Gecikmiş Ödül İskontosu
Gecikmiş ödül indirimi (DRD), hemen elde edilebilen ödüllere kıyasla gecikmiş ödüllerin değerini düşürme eğilimini tanımlayan davranışsal bir ekonomi kavramıdır.[1] Dürtüselliğin önemli bir ölçüsü olarak hizmet eder ve dürtü kontrolünün temel bir yönü olarak kabul edilir.[2] Bu fenomen tipik olarak, Para Seçimi Anketi (MCQ) veya yinelemeli gecikme indirimi görevleri gibi görevler kullanılarak değerlendirilir ve bunlar genellikle hiperbolik zamansal indirim fonksiyonları verir.[3] Bu ölçümlerde, daha yüksek değerler, gelecekteki ödüllerin daha büyük bir değer kaybını gösterir ve anında tatmin için daha güçlü bir tercihi yansıtır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Araştırmalar, DRD’ın genetik faktörlerden etkilendiğini ve belirli genetik varyasyonları bireysel riskle ilişkilendiren, bağımlılık için umut vadeden bir endofenotip olarak tanımlandığını göstermektedir.[3] Artan kanıtlar, DRD’de genetiğin rolünü vurgulamaktadır.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DRD’nin altında yatan karmaşık genetik yapıyı aydınlatmaya başlamıştır.[2] Örneğin, bir GWAS, GPM6B geninin bir intronu içinde bulunan rs6528024 ’ün DRD ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu ve DRD’deki varyansın yaklaşık %12’sinin genotip tarafından açıklandığını belirtmiştir.[1] Başka bir çalışma, rs13395777 ’de genom çapında bir ilişkilendirme bildirmiştir.[3] Bu bulgular, DRD’nin genetik temelinin karmaşık olduğunu, küçük etkilere sahip çok sayıda alleli içerdiğini ve daha kesin genetik ilişkilerin belirlenmesi için muhtemelen daha büyük örneklem boyutları gerektireceğini göstermektedir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek DRD, sürekli olarak bir dizi psikiyatrik bozukluk ve çeşitli sağlık sorunları ile ilişkilidir.[1] Gelecekteki ödüllerin dik bir şekilde ıskonto edilmesi, özellikle bağımlılık ve diğer psikiyatrik bozukluklarla bağlantılıdır.[3] Daha yüksek DRD ile sıklıkla ilişkili durumlar arasında kokain bağımlılığı gibi madde kullanım bozuklukları[4] ve genel bağımlılık yer alır.[3]Ayrıca dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD), şizofreni, majör depresyon ve obezite ile de bağlantılıdır.[1] DRD, psikiyatrik bozuklukları normal davranışsal süreklilikler üzerindeki uç noktalar olarak anlamayı ve böylece davranışın biyolojik analizlerini teşvik etmeyi amaçlayan Araştırma Alanı Kriterleri (RDoC) girişimi içinde tanınmaktadır.[1] Çalışmalar ayrıca, gecikme ıskontosunun, aile öykülerine dayanarak madde kullanım bozuklukları için değişen risk altındaki ergenlik öncesi çocukları ayırt edebildiğini göstermiştir.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”DRD’nin genetik ve davranışsal temellerini anlamak, çeşitli psikiyatrik ve sağlık sorunlarıyla yaygın ilişkileri göz önüne alındığında önemli bir halk sağlığı önemi taşımaktadır.[2] Araştırmacılar, bu dürtüsellik biçimine genetik katkıları aydınlatarak, daha hedefli önleme ve müdahale stratejilerinin geliştirilmesine potansiyel olarak katkıda bulunabilirler.[3]Dahası, DRD’nin kişilik, biliş, sigara içme davranışı ve vücut ağırlığı gibi özelliklerle gözlemlenen genetik örtüşmesi[1] insan sağlığı ve genel refahı için geniş kapsamlı önemini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Gecikmiş ödül indirimi (DRD) üzerine yapılan güncel genetik araştırmalar, başta örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç olmak üzere önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bir çalışma, büyük bir insan laboratuvarı araştırması olmasına rağmen, genom çapında çalışmalar için mütevazı kabul edilen 986 katılımcıdan oluşan bir örneklem kullanmıştır.[3] Bu sınırlı örneklem büyüklüğü, çalışmanın öncelikle yalnızca nispeten büyük genetik etkileri tespit etme gücüne sahip olduğu anlamına geliyordu ve sonuç olarak daha küçük etki büyüklüğüne sahip ilişkilerin belirlenmesini engelledi.[3] Bu güç sınırlamasının sonucu kritiktir, çünkü bulgular GÖİ’nin muhtemelen her biri küçük etkiler katkıda bulunan çok sayıda allel ile karakterize edilen karmaşık bir genetik mimariye sahip olduğunu göstermektedir.[3] Böyle bir genetik yapı, bu ince ilişkileri güvenilir bir şekilde tespit etmek için yeterli güce sahip olmak için önemli ölçüde daha büyük örneklem büyüklükleri gerektirir; bu, klinik bağımlılık fenotipleri ve diğer karmaşık özellikler üzerine yapılan araştırmalarda da gözlemlenen bir zorluktur.[3] Ayrıca, bir çalışmanın bulguları genel olarak önceki aday gen çalışmalarını desteklememiştir; bu da potansiyel replikasyon boşluklarını ve artan istatistiksel güç yoluyla genetik ilişkilerin daha kesin bir şekilde tanımlanması ihtiyacını vurgulamaktadır.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüans
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüans”Gecikmiş ödülden vazgeçme için mevcut genetik bulguların genellenebilirliği, büyük ölçüde kohort özellikleri ve fenotipin doğası nedeniyle önemli bir sınırlamadır. Bir büyük genom çapında ilişkilendirme çalışması, kapsamlı olmasına rağmen, yalnızca Avrupa kökenli 23.217 yetişkin araştırma katılımcısına odaklanmıştır.[1] Bu demografik özgüllük, o popülasyon için sağlam bir örnek sağlarken, bulguların diğer çeşitli atalara sahip gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve potansiyel olarak popülasyona özgü genetik varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini gözden kaçırır.
