleceği işaret etmektedir.[23]
Karmaşık Lipid Metabolizması ve Klinik Bağlamı Anlamak
Section titled “Karmaşık Lipid Metabolizması ve Klinik Bağlamı Anlamak”Araştırma, lipid metabolizmasının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamakta, çok sayıda lokustaki birden fazla bağımsız yaygın allelin poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.[4] Bu anlayış, lipid bozukluklarının tek genlerden ziyade birçok genetik varyantın kümülatif etkisiyle ortaya çıktığını vurgulamaktadır. İlginç bir şekilde, obezitenin lipid seviyeleri ile korelasyon gösterdiği bilinmekle birlikte, bu çalışmalarda tanımlanan lipid ile ilişkili lokuslar BMI ile anlamlı derecede ilişkili bulunmamıştır; bu da bu metabolik özellikleri etkileyen farklı genetik yollar olduğunu düşündürmektedir.[23]Çoklu lipid özellikleri (TC, HDL, LDL ve trigliseritler) için ilişkili SNP’leri içeren bir “birleşik profil”in geliştirilmesi, genel kardiyovasküler riski belirlemede bu faktörlerin birbirine bağlılığını daha da doğrulamaktadır.[23] Bu bulguların klinik bağlamını ve genellenebilirliğini göz önünde bulundurmak önemlidir. Çalışmalar, hastalığa özel olarak seçilmemiş popülasyon kohortlarında yürütülmüş olup, lipid seviyelerine genetik katkılar hakkında geniş bir anlayış sağlamıştır.[23] Ancak, kohortlar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli orta yaşlı ve yaşlı bireylerden oluşmaktaydı.[6] Bu demografik özgüllük, bu spesifik genetik ilişkilendirmelerin uygulanabilirliğinin genç popülasyonlarda veya farklı etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylerde değişebileceğini düşündürmektedir.[6] Bu nedenle, bu genetik içgörülerin klinik faydasını ve küresel popülasyon genelindeki daha geniş çıkarımlarını tam olarak aydınlatmak için çeşitli popülasyonlarda devam eden araştırmalar ve replikasyonlar hayati önem taşımaktadır.
References
Section titled “References”[1] Reiner AP et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.
[2] Pare G et al. Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women. PLoS Genet. 2008.
[3] Vasan RS. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007.
[4] Kathiresan S et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.
[5] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[6] Benjamin EJ. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007.
[7] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.
[8] Hwang SJ. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007.
[9] O’Donnell CJ. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007.
[10] Ridker PM et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma c-reactive protein: The women’s genome health study.”Am J Hum Genet, 2008.
[11] Doring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-36.
[12] Uda, Manuela, et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-25.
[13] Gieger C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[14] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[15] Goldstein JL, Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.
[16] Burkhardt R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[17] Koishi R et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[18] Romeo S et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, 2007.
[19] Li S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, 2007.
[20] Schaeffer L et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.
[21] Agrawal A, Samols D, Kushner I. “Transcription factor c-Rel enhances C-reactive protein expression by facilitating the binding of C/EBPbeta to the promoter.”Mol Immunol, 2003.
[22] Li SP, Goldman ND. “Regulation of human C-reactive protein gene expression by two synergistic IL-6 responsive elements.”Biochemistry, 1996.
[23] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1414-23.