Derin Ven Trombozu

Giriş

Derin ven trombozu (DVT), en sık bacaklarda olmak üzere, bir veya daha fazla derin vende kan pıhtısı (trombüs) oluşumu ile karakterize ciddi bir tıbbi durumdur.^[1] Hem DVT’yi hem de pulmoner emboliyi (PE) kapsayan daha geniş bir terim olan venöz tromboembolizmin (VTE) önemli bir tezahürüdür.^[2]VTE, koroner kalp hastalığı ve inmeden sonra üçüncü en sık görülen hayatı tehdit eden kardiyovasküler olay olarak kabul edilen yaygın ve klinik olarak önemli bir kardiyovasküler durumdur.^[2]

Arka Plan ve Biyolojik Temel

DVT oluşumu tipik olarak kan akışındaki bozuklukları, damar duvarındaki hasarı veya kanın pıhtılaşma eğiliminin artmasını içerir; bu kavram Virchow üçlüsü olarak bilinir. Bu pıhtılar, kan akışını kısmen veya tamamen tıkayarak etkilenen uzuvda ağrıya, şişliğe ve hassasiyete neden olabilir. DVT’nin altında yatan biyolojik süreçler, kan pıhtılaşmasını ve pıhtı çözünmesini düzenleyen koagülasyon ve fibrinoliz yollarındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Genetik faktörler, bir bireyin DVT’ye yatkınlığında önemli bir rol oynar ve VTE için kalıtılabilirlik tahminleri 0,5 ila 0,6 arasında değişmektedir.^[2] Çok sayıda genetik varyant, özellikle bu kritik yollarda yer alanlar olmak üzere, VTE ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[2] Örneğin, F11lokusundaki gibi belirli gen varyantları derin ven trombozu ile ilişkilendirilmiştir.^[3] Son araştırmalar ayrıca ZFPM2 gibi belirli lokusları işaret etmiş ve obeziteyi DVT için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlamıştır.^{[4], [5]}

Klinik Önemi

DVT, ciddi komplikasyonlara yol açma potansiyeli nedeniyle önemli klinik zorluklar teşkil etmektedir. En hayatı tehdit eden komplikasyon, kan pıhtısının bir parçasının koparak akciğerlere gitmesi ve kan akışını engellemesi sonucu ortaya çıkan pulmoner emboli (PE)‘dir. PE ölümcül olabilir ve Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda tahmini 600.000 hastaneye yatış ve 60.000 ölüm meydana gelmektedir.^[2]DVT’nin diğer uzun vadeli komplikasyonları arasında, etkilenen uzuvda kronik ağrı, şişlik ve cilt değişiklikleri ile karakterize edilen ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen post-trombotik sendrom bulunur. Erken teşhis ve uygun tedavi, bu ciddi sonuçları önlemek için çok önemlidir.

Sosyal Önemi

Yaygınlığı ve ciddi morbidite ve mortalite potansiyeli göz önüne alındığında, DVT ve VTE önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir.^[6] Sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 2 milyon yetişkinde DVT gelişmektedir.^[2] Doğrudan sağlık etkilerinin ötesinde, bu durum aynı zamanda akut tedaviyle ilişkili maliyetler, post-trombotik sendrom gibi komplikasyonlar için uzun süreli bakım ve üretkenlik kaybı dahil olmak üzere önemli bir ekonomik yük getirmektedir.^[7] DVT’ye katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, etkili önleme stratejileri geliştirmek, tanı araçlarını iyileştirmek ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını ilerletmek için hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiki Kısıtlamalar