Fenotipe gelince, çalışmalar genellikle zamansal indirim fonksiyonlarını anlamak için çevrimiçi Parasal Seçim Anketi (MCQ) gibi araçlara dayanır.[2] Araştırmacılar düşük tutarlılık veya uygunsuz yanıtlar veren katılımcıları dışlamak gibi titiz kalite kontrol önlemleri alırken ve bazı çalışmalar katılımı en üst düzeye çıkarmak için teşvikli prosedürler kullanırken.[2] öz bildirim veya çevrimiçi ölçümlere güvenmek, gerçek dünyadaki gecikmiş ödülden vazgeçme davranışının ekolojik geçerliliğini veya ince karmaşıklıklarını tam olarak yakalayamayabilir. Bu yaklaşımlar, büyük ölçekli genetik çalışmalar için pratik olmakla birlikte, gerçek karar verme bağlamlarından bir dereceye kadar soyutlama getirebilir ve bu da gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak etkileyebilir.
Karmaşık Etiyoloji ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Karıştırıcı Faktörler”Gecikmiş ödül indirgemesinin genetik temelleri, potansiyel çevresel ve gen-çevre karıştırıcı faktörlerinin yanı sıra kayıp kalıtılabilirlik ile ilgili kalan bilgi boşluklarını içeren karmaşık bir etiyoloji ile karakterizedir. Gözlemlenen “karmaşık genetik mimari” DRD.[3], birçok genetik varyantın muhtemelen küçük etkilerle katkıda bulunduğu, kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmının mevcut araştırmalarla hala karakterize edilmemiş olabileceğini düşündürmektedir. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, keşfedilmemiş genetik faktörlerin, daha nadir varyantların veya daha karmaşık genetik etkileşimlerin katılımına işaret etmektedir.
Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel etkiler önemli bir rol oynamaktadır; araştırmalar, yaş ve gelir gibi kovaryatların gecikmiş ödül indirgemesiyle olan yerleşik ilişkisini kabul etmektedir.[3] Önceki çalışmalar ayrıca “önceki madde kullanımının potansiyel olarak karıştırıcı seviyelerine” işaret etmiştir.[3], bu da yaşam tarzı ve davranışsal faktörlerin indirgeme davranışını önemli ölçüde modüle edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, gecikmiş ödül indirgemesinin genetik imzası, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu, şizofreni, majör depresyon, sigara içme, kişilik özellikleri, biliş ve vücut ağırlığı dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklar ve davranışsal durumlarla örtüşmektedir.[1] Bu pleiotropi, DRD’ye özgü genetik katkıları, ilgili fenotiplerin birleşimini etkileyen daha geniş genetik etkilerden izole etme zorluğunu vurgulamakta ve doğrudan nedensel yolların yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Gecikmiş ödül indirimi (DRD), dürtüselliğin önemli bir davranışsal ekonomik ölçüsüdür ve bireyin zaman içinde gecikmiş ödülleri değersizleştirme eğilimini yansıtır. Bu özellik, bağımlılık ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD), şizofreni ve majör depresyon dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik ve sağlık durumlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[3] Genetik faktörler DRD’yi önemli ölçüde etkiler ve çalışmalar bu davranışın varyansının önemli bir kısmının genetik yapıya atfedilebileceğini göstermektedir.[1] Bu genetik temelleri anlamak, dürtüsel karar vermeyi yönlendiren biyolojik mekanizmalara dair önemli bilgiler sağlar.
Gecikmiş ödül indirimi ile ilişkili önemli bir genetik varyant, GPM6B geninin bir intronunda bulunan rs6528024 ’tür. GPM6B(Glikoprotein M6B), beyinde ağırlıklı olarak eksprese edilen bir transmembran glikoproteinini kodlar ve burada nöronal farklılaşmada, akson büyümesinde ve membran proteinlerinin trafiğinde rol oynar; bunların tümü uygun beyin gelişimi ve işlevi için hayati öneme sahiptir. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS),rs6528024 ’ü DRD ile en önemli ölçüde ilişkili tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak tanımladı ve bunun ödül işleme ve dürtü kontrolünü yöneten sinir devreleri üzerindeki etkisini öne sürdü.[1]DRD’in genetik imzası, bu tür ilişkilerle vurgulandığı gibi, kişilik, biliş ve vücut ağırlığı gibi özelliklerle örtüşerek insan davranışı ve sağlığı üzerindeki geniş etkisinin altını çizmektedir.[1] Diğer çeşitli genetik varyantlar da gecikmiş ödül indiriminin karmaşık yapısına katkıda bulunur. rs11139605 , rs12376278 ve rs7868291 varyantları, Amyloid beta A4 prekürsör protein bağlayıcı aile A üyesi 1’i kodlayan APBA1 geninde bulunur. APBA1, sinaptik işlev ve plastisitede yer alır ve nörotransmisyon ve nöronal sinyalleşmeyi düzenlemek için amiloid prekürsör proteini (APP) ile etkileşime girer; bu süreçler öğrenme, hafıza ve karar verme için temeldir. Benzer şekilde, rs116905840 varyantı, hücre hareketliliğinde ve nöronal bağlantıyı ve işlevi dolaylı olarak etkileyebilen sinyal yollarında rol oynayan bir gen olan ANGEL1 (Angiomotin Like 1) ile ilişkilidir. Bu genler, nöronal sağlığı ve sinaptik iletişimi sürdürmedeki rolleri sayesinde, beyindeki ödül yollarının verimliliğini modüle edebilir, böylece bir bireyin anında tatmin arayışına karşılık gecikmiş ödüllere olan eğilimini etkileyebilir.