Derin ven trombozu (DVT) ve venöz tromboembolizm (VTE) üzerine yapılan genetik çalışmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen doğal metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Önemli bir sınırlama, çalışma gücü ile ilgilidir; mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak, genellikle çok büyük örneklem kohortları gerektirir; tahminler, genom çapında anlamlı odds oranlarını yaklaşık 1,10 civarında belirlemek için 20.000’den fazla hastaya ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.^[8] Birçok çalışma, özellikle de daha önceki çalışmalar, bu tür örneklem büyüklüklerine ulaşmamıştır ve bu da DVT’nin tam genetik yapısının eksik tahmin edilmesine yol açabilir.^[8] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yeni lokuslar tanımlamış olsa da, bu yaklaşımlarla bulunan yaygın yatkınlık allellerinin, FV ve ABO lokusları gibi yerleşik faktörler kadar VTE riskine güçlü bir şekilde katkıda bulunması beklenmemektedir; bu da en etkili genetik faktörlerin zaten biliniyor olabileceğini göstermektedir.^[9] Kohort seçimi ve istatistiksel eşleştirme de yanlılık oluşturabilir. Örneğin, bazı çalışmalar DVT vakalarıyla demografik faktörler (cinsiyet gibi) açısından özel olarak eşleştirilmemiş kontroller kullanmıştır.^[8] Analizler genellikle bu tür kusurlu eşleşmenin tanımlanan lokuslar üzerindeki mütevazı etkisini gösterse de, risk tahminlerinin kesinliğini ve genellenebilirliğini yine de etkileyebilir. Genotiplenmemiş SNP’ler için istatistiksel imputasyona güvenmek de bir dereceye kadar belirsizlik taşır, çünkü imputasyon kalitesi (örn. r.^[10] hat.0.3) değişebilir ve saptanan ilişkilere olan güveni etkileyebilir.^[8]

Fenotipik Heterojenite ve Popülasyon Genellenebilirliği

DVT ve VTE tanımı, çalışmalar arasındaki bulguların tutarlılığını ve karşılaştırılabilirliğini etkileyen heterojeniteye neden olabilir. Bazı araştırmalar DVT’yi pulmoner emboli (PE) ile daha geniş bir terim olan VTE altında birleştirir ve bacak veya koldaki olayları kapsar; bu da yalnızca DVT’ye özgü varyant etkilerini gizleyebilir.^[11] Ek olarak, büyük kohortlarda tromboz için kendi bildirdiği olaylara güvenmek, ölçek için verimli olsa da, objektif olarak doğrulanmış tanılara kıyasla yanlış sınıflandırma yanlılığına neden olabilir.^[12] Popülasyon kökeni, genetik bulguların genellenebilirliğini önemli ölçüde etkiler. DVT için olanlar da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır.^[13] bu da belirlenen risk varyantlarının diğer popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar. Afrikalı-Amerikalılar gibi farklı gruplarda VTE yatkınlık varyantlarını araştıran çalışmalar ortaya çıkmakla birlikte, ^[11] küresel popülasyonlardaki genetik çeşitliliğin genişliği hala yeterince temsil edilmemektedir. Ayrıca, çalışmalar genellikle FV Leiden veya FII20210A gibi bilinen yüksek penetranslı genetik mutasyonları veya antitrombin, protein C veya protein S eksiklikleri olan bireyleri dışlar.^[8] Bu dışlama, yeni yaygın varyantlara odaklanmaya yardımcı olurken, bulguların bu yerleşik, güçlü genetik yatkınlıkları olan bireylerde DVT’nin genetik yapısını tam olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelir.

Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Karmaşık Etkileşimler

DVT ile ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde önemli ilerleme kaydedilmesine rağmen, hastalığın kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, GWAS aracılığıyla tanımlanan yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından açıklanamamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, karmaşık hastalıklarda yaygın bir sorundur.^[14] Nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık haplotip etkileri gibi diğer genetik yapıların DVT riskine katkıda bulunabileceğini, ancak mevcut GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamadığını düşündürmektedir.^[4] Yoğun genotip verilerinden ve impute edilmiş varyantlardan kalıtılabilirliği tahmin etme yöntemleri gelişmekte olsa da,^[15] DVT’nin genetik varyansını tam olarak açıklamak devam eden bir araştırma alanıdır.

DVT, genetik, çevresel ve fizyolojik risk faktörlerinin karmaşık etkileşimiyle etkilenen çok nedenli bir hastalıktır.^[16]Mevcut genetik çalışmalar genellikle öncelikle genetik ilişkilere odaklanmakta ve hastalık riskine katkıda bulunan karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak belirlemeyi zorlaştırmaktadır. Örneğin, obezite VTE için nedensel bir risk faktörü olarak belirtilmiş olsa da,^[4]genetik yatkınlıkların yaşam tarzı, komorbiditeler veya akut tetikleyiciler gibi çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girdiğinin kesin mekanizmaları hala çözülmektedir. Bu karmaşık etkileşimleri öngörü modellerine kapsamlı bir şekilde entegre etmek ve DVT patogenezini anlama düzeyimizi artırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.^[17]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, genellikle bacaklarda olmak üzere derin venlerde kan pıhtılarının oluşmasıyla karakterize edilen bir durum olan derin ven trombozuna (DVT) bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynar. Pıhtılaşma kaskadında yer alan Faktör V (F5) ve Faktör II (F2, protrombin olarak da bilinir) gibi temel genler, en iyi bilinen genetik risk faktörlerinden bazılarını barındırır. F5’teki rs6025 varyantı, yaygın olarak Faktör V Leiden olarak bilinir, DVT için iyi bilinen bir genetik yatkınlıktır ve aktive edilmiş protein C tarafından inaktivasyona dirençli, böylece pıhtılaşma riskini artıran modifiye bir proteine yol açar.^[[1]] Benzer şekilde, F2’deki rs1799963 varyantı, protrombin G20210A olarak bilinir, genel pıhtılaşma potansiyelini artıran ve DVT riskini önemli ölçüde artıran yüksek protrombin seviyelerine yol açan bir diğer önemli genetik risk faktörüdür.^[[1]] Kan grubunu belirleyen ABO geni de DVT riskinin kritik bir modülatörüdür; O olmayan kan grupları (A, B, AB) genellikle daha yüksek von Willebrand faktörü ve Faktör VIII seviyeleri ile ilişkilidir ve her ikisi de trombotik riski artırır.^[[9]] ABO lokusu içindeki rs115478735 , rs687289 ve rs529565 gibi varyantlar, dolaşımdaki bu pıhtılaşma faktörü seviyelerini ve dolayısıyla DVT duyarlılığını etkilemede rol oynar.

Pıhtılaşma kaskadını daha da etkileyen, kan pıhtılaşmasının intrinsik yolunda yer alan bir protein olan F11 (Faktör XI) içindeki varyantlardır. F11’deki rs56810541 ve rs2036914 gibi genetik varyasyonlar, Faktör XI aktivitesini etkileyebilir ve bazı allellerin değişmiş DVT riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.^[[18]] F11-AS1 (Faktör XI antisens RNA 1) bölgesinde bulunan rs4444878 varyantı, F11 ekspresyonunu veya fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir, böylece potansiyel olarak pıhtılaşmayı modüle edebilir. Pıhtı oluşumu için çok önemli bir protein olan fibrinojen, FGA (Fibrinojen Alfa Zinciri) ve FGG (Fibrinojen Gama Zinciri) dahil olmak üzere genler tarafından kodlanan üç zincirden oluşur. rs7659024 (FGA ve FGG arasında) ve rs7654093 (FGG ve LRAT arasında) gibi intergenik varyantlar, fibrinojen seviyelerini veya ortaya çıkan fibrin pıhtısının yapısını etkileyebilir, bu da stabilitesini ve genel trombotik potansiyelini etkiler.