[3] DRD’nin genetik temeli, kodlamayan RNA genlerine ve çeşitli hücresel işlevlere sahip olanlara da uzanır. rs201365215 varyantı, gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen ve hücresel stres ve gelişime yanıtlarını etkileyen uzun kodlamayan RNA’lar olan LINC00513 ve LINC-PINT (P53-induced noncoding RNA) ile bağlantılıdır. Diğer bir kodlamayan RNA ile ilgili varyant olan rs13395777 , bir mikroRNA ana genini içeren RNA5SP94 - MIR4432HG bölgesinde bulunur; mikroRNA’lar, sinir sistemindekiler de dahil olmak üzere hücresel süreçleri geniş bir şekilde etkileyen gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileridir. Ayrıca, CLC’deki (Klorür Kanalı) rs1051806936 varyantı, nöronal uyarılabilirliği etkileyebilir, çünkü klorür kanalları nöronlardaki membran potansiyelini düzenlemek için gereklidir, AHR’deki (Aril Hidrokarbon Reseptörü) rs200281571 ise nörogelişimde ve çevresel ipuçlarına yanıtta rol oynadığı bilinen bu ligandla aktive olan transkripsiyon faktörünün rolüne işaret etmektedir. Bu tür varyantlar, gecikmiş ödül indirimi gibi karmaşık davranışların altında yatan sinir mekanizmaları üzerindeki çok yönlü genetik etkileri vurgulamaktadır.[1] Son olarak, ARL2BPP4 - HINT1 bölgesindeki rs139304334 , TCP10L3 - LINC02538’deki rs11758597 ve MYOCD’deki rs7224591 gibi diğer varyantlar, DRD’ye geniş genetik katkıları daha da göstermektedir. HINT1(Histidine Triad Nucleotide-Binding Protein 1), opioid bağımlılığı yollarında negatif bir düzenleyici olarak rolü ve bağımlılık davranışlarını ve dürtüselliği destekleyen süreçlerle doğrudan bağlantılı sinyal iletimine katılımı göz önüne alındığında özellikle önemlidir.[3] TCP10L3 (T-complex 10 like 3) ve MYOCD(Myocardin) öncelikle sırasıyla testis gelişimi ve kas farklılaşması gibi diğer biyolojik sistemlerdeki rolleriyle tanınırken, ilişkili kodlamayan RNA’ları veya düzenleyici işlevleri, beyin gelişimi, gen ekspresyonu veya bilişsel kontrol için kritik olan hücresel sinyal yolları üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir. Bu çeşitli genetik ilişkiler toplu olarak, gecikmiş ödül indiriminin çeşitli biyolojik sistemleri etkileyen genlerden etkilenen oldukça poligenik bir özellik olduğunu vurgulamaktadır ve bunların tümü karar verme ve öz düzenlemedeki bireysel farklılıklara katkıda bulunur.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Ertelenmiş Ödül İndirgemesinin Temel Tanımı ve Terminolojisi
Section titled “Ertelenmiş Ödül İndirgemesinin Temel Tanımı ve Terminolojisi”Ertelenmiş ödül indirgemesi (DRD), bir bireyin bir ödülü, zamandaki gecikmesine bağlı olarak ne ölçüde değersizleştirdiğini kesin olarak ifade eder.[3] Bu, ertelenmiş ödüllerin mevcut ödüllere kıyasla değerini düşürme eğilimini yansıtır.[1] Dürtüselliğin davranışsal bir ekonomik ölçüsü olarak kavramsallaştırılır ve dürtüsel seçim, zamanlararası seçim ve tatmini erteleme kapasitesi gibi ilgili kavramları kapsar.[3] İşlevsel olarak, EÖİ, bireyin daha küçük, anında elde edilen ödülleri, daha büyük, ertelenmiş ödüllere tercih etmesiyle tanımlanır; burada gelecekteki ödüllerin daha hızlı bir şekilde değersizleştirilmesi daha büyük bir dürtüselliği gösterir.[3]Bu yapı, madde kullanım bozuklukları, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ve obezite dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklar ve sağlık durumlarıyla tutarlı ilişkisiyle kanıtlandığı gibi, dürtü kontrolünü anlamak için temeldir.[1]
Yaklaşımlar ve Kriterler
Section titled “Yaklaşımlar ve Kriterler”Gecikmeli ödül indirgemesinin değerlendirilmesi tipik olarak, bireyin anında ve gecikmeli ödüller arasındaki tercihlerini ortaya çıkarmak için tasarlanmış deneysel görevler kullanır; parasal seçim anketi (MCQ) ve tam yinelemeli permütasyon gecikme indirgeme görevleri önde gelen örneklerdir.[2] Her iki yaklaşım da, ‘k’ değeri ile temsil edilen hiperbolik zamansal indirgeme fonksiyonları üretir; burada daha büyük bir ‘k’, gecikmeli ödüllerin daha dik bir şekilde değer kaybetmesini ve dolayısıyla anında tatmin için daha yüksek bir eğilimi gösterir.[2] Örneğin, yinelemeli görev, katılımcılara çeşitli gecikmelerde (örneğin, 1 ila 365 gün) daha küçük anında miktarlar (örneğin, 10-99 $) ve daha büyük bir gecikmeli miktar (100 $) arasında çok sayıda seçenek sunarken, MCQ 11 ila 85 $ arasında değişen ödüller ve 186 güne kadar gecikmelerle 27 seçenek içerir.[3] Veri geçerliliğini ve katılımcı çabasını sağlamak için, MCQ’daki ödül büyüklükleri arasında en az %80 uyum veya daha küçük ile daha büyük anında mevcut ödüller arasında seçimler sunan kontrol maddelerinde %80 doğru yanıt gerektirmek gibi belirli kriterler uygulanır.[2]