Doğrudan pıhtılaşma faktörlerinin ötesinde, son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), derin ven trombozu da dahil olmak üzere venöz tromboembolizm (VTE) için yeni yatkınlık lokusları tanımlamıştır. Örneğin, hücre yüzeyi organizasyonunda ve sinyalizasyonda yer alanTSPAN15 (Tetraspanin 15) geni, VTE için yatkınlık lokusları olarak tanımlanan rs78707713 ve rs17490626 gibi varyantları barındırır.^[[19]] rs78707713 ’ün yaygın T alleli, VTE riskinde bir artış ile ilişkilidir ve bu intronik varyant, bir enhancer bölgesine eşlenmesi beklenen rs17490626 ile güçlü bağlantı dengesizliğindedir.^[[19]] Hücresel iyon gradyanlarını korumada yer alan ATP1B1(ATPase Na+/K+ Taşıma Alt Birimi Beta 1) ve bir tiamin taşıyıcısı olanSLC19A2 (Solute Carrier Ailesi 19 Üyesi 2) gibi diğer genler de sırasıyla rs145163454 ve rs1894692 gibi varyantlar aracılığıyla ilişkilendirilmiştir; bu da klasik pıhtılaşma yollarının ötesinde DVT riski üzerinde daha geniş genetik etkilerin olduğunu düşündürmektedir.^[[1]] Bu bulgular, DVT’nin altında yatan karmaşık genetik yapıyı ve hem yerleşik hem de yeni genetik faktörlerin önemini vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs145163454	ATP1B1	hemorrhoid venous thromboembolism thrombophilia blood coagulation disease deep vein thrombosis
rs1894692	SLC19A2 - F5	pneumonia blood protein amount atrial fibrillation tissue factor pathway inhibitor amount endometriosis
rs115478735 rs687289 rs529565	ABO	atrial fibrillation low density lipoprotein cholesterol , lipid low density lipoprotein cholesterol low density lipoprotein cholesterol , phospholipid amount cholesteryl ester , intermediate density lipoprotein
rs6025 rs6032	F5	venous thromboembolism deep vein thrombosis inflammatory bowel disease peripheral arterial disease peripheral vascular disease
rs4444878	F11-AS1	deep vein thrombosis cardioembolic stroke heart disease pulmonary embolism, Pulmonary Infarction
rs1799963	F2	venous thromboembolism deep vein thrombosis prothrombin amount venous thromboembolism, factor VII venous thromboembolism, von Willebrand factor quality
rs7659024	FGA - FGG	venous thromboembolism deep vein thrombosis chronic thromboembolic pulmonary hypertension
rs7654093	FGG - LRAT	deep vein thrombosis thrombophilia
rs56810541 rs2036914	F11	intracranial thrombosis blood coagulation trait encounter with health service deep vein thrombosis Phlebitis, Thrombophlebitis
rs78707713 rs17490626	TSPAN15	venous thromboembolism pulmonary embolism venous thromboembolism, factor VII factor XI , venous thromboembolism venous thromboembolism, circulating fibrinogen levels

Derin Ven Trombozunun Tanımı ve Kapsamı

Derin ven trombozu (DVT), en sık kol veya bacaklardaki derin venlerde meydana gelen, derin bir ven içinde kan pıhtısı oluşumu olarak kesin bir şekilde tanımlanır.^[12]Venöz Tromboembolizm (VTE) olarak bilinen daha geniş tıbbi durumun kritik bir bileşenidir ve hem DVT’yi hem de pulmoner emboliyi (PE) kapsar.^[4]Potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir komplikasyon olan pulmoner emboli, bir DVT parçasının yerinden çıkıp kan dolaşımı yoluyla akciğerlerdeki bir arteri tıkaması sonucu ortaya çıkar.^[12] Kapsamlı terim olan “tromboz”, bir kan damarının içinde bir kan pıhtısının (trombüs) patolojik oluşumunu ifade eder ve etkilenen dolaşım sistemine göre venöz veya arteryel tromboz olarak daha da sınıflandırılabilir.^[20]Operasyonel olarak DVT, genellikle büyük ölçekli araştırma çalışmalarında ve klinik ortamlarda bir doktorun teşhisiyle, bazen de “kollarınızda veya bacaklarınızda kan pıhtısı (derin ven trombozu veya DVT)” olduğunun kendi beyanıyla doğrulanmasına dayanılarak tanımlanır.^[12] Bu kavramsal çerçeve, DVT’yi önemli klinik etkileri olan venöz pıhtılaşmanın spesifik bir tezahürü olarak tanımlar.

Venöz Tromboembolizmin Sınıflandırılması ve Klinik Bağlamı

DVT, venöz sistem içinde kan pıhtılarının oluşumu ile karakterize bir durum spektrumunu temsil eden Venöz Tromboembolizmin (VTE) birincil bir alt tipi olarak sınıflandırılır.^[4]VTE içindeki en önemli ayrım, ağırlıklı olarak uzuvların derin venlerini etkileyen DVT ile pıhtıların pulmoner vaskülatüre göçünü içeren pulmoner emboli (PE) arasındadır.^[12] DVT tipik olarak varlığı için kategorik bir tanı olarak kabul edilirken, klinik sunumu lokasyona (örneğin, üst ekstremiteye karşı alt ekstremite DVT) ve altta yatan tetikleyicilere bağlı olarak değişebilir ve bu da nüanslı hasta değerlendirmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.