Klinik Sınıflandırma ve Araştırma Çerçeveleri
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Araştırma Çerçeveleri”Gecikmiş ödül indirimi, bağımlılık ve diğer psikiyatrik bozukluklarla tutarlı bir şekilde ilişkili olması nedeniyle önemli klinik ve bilimsel önemiyle tanınmaktadır.[3] Psikiyatrik durumları normal eğilimlerin sürekli boyutları boyunca uç noktalar olarak gören ve böylece bu tür davranışsal özelliklerin biyolojik analizlerini teşvik eden bir çerçeve olan Araştırma Alanı Kriterleri (RDoC) girişimine dahil edilmiştir.[1] GÖİ üzerine yapılan araştırmalar, belirli bozuklukları olan ve olmayan bireyleri karşılaştıran kategorik tasarımları ve GÖİ’yi popülasyonlar arasında sürekli bir özellik olarak inceleyen boyutlu (sürekli) tasarımları kullanır; meta-analizler, her iki yaklaşımda da GÖİ ve bağımlılık arasındaki güçlü bağlantıyı doğrulamaktadır.[3] Dahası, GÖİ, umut verici bir bağımlılık endofenotipi olarak tanımlanmıştır ve bunun, belirli genetik varyasyon kaynaklarını bağımlılık için bireysel riskle ilişkilendiren ara bir biyolojik veya davranışsal özellik olarak hizmet ettiğini düşündürmektedir.[3]
Ödül İşleminin Genetik Temelleri
Section titled “Ödül İşleminin Genetik Temelleri”Gecikmiş ödül indirimi (DRD), dürtüselliğin davranışsal ekonomik bir ölçüsü, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve çalışmalar DRD’deki varyansın yaklaşık %12’sinin genotipe atfedilebileceğini göstermektedir.[1] Bu, bireyin gelecekteki ödülleri değersizleştirme eğiliminin altında yatan karmaşık bir genetik mimari olduğunu düşündürmektedir. Örneğin, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, GPM6Bgeninin bir intronu içinde bulunan önemli bir tek nükleotid polimorfizmini (SNP) olanrs6528024 ’ün, DRD ile belirgin şekilde ilişkili olduğunu tespit etmiştir.[1] Bir diğer dikkat çekici genetik ilişki rs13395777 ’dir, ancak işlevi ve intergenik konumu, rolünü tam olarak anlamak için daha fazla araştırma yapılması gerektiğini düşündürmektedir.[2] Geniş genetik etkilerin ötesinde, belirli genler ve varyantları, ödül işlemini ve dürtü kontrolünü düzenlemede kritik roller oynar. Örneğin, COMT (Katekol-O-Metiltransferaz) geni, sabırsız karar vermedeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir ve genotipi dorsal prefrontal kortekste temel aktivasyonu düzenlemektedir.[6] Fonksiyonel analizler, COMT’deki genetik varyasyonların haberci RNA (mRNA) ekspresyonunu, protein seviyelerini ve enzimatik aktiviteyi etkilediğini ve katekolamin metabolizmasını doğrudan etkilediğini ortaya koymaktadır.[7] Ayrıca, alfa-2A adrenerjik reseptörlerdeki polimorfizmler de DRD ile ilişkilendirilmiştir ve bu karmaşık özellik içinde belirli reseptör sistemlerinin rolünü vurgulamaktadır.[8]
Nörotransmitter Sistemleri ve Hücresel Sinyalleşme
Section titled “Nörotransmitter Sistemleri ve Hücresel Sinyalleşme”Gecikmiş ödül indirgemesinin altında yatan biyolojik mekanizmalar, nörotransmitter sistemlerinin ve bunlara bağlı hücresel sinyalleşme yollarının karmaşık dengesiyle, özellikle dopamin ve serotoninle yakından ilişkilidir. Beynin ödül sistemindeki önemli bir biyomolekül olan dopamin, motivasyon, zevk ve pekiştirmede çok önemli bir rol oynar. COMT enzimi, dopaminin metabolik yıkımında merkezi bir öneme sahiptir ve genetik varyasyonları, beyindeki dopamin seviyelerini ve sinyalleşme etkinliğini doğrudan etkiler.[7] Çalışmalar, COMT aktivitesini inhibe etmenin uyarılmış dopamin salınımını artırabileceğini ve set değiştirme performansı gibi bilişsel işlevleri iyileştirebileceğini göstermektedir.[9] bu da dopaminin dürtü kontrolü ve ödül değerlemesine katkısını vurgulamaktadır.
Bir diğer hayati nörotransmitter olan serotonin de karar verme ve dürtü kontrolünde rol oynar ve yolları DRD’yi yöneten karmaşık düzenleyici ağlara katkıda bulunur.[1] Dopaminerjik ve serotonerjik sistemler arasındaki kesin etkileşim, adrenerjik reseptörler tarafından aracılık edilen sinyalleşmenin yanı sıra, bir bireyin acil ve gecikmiş ödüllere yönelik tercihini belirleyen hücresel işlevleri ve düzenleyici ağları toplu olarak etkiler. Kritik proteinleri, enzimleri ve reseptörleri içeren bu moleküler ve hücresel yollar, beynin zaman içindeki ödül olasılıklarını nasıl değerlendirdiği ve bunlara nasıl yanıt verdiği konusunun temelini oluşturur.
Beyin Bölgeleri ve Fonksiyonel Ağlar
Section titled “Beyin Bölgeleri ve Fonksiyonel Ağlar”Doku ve organ düzeyinde, gecikmiş ödül indirimi, özellikle yürütücü işlevlerde, karar almada ve dürtü kontrolünde merkezi bir rol oynayan prefrontal korteks (PFC) tarafından kritik bir şekilde yönetilir. Dorsal PFC’deki başlangıç aktivasyonunun, COMT genotipi ile sabırsız karar verme arasındaki bağlantıya aracılık ettiği gösterilmiştir; bu da bireysel genetik yatkınlıkların, ödül değerlemesinde yer alan temel beyin bölgelerinin fonksiyonel durumunu etkileyebileceğini göstermektedir.[6] Bu bölgenin bilişsel kontrol kapasitesi, daha büyük, gecikmiş ödüller lehine anında tatmin dürtülerinin geçersiz kılınmasına olanak tanır.
Bu sinir ağları içindeki fonksiyonel bütünlük ve etkileşimler, zamansal indirim için çok önemlidir. Genetik faktörler ve nörotransmitter kullanılabilirliğinden etkilenen PFC’nin aktivitesindeki bozulmalar veya varyasyonlar, değişen karar verme süreçlerine ve gelecekteki ödüllerin daha dik bir şekilde değer kaybetmesine yol açabilir. Bu beyin düzeyindeki etkiler, genetik ve moleküler mekanizmaların dürtüsellik ve öz denetimdeki gözlemlenebilir davranışsal farklılıklara nasıl dönüştüğünü vurgulamaktadır.
DRD’nin Sağlık ve Hastalıkta Bir Endofenotip Olarak Rolü
Section titled “DRD’nin Sağlık ve Hastalıkta Bir Endofenotip Olarak Rolü”Gecikmiş ödül indirimi (DRD) sadece bir dürtüsellik ölçüsü değildir; belirli genetik varyasyonları çok çeşitli patofizyolojik süreçlere ve davranışsal durumlara bağlayan güçlü bir endofenotip görevi görür. Yüksek DRD, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD), şizofreni ve majör depresyon dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklarla tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[1] Ayrıca, nikotin, alkol ve kokain bağımlılığında daha yüksek indirim gösteren bireylerde, madde kullanım bozukluklarının ayırt edici bir özelliğidir.[10] Hayvan modelleri de bu bağlantıyı desteklemekte, kokainin kendi kendine uygulanmasının DRD’yi artırabileceğini[11]ve yüksek alkol tüketimi için yetiştirilen sıçanların gecikmiş ödüllere karşı daha fazla hassasiyet gösterdiğini göstermektedir.[12] DRD’nin genetik imzası bu durumlarla önemli ölçüde örtüşmekte, ortak biyolojik yolları ve paylaşılan genetik kırılganlıkları düşündürmektedir.[1]Psikiyatrik ve bağımlılık bozukluklarının ötesinde, DRD aynı zamanda vücut ağırlığı, kişilik özellikleri ve genel bilişsel fonksiyon gibi diğer sistemik sonuçlar ve sağlıkla ilgili özelliklerle de ilişkilidir.[1] Bu geniş ilişki, DRD’nin genel sağlık ve refah için geniş kapsamlı etkileri olan dürtü kontrolünün temel bir yönü olarak rolünü vurgulamaktadır.
Nörotransmitter Sinyali ve Reseptör Dinamikleri
Section titled “Nörotransmitter Sinyali ve Reseptör Dinamikleri”Gecikmiş ödül indirimi (DRD), özellikle ödül işleme ve dürtü kontrolünü düzenleyen dopamin ve serotonin gibi katekolaminleri içeren nörotransmitter sistemlerinin dinamikleriyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. DRD2 ve DRD4 gibi dopamin reseptörlerinin aktivasyonu, bireyin acil ve gecikmiş ödüller arasındaki tercihini etkileyen hücre içi sinyal kaskadlarını başlatmada önemli bir rol oynar.[13] Bu reseptörleri veya ilgili adrenerjik reseptörleri (α2A-adrenerjik reseptör) kodlayan genlerdeki polimorfizmler, reseptör duyarlılığını ve aşağı yönlü sinyali değiştirebilir, böylece karar vermenin altında yatan sinir devrelerini etkileyebilir.[8] Ayrıca, COMT (Katekol-O-Metiltransferaz) enzimi, dopaminin metabolik düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar ve sinaptik aralıktaki katekolaminleri parçalar; COMT aktivitesindeki varyasyonlar, dopaminin kullanılabilirliğini değiştirebilir ve acil ödül arayışı ile gecikmiş tatmin arasındaki dengeyi etkileyebilir.[7]
Nörobiyolojik Fonksiyonun Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Nörobiyolojik Fonksiyonun Genetik Düzenlenmesi”Genetik varyasyonlar, gen düzenlemesi ve protein modifikasyonu mekanizmaları yoluyla DRD’ı yöneten yollar üzerinde önemli bir kontrol uygular. COMT 158(Val/Val) varyantı gibi spesifik genotipler, değişmiş enzim aktivitesi ve anında ödüllere yönelik bir eğilim ile ilişkilendirilmiştir; bu da genetik yatkınlıkların nörotransmitter metabolizmasının etkinliğini ve sonraki davranışsal sonuçları nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[14] İyi bilinen aday genlerin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, GPM6B geninin bir intronu içinde bulunan önemli bir SNP (rs6528024 ) gibi yeni lokuslar tanımlamıştır ve bunun DRD’yi düzenlemedeki potansiyel rolünü, muhtemelen gen ifadesini veya nöronal fonksiyonu etkileyen alternatif ekleme modellerini etkileyerek gösterebilir.[1] Bu genetik temeller, protein sentezinin ve fonksiyonunun düzenleyici kontrolündeki kalıtsal farklılıkların, dürtüsel seçimdeki ve tatmini geciktirme kapasitesindeki bireysel değişkenliğe nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Nöral Devreler ve Bütünleyici Beyin Ağları
Section titled “Nöral Devreler ve Bütünleyici Beyin Ağları”Gecikmiş ödül indirimi kompleks davranışsal fenotipi, dağıtılmış nöral devrelerin entegre aktivitesinden ortaya çıkar ve çeşitli moleküler ve hücresel yolların sistem düzeyinde entegrasyonunu temsil eder. Dorsal prefrontal korteks (PFC) ve daha geniş fronto-parietal ağlar, COMT genotipi gibi genetik yatkınlıklar ile bir bireyin sabırsız seçimlere eğilimi arasındaki bağlantıyı aracılık etmede kritik merkezlerdir.[6] Bu hiyerarşik düzenleme, nörotransmitter sinyal yollarının etkisinin bilişsel kontrol ve değerleme süreçlerini modüle etmek için bu beyin bölgelerinde birleştiği yol etkileşimini içerir. Bu ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan özellikleri, bireylerin ödüllerin değerini farklı zaman dilimlerinde nasıl tartacağını belirler ve genetik yapı ile nöral devre fonksiyonu arasında karmaşık bir etkileşimi yansıtır.