DVT’nin trombotik bozukluklar içindeki nozolojik konumu, kan pıhtılaşması ve fibrinoliz ile ilgili ortak patofizyolojik mekanizmaları kabul eder. Klinik yönetim ve önleme stratejileri, Amerikan Göğüs Hastalıkları Koleji (ACCP) tarafından yayınlananlar gibi standart sınıflandırma sistemleri ve kanıta dayalı klinik uygulama kılavuzları tarafından yönlendirilir.^[21]Bu kılavuzlar, etkili risk sınıflandırması ve özellikle postoperatif venöz tromboembolizm gibi yüksek riskli senaryolarda uygun müdahaleleri yönlendirmek için çok önemlidir.^[22] böylece hasta bakımını ve araştırma kriterlerini bilgilendirir.

Tanı Yaklaşımları ve Risk Sınıflandırması

Derin ven trombozunun (DVT) tanısı ve kapsamlı risk değerlendirmesi, klinik değerlendirme, biyobelirteç analizi ve yatkınlaştırıcı faktörlerin anlaşılmasını içerir. Klinisyenler, daha ileri tanısal araştırmalara rehberlik etmek için genellikle Wells skoru gibi ön test olasılık skorlarını kullanır.^[23] Genel risk değerlendirme araçları ise önleyici stratejileri bilgilendirmek için kullanılır.^[24]DVT için tanımlanan temel klinik risk faktörleri arasında artan yaş, kadın cinsiyet, yüksek Vücut Kitle İndeksi (VKİ), sigara içme öyküsü, diabetes mellitus ve kişisel kanser öyküsü yer almaktadır.^[4]Özellikle obezite, çeşitli epidemiyolojik ve Mendelian randomizasyon çalışmaları aracılığıyla DVT için nedensel bir risk faktörü olarak güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[4] Klinik göstergelerin ötesinde, genetik ve biyokimyasal belirteçler hem tanı hem de risk sınıflandırmasında giderek daha önemli bir rol oynamaktadır. Antikoagülasyon, prokoagülasyon, fibrinoliz ve doğuştan gelen bağışıklığı yöneten yollardaki genetik varyasyonlar, VTE için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.^[25] ZFPM2, F11 ve 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki bölgeler dahil olmak üzere belirli genetik lokuslar, değişmiş VTE duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.^[4] Ayrıca, doku faktörü yolu inhibitörünün (TFPI) düşük seviyeleri gibi bazı biyobelirteçler, artan tromboz riskiyle bağlantılıdır.^[26] ve fibrinojen gama genindeki genetik varyasyonlar özellikle DVT riskini artırabilir.^[27] bu da durumun karmaşık, çok faktörlü etiyolojisinin altını çizmektedir.

Genetik Yatkınlık

Derin ven trombozu (DVT), önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir durumdur ve kalıtılabilirliğin yaklaşık %30 olduğu tahmin edilmektedir.^[28] Ailevi ayrışma çalışmaları, venöz tromboembolizmin aileler içinde kümelendiğini göstermiştir ve kalıtsal faktörlerin rolünü vurgulamaktadır.^[29] FV (Faktör V) ve ABO lokusundaki yaygın varyantlar gibi temel Mendelian trombofili formları, koagülasyon kaskadını etkileyerek DVT riskine güçlü katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir.^[9]Bu yüksek etkili varyantların ötesinde, poligenik bir yapı riske katkıda bulunur ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmıştır.