Psikiyatrik ve Bağımlılık Bozukluklarında Disregülasyon
Section titled “Psikiyatrik ve Bağımlılık Bozukluklarında Disregülasyon”DRD’ın altında yatan yolaklar ve mekanizmalardaki disregülasyon, çok sayıda psikiyatrik ve bağımlılık bozukluğunun bir özelliğidir ve DRD’yi hastalık duyarlılığını anlamak için umut verici bir endofenotip olarak konumlandırmaktadır. Bağımlılık bozukluğu olan bireyler sürekli olarak daha dik DRD sergilerler, bu da daha büyük gecikmiş ödüllere kıyasla daha küçük anlık ödüllere karşı artan bir tercihi gösterir; bu örüntü dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD), şizofreni ve majör depresyon gibi durumlarda da gözlemlenir.[10] Bu yolak disregülasyonu genellikle değişmiş dopamin sinyalleşmesi ve fronto-parietal ağ fonksiyonunu içerir ve bu durumlar için karakteristik olan bozulmuş dürtü kontrolüne katkıda bulunur. Yüksek DRD’nin altında yatan spesifik moleküler ve nöral mekanizmaları belirlemek, ödül değerlemesini normalleştirmeyi ve özdenetimi geliştirmeyi amaçlayan potansiyel terapötik hedefler sunar ve böylece bu zorlu sağlık koşullarının temel bir bileşenini ele alır.
Madde Kullanım Bozuklukları için Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Gösterge
Section titled “Madde Kullanım Bozuklukları için Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Gösterge”Gecikmiş ödül indirimi (DRD), dürtüselliğin güçlü bir davranışsal ekonomik ölçüsü olarak hizmet eder ve sürekli olarak bağımlılık bozukluklarıyla bağlantılıdır.[3] Madde kullanım bozukluğu olan bireyler tipik olarak daha dik DRD sergilerler, yani gelecekteki ödülleri kontrollere göre daha hızlı değersizleştirirler.[3] Meta analizlerle doğrulanan bu güçlü ilişki, DRD’yi klinik ortamlarda bir tanı yardımcısı ve bir risk değerlendirme aracı olarak güçlü bir aday konumuna getirmektedir.[15] Tanının ötesinde, DRD, madde kullanımının başlamasını ve ilerlemesini öngören önemli bir prognostik değere sahiptir. Örneğin, daha dik indirim, sigara içmenin etiyolojisinde rol oynamış ve hem başlangıcı hem de nüksü öngörmüştür.[16] Sigara ve esrar kullanımıyla da korelasyonlar gözlemlenmiştir ve bu da DRD’nin, maddeyle ilgili sorunlar geliştirme veya artırma riski daha yüksek olan bireyleri belirlemedeki faydasını düşündürmektedir.[1] DRD ölçümlerinin klinik değerlendirmelere entegre edilmesi, erken müdahale çabalarını artırabilir ve bireysel risk profillerine göre uyarlanmış önleme stratejilerini bilgilendirebilir.
Tanı Aşırı Önemi ve Psikiyatrik Durumlar Arasında Komorbidite
Section titled “Tanı Aşırı Önemi ve Psikiyatrik Durumlar Arasında Komorbidite”Yüksek gecikmeli ödül indirimi sadece madde kullanım bozukluklarıyla sınırlı olmayıp, daha geniş bir psikiyatrik ve sağlık koşulları kümesiyle de ilişkilidir.[1]Araştırmalar, GÖİ’nin genetik temellerinin dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD), şizofreni, majör depresyon ve belirli kişilik özellikleriyle örtüştüğünü göstermektedir.[1] Bu tanı aşırı örtüşme, GÖİ’nin çeşitli klinik fenotiplere katkıda bulunan ortak bir altta yatan mekanizma olarak potansiyelini vurgulamakta ve akıl sağlığını anlamada kesişen bir alan olarak kullanışlılığını önermektedir.
Yerleşik ilişkiler genel sağlık metriklerine kadar uzanır ve GÖİ vücut kitle indeksi (VKİ) ile pozitif yönde ilişkilidir.[1] Bu kadar geniş bir önem, GÖİ’nin kapsamlı risk sınıflandırmasının değerli bir bileşeni olabileceğini ve klinisyenlerin birden fazla olumsuz davranışsal ve sağlık sonuçlarına yatkın bireyleri belirlemesine olanak tanıyabileceğini göstermektedir. Bu örtüşen fenotipleri anlamak, bütünsel hasta bakımına rehberlik edebilir ve komorbid durumlar için entegre tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini kolaylaştırabilir.