Bu GWAS’ler, DVT için çeşitli yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmıştır. Örneğin, F11 lokusundaki varyantlar, koagülasyon faktörü XI’i etkileyerek DVT riski ile ilişkilendirilmiştir.^[3] Tanımlanan diğer lokuslar arasında ZFPM2.^[4], 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki belirli bölgeler^{[1], [2]} ve TSPAN15 ve SLC44A2 gibi genler bulunmaktadır.^[19] Antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarındaki genetik varyasyonlar, örneğin KNG1 Ile581Thr varyantı.^[30], fibrinojen gama (FGG) genindeki polimorfizmler^{[27], [31]} ve PROCR Ser219Gly varyantı, bireyin DVT’ye yatkınlığına katkıda bulunur.^[25] Potansiyel gen-gen etkileşimleri de dahil olmak üzere, bu çoklu genetik faktörler arasındaki etkileşim, DVT riskinin genetik yapısını daha da karmaşık hale getirmektedir.

Çevresel ve Yaşam Tarzı Risk Faktörleri

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, derin ven trombozunun gelişiminde kritik bir rol oynar ve genellikle bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girer. Önemli bir yaşam tarzı risk faktörü, DVT için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlanan obezitedir.^{[4], [5]}Antropometri ve vücut yağını inceleyen çalışmalar, daha yüksek vücut kütlesini venöz tromboembolizm insidansının artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiştir.^[32] Bu bulgular, obezitenin kronik inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve hemostatik faktörlerdeki değişiklikler gibi mekanizmalar yoluyla protrombotik bir duruma katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Obezitenin ötesinde, çeşitli diğer çevresel ve edinilmiş faktörler DVT’ye katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir. Bunlar arasında uzun süreli hareketsizlik dönemleri, büyük cerrahi operasyonlar, travma ve bazı tıbbi tedaviler yer almaktadır.^{[16], [33]}Oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavisi gibi bazı ilaçların kullanımı da, koagülasyon protein seviyeleri üzerindeki etkileri nedeniyle DVT riskinin artmasıyla ilişkilidir.^[16]Diyet, çevresel maruziyetler, sosyoekonomik faktörler veya coğrafi etkilerle ilgili spesifik detaylar araştırmalarda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, genel anlayış bu daha geniş çevresel belirleyicilerin DVT’nin multifaktöriyel doğasına katkıda bulunduğudur.^[28]

Etkileşen ve Değiştirici Faktörler

Derin ven trombozu genellikle, bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanır ve bu durum önemli gen-çevre etkileşimlerini gösterir. Örneğin,ZFPM2lokusu ile DVT riski arasındaki ilişki obezite ile bağlantılıdır ve genetik yatkınlıkların belirli yaşam tarzı faktörleri tarafından şiddetlenebileceğini veya tetiklenebileceğini düşündürmektedir.^[4] Bu durum, bir bireyin genetik yapısının çevresel etkilere duyarlılığını nasıl değiştirebileceğini ve tek başına her iki faktörün düşündüreceğinden daha yüksek veya daha düşük bir risk profiline yol açabileceğini vurgulamaktadır.

Ayrıca, çeşitli diğer faktörler DVT riskini değiştirmektedir. Kanser gibi komorbiditeler, hiperkoagülopatili bir durum yaratarak DVT geliştirme olasılığını önemli ölçüde artırır.^[16]Diabetes mellitus ve DVT arasındaki ilişki araştırılmış olmakla birlikte, bağımsız bir risk faktörü olarak rolü devam eden bir çalışma konusudur.^[34] Yaş, bir diğer kritik değiştirici faktördür ve DVT riski genellikle ilerleyen yaşla birlikte artar.^{[35], [36]} Kalıtsal yatkınlıklardan edinilmiş durumlara ve demografik değişikliklere kadar uzanan bu çeşitli faktörler, toplu olarak DVT’nin çok yönlü etiyolojisine katkıda bulunur.

Trombus Oluşumunun Patofizyolojisi

Derin ven trombozu (DVT), en sık bacaklarda olmak üzere, derin bir ven içinde kan pıhtısı veya trombus oluşumu ile karakterize karmaşık bir durumdur. DVT’nin altında yatan mekanizmalar genellikle Virchow triadı ile açıklanır; bu triad, üç temel katkıda bulunan faktörü vurgular: kan stazı, vasküler endotel hasarı ve hiperkoagülabilite durumu.^[37] Kan stazı, yavaş kan akışını ifade eder; bu durum, koagülasyon faktörlerinin birikmesine ve aktive edilmiş faktörlerin temizlenmesinin engellenmesine izin vererek pıhtı oluşumunu teşvik eder. Endotel hasarı (travma, cerrahi veya inflamasyondan kaynaklanan), subendoteliyal kollajeni ve doku faktörünü açığa çıkarır, koagülasyonun ekstrinsik yolunu başlatır ve trombosit adezyonu ve aktivasyonu için bir yüzey sağlar.

Hiperkoagülabilite, vücudun hemostatik sisteminin hassas dengesinde bir bozulmayı temsil eder ve pıhtılaşma eğiliminin artmasına yol açar. Bu dengesizlik, prokoagülan faktörlerin fazlalığından, antikoagülan proteinlerdeki eksiklikten veya pıhtıların parçalandığı süreç olan fibrinolizin bozulmasından kaynaklanabilir.^[38] Bu faktörlerin etkileşimi, koagülasyon kaskadının kontrolsüz bir şekilde aktive olmasına yol açar ve bu da fibrinojenin fibrine dönüşmesi ve stabil bir trombus oluşumu ile sonuçlanır. DVT’nin birincil yeri tipik olarak derin venlerde, özellikle alt ekstremitelerde olmakla birlikte, en ciddi sistemik sonuç pulmoner embolidir; burada trombusun bir kısmı kopar ve akciğerlere gider.^[39]

Hemostazın Moleküler ve Hücresel Bileşenleri

Bir trombusun oluşumu ve çözünmesi, temel biyomoleküllerin ve hücresel fonksiyonların karmaşık bir ağını içerir. Prokoagülan yolun merkezinde, Faktör V ve protrombin gibi proteinler bulunur ve burada spesifik genetik varyasyonlar DVT riskini önemli ölçüde artırabilir. Kan pıhtılaşma faktörü V’deki yaygın bir mutasyon olan Faktör V Leiden, doğal bir antikoagülan olan aktive protein C’ye (APC) karşı dirence yol açar ve böylece trombin üretimini artırır.^[40] Benzer şekilde, protrombin geninin 3’-translasyona uğramayan bölgesindeki bir genetik varyasyon, plazma protrombin seviyelerinin yükselmesine neden olabilir, bu da trombinin mevcudiyetini artırır ve pıhtı oluşumunu teşvik eder.^[41] Başka bir kritik protein olan Fibrinojen, pıhtının fibrin ağını oluşturmak için gereklidir ve fibrinojen gama genindeki (FGG) FGG 10034C>T polimorfizmi veya 3’-uç polimorfizmleri gibi genetik varyasyonlar, fibrinojen seviyelerini veya fonksiyonunu değiştirebilir ve DVT duyarlılığını etkileyebilir.^[31] Antikoagülan ve fibrinolitik yollar, hemostatik dengenin korunmasında eşit derecede önemlidir. Temel antikoagülan proteinler arasında Protein C, Antitrombin ve Doku Faktörü Yolu İnhibitörü (TFPI) bulunur. Düşük TFPI seviyeleri, venöz tromboz riskinde artış ile ilişkilidir ve bu da ekstrinsik koagülasyon yolunun düzenlenmesindeki rolünü vurgular.^[42] Protein C, Antitrombin ve von Willebrand faktör (vWF) plazma seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar da tromboz riskine katkıda bulunur.^[43] Kininogen geni (KNG1), özellikle Ile581Thrvaryantı, venöz tromboembolizm duyarlılığında da rol oynamıştır.^[30]Ayrıca, monositCXCR2-aracılı aktivite gibi hücresel süreçler, derin ven trombozunun çözülmesinde rol oynar.^[44] plazminojen aktivatör-1’in (PAI-1) aşırı ekspresyonu, post-trombotik ven duvarı fibrozunu azaltabilir ve bu da trombotik bir olaydan sonra doku yeniden modellenmesine katılımını gösterir.^[45]

Derin Ven Trombozunun Genetik Temeli

Derin ven trombozu, çevresel etkilerin yanı sıra önemli genetik katkıları olan multifaktöriyel bir bozukluk olarak kabul edilmektedir.^[38] Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DVT riskinde artışla ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokus tanımlamış ve bunun poligenik yapısının altını çizmiştir.^[8] Bu çalışmalar, 1q24.2 ve 9q kromozomlarında ve TSPAN15 ve SLC44A2 gibi genlerde yatkınlık lokuslarını belirlemiştir.^[46] Diğer önemli genetik ilişkiler arasında ZFPM2 lokusu ve F11 lokusu bulunmaktadır ve her ikisi de DVT riskiyle ilişkilidir.^[4] BAI3 lokusu da erken başlangıçlı venöz tromboemboli ile ilişkilendirilmiştir.^[47] Antikoagülasyon, prokoagülasyon, fibrinoliz ve doğal bağışıklığı yöneten yollardaki genetik varyasyonlar toplu olarak venöz tromboemboli için risk faktörleri olarak işlev görmektedir.^[25] Örneğin, ABO kan grubu lokusunun DVT riskini etkilediği bilinmektedir ve bu da yaygın genetik varyasyonların karmaşık özellikleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.^[48] Bireysel gen varyantlarının ötesinde, venöz tromboembolinin ailesel ayrışımı, bu hastalığın kalıtsal bileşenini vurgulamaktadır.^[29] Araştırmacılar ayrıca gen-gen etkileşimlerini ve DVT gibi karmaşık hastalıklarda “kayıp kalıtım” kavramını araştırmaktadır ve düzenleyici elementler ve ince gen ekspresyon örüntüleri de dahil olmak üzere birçok genetik faktörün tam olarak aydınlatılmayı beklediğini öne sürmektedir.^[49]

Sistemik ve Çevresel Modülatörler

Pıhtılaşmanın doğrudan mekanizmalarının ötesinde, çeşitli sistemik ve çevresel faktörler derin ven trombozu riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde modüle eder. Örneğin, obezite, DVT için nedensel bir risk faktörü olarak güçlü bir şekilde tanımlanmıştır.^[4] Adipozite, kronik düşük dereceli inflamasyon, değişmiş lipid metabolizması ve çeşitli hemostatik faktörlerin seviyelerindeki değişiklikler dahil olmak üzere çeşitli yollarla protrombotik bir duruma neden olabilir. Bu sistemik etkiler, obez bireylerde gözlemlenen genel hiperkoagülabiliteye ve endotel disfonksiyonuna katkıda bulunarak pıhtı oluşumuna yatkınlıklarını artırır.

Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşim, bir bireyin genel riskini belirlemede çok önemlidir. Örneğin, hemostatik protein seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, yaşam tarzı faktörleri ve komorbiditeler tarafından şiddetlendirilebilir veya hafifletilebilir. DVT’nin sistemik sonuçları, ilk pıhtının ötesine geçerek potansiyel olarak etkilenen uzuvda kronik ağrı, şişlik ve cilt değişiklikleri ile karakterize edilen post-trombotik sendroma yol açabilir ve sıklıkla ven duvarı fibrozisini içerir.^[45] Bu nedenle, DVT sadece lokalize bir olay değil, geniş bir biyolojik ve çevresel etkileşim yelpazesinden etkilenen sistemik bir sorundur.

Hemostatik ve Fibrinolitik Yolların Düzensizleşmesi

Derin ven trombozu (DVT), karmaşık hemostatik sistemdeki bir dengesizlikten kaynaklanır ve pıhtılaşmayı destekleyici ve engelleyici yolların yanı sıra fibrinolizi de içerir. Bu sistemlerdeki genetik varyasyonlar, DVT riskini önemli ölçüde etkiler ve belirli lokuslar yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır.^{[8], [36]} Örneğin, Faktör XI’i kodlayan F11 genindeki varyantlar DVT ile ilişkilidir ve bunun intrinsik koagülasyon kaskadındaki rolünü vurgulamaktadır.^[50] Benzer şekilde, KNG1 Ile581Thr varyantı venöz tromboz duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir ve temas aktivasyon yolu için bir rol önermektedir.^[30] Pıhtılaşmayı destekleyici eğilimleri artıran Doku Faktörü