Kişiselleştirilmiş Müdahale Stratejileri ve İzleme
Section titled “Kişiselleştirilmiş Müdahale Stratejileri ve İzleme”Çeşitli klinik durumlarla olan güçlü ilişkileri göz önüne alındığında, gecikmiş ödül indirimi (delayed reward discounting), kişiselleştirilmiş tıp ve tedavi seçimi için umut vadeden bir hedef sunmaktadır. Daha yüksek DRD gösteren bireyler için, geleceğe yönelik karar vermeyi geliştirmek veya dürtüselliği azaltmak için tasarlanmış müdahaleler özellikle etkili olabilir.[17] Ayrıca, DRD’nın uzunlamasına izlenmesi, terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek için ölçülebilir bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir ve bir hastanın dürtüsel seçimleri yönetme konusundaki ilerlemesi hakkında objektif geri bildirim sağlayabilir.
GPM6B geni ve rs6528024 gibi spesifik genetik varyantlarla olan ilişki gibi, GÖİ (Gecikmiş Ödül İndirimi) üzerindeki genetik etkilerin ortaya çıkmaya başlaması, farmakogenomik yaklaşımlar ve oldukça bireyselleştirilmiş önleme stratejileri için yollar açmaktadır.[1] Müdahaleleri bir bireyin GÖİ profiline ve genetik yatkınlığına göre uyarlayarak, klinisyenler hasta sonuçlarını optimize edebilir, hastalığın ilerlemesini azaltabilir ve davranışsal ve psikiyatrik bozukluklar spektrumunda dürtüsel karar vermenin uzun vadeli etkilerini hafifletebilir.
Gecikmiş Ödül İskontosu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Gecikmiş Ödül İskontosu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak gecikmiş ödül iskontosunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden Her Zaman Beklemek Yerine Hemen Bir Şeyler İstemeliyim?
Section titled “1. Neden Her Zaman Beklemek Yerine Hemen Bir Şeyler İstemeliyim?”Gecikmiş ödül indirimi olarak bilinen, hemen elde edilecek ödüllere yönelik bu tercih, kısmen genetiğinizden etkilenir. Bazı bireyler, gelecekteki ödülleri değersizleştirmeye yönelik daha güçlü bir genetik yatkınlığa sahiptir, bu da tatmini ertelemeyi zorlaştırır. Bu, beyninizin ödülleri nasıl işlediğinin temel bir yönüdür.
2. Neden sağlıklı bir diyete uymak benim için bu kadar zor?
Section titled “2. Neden sağlıklı bir diyete uymak benim için bu kadar zor?”Sağlıksız yiyeceklerin anlık zevkini, sağlıklı bir vücudun gecikmiş ödülüne tercih etme eğiliminiz genlerinizden etkilenebilir. Yüksek gecikmiş ödül indirimi, obezite gibi durumlarla bağlantılıdır ve uzun vadeli diyet hedefleriyle mücadele için biyolojik bir temel olduğunu düşündürmektedir. Bu sadece irade gücüyle ilgili değil.
3. Sigara gibi kötü alışkanlıklarımı neden bırakamıyorum?
Section titled “3. Sigara gibi kötü alışkanlıklarımı neden bırakamıyorum?”Genetiğiniz, sigara gibi alışkanlıkları bırakmak için çok önemli olan anında tatmine direnme yeteneğinizde önemli bir rol oynar. Yüksek gecikmeli ödül indirimi, sürekli olarak bağımlılık ve madde kullanım bozuklukları ile ilişkilidir, bu da bazı kişilerin biyolojik olarak isteklere yenik düşmeye daha yatkın olduğu anlamına gelir.
4. Kardeşim çok disiplinli; peki ben neden değilim?
Section titled “4. Kardeşim çok disiplinli; peki ben neden değilim?”Dürtüsellik ve disiplindeki bireysel farklılıklar kısmen genetikle açıklanabilir. Kardeşinizle bazı genleri paylaşıyor olsanız da, belirli genetik belirteçlerdeki varyasyonlar, anında ödülleri tercih etme eğiliminizi etkileyebilir ve bu da farklı düzeylerde öz denetime yol açabilir. Bu, birçok faktörün karmaşık bir etkileşimidir.
5. Aile geçmişim beni daha mı dürtüsel yapıyor?
Section titled “5. Aile geçmişim beni daha mı dürtüsel yapıyor?”Evet, aile geçmişiniz kesinlikle dürtüselliğinize katkıda bulunabilir. Araştırmalar, dürtüselliğin önemli bir ölçüsü olan gecikmiş ödül indirgemesinin, ailelerde görülebilen genetik faktörlerden etkilendiğini göstermektedir. Çalışmalar, aile geçmişlerine dayanarak madde kullanım bozuklukları riski taşıyan ergenlik öncesi çocukları bile ayırt edebilmektedir.
6. Bazı insanların doğuştan daha dürtüsel olması doğru mu?
Section titled “6. Bazı insanların doğuştan daha dürtüsel olması doğru mu?”Evet, dürtüselliğin güçlü bir genetik bileşeni vardır. Örneğin, GPM6B geni içinde tanımlanan bir tane gibi belirli genetik varyasyonlar, gecikmiş ödül indirgemesindeki farklılıklarla ilişkilendirilmiştir ve gelecekteki ödüllere kıyasla anında tatmine ne kadar değer verdiğinizin bir kısmını açıklar. Bu, tamamen öğrenilmiş bir özellik değildir.
7. Dürtüselliğimin Üstesinden Gerçekten Gelebilir miyim, Yoksa Bu Sabit mi?
Section titled “7. Dürtüselliğimin Üstesinden Gerçekten Gelebilir miyim, Yoksa Bu Sabit mi?”Genleriniz sizi dürtüselliğe yatkın hale getirebilse de, bu tamamen sabit değildir. Genetik eğilimlerinizi anlamak, aslında dürtülerinizi yönetmek ve geleceğe yönelik daha fazla seçim yapmak için stratejiler oluşturmanıza yardımcı olabilir. Araştırmalar, bu bilgiyi hedefli önleme ve müdahale yöntemleri geliştirmek için kullanmayı amaçlamaktadır.
8. Etnik kökenim seçimlerimi etkiler mi?
Section titled “8. Etnik kökenim seçimlerimi etkiler mi?”Bu mümkün. Gecikmiş ödül indirimi üzerine yapılan büyük genetik çalışmaların çoğu Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır, bu nedenle genetik etkilerin farklı etnik gruplar arasında nasıl farklılık gösterebileceğini henüz tam olarak anlamıyoruz. Etnik kökeniniz, karar verme sürecinizi etkileyen benzersiz genetik varyantlara sahip olabilir.
9. Neden uzun vadeli hedeflere odaklanmakta zorlanıyorum?
Section titled “9. Neden uzun vadeli hedeflere odaklanmakta zorlanıyorum?”Anında ödüllere güçlü bir tercih veya yüksek gecikmeli ödül indirimi, uzun vadeli planlama ve odaklanma ile ilgili zorluklarla bağlantılıdır. Bu özellik, ADHD gibi durumlarla ilişkilidir ve bu da, gelecekteki hedeflere odaklanma yeteneğiniz üzerinde, anlık dikkat dağıtıcı unsurlardan ziyade genetik bir etkinin olduğunu düşündürmektedir.
10. Genetiğimi bilmek daha iyi seçimler yapmama yardımcı olabilir mi?
Section titled “10. Genetiğimi bilmek daha iyi seçimler yapmama yardımcı olabilir mi?”Dürtüselliğinize genetik katkıları anlamak, potansiyel olarak sizin için daha kişiselleştirilmiş stratejiler hakkında bilgi sağlayabilir. Doğrudan genetik testler henüz bu amaçla yaygın olarak kullanılmasa da, bu genetik bağlantılarla ilgili araştırmalar, uzun vadeli daha iyi seçimler yapmanıza yardımcı olmak için hedeflenmiş önleme ve müdahale yaklaşımları geliştirmeyi amaçlamaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sanchez-Roige, S., et al. (2017). “Genome-wide association study of delay discounting in 23,217 adult research participants of European ancestry.” Nature Neuroscience, vol. 20, no. 12, pp. 1690–1695.
[2] MacKillop, J., Gray, J. C., Weafer, J., Sanchez-Roige, S., Palmer, A. A., & de Wit, H. (2020). Genetic influences on delayed reward discounting: A genome-wide prioritized subset approach.
[3] MacKillop, J., et al. (2018). “Genetic influences on delayed reward discounting: A genome-wide prioritized subset approach.”Experimental and Clinical Psychopharmacology, vol. 26, no. 6, pp. 525–534.
[4] Coffey, S. F., Gudleski, G. D., Saladin, M. E., & Brady, K. T. (2003). Impulsivity and rapid discounting of delayed hypothetical rewards in cocaine-dependent individuals.
[5] Dougherty, DM, et al. “Delay discounting differentiates pre-adolescents at high and low risk for substance use disorders based on family history.” Drug Alcohol Depend, vol. 143, 2014, pp. 119–125.
[6] Gianotti, L. R. R., et al. “Why Some People Discount More than Others: Baseline Activation in the Dorsal PFC Mediates the Link between COMT Genotype and Impatient Choice.” PLoS ONE, vol. 7, no. 1, 2012, e30129.
[7] Chen, J., et al. “Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain.” Biological Psychiatry, vol. 56, no. 8, 2004, pp. 578-581.
[8] Havranek, M. M., Hulka, L. M., Tasiudi, E., et al. (2015). alpha2A-Adrenergic receptor polymorphisms and delay discounting.
[9] Tunbridge, E. M., Bannerman, D. M., Sharp, T., & Harrison, P. J. (2004). Catechol-O-Methyltransferase Inhibition Improves Set-Shifting Performance and Elevates Stimulated Dopamine Release in the Rat Prefrontal Cortex.
[10] Madden, G. J., Petry, N. M., Badger, G. J., & Bickel, W. K. (1997). Impulsive and self-control choices in opioid-dependent patients and non-drug-using control participants: drug and monetary rewards.
[11] Mendez, I. A., Simon, N. W., Hart, N., & Mitchell, S. H. (2010). Self-administered cocaine causes long-lasting increases in delay discounting in rats.
[12] Wilhelm, C. J., & Mitchell, S. H. (2008). Rats bred for high alcohol drinking are more sensitive to delayed and probabilistic rewards.
[13] Eisenberg, Daniel T. A., et al. “Examining impulsivity as an endophenotype using a behavioral approach: a DRD2 TaqI A and DRD4 48-bp VNTR association study.” Behavioral and Brain Functions, vol. 3, no. 1, 2007, p. 57.
[14] Boettiger, Charlotte A., et al. “Immediate reward bias in humans: fronto-parietal networks and a role for the catechol-O-methyltransferase 158(Val/Val) genotype.” Journal of Neuroscience, vol. 27, no. 51, 2007, pp. 14384-14392.
[15] MacKillop, J., Amlung, M. T., Blackburn, M. N., & Gray, J. C. (2011). A meta-analytic review of delay discounting in addiction.
[16] Audrain-McGovern, J., et al. (2009). “Does delay discounting play an etiological role in smoking or is it a consequence of smoking?” Drug and Alcohol Dependence, vol. 103, no. 3, pp. 99–106.
[17] Bickel, W. K., et al. (2014). “The behavioral economics of substance use.” Annual Review of Clinical Psychology, vol. 10, pp. 399–422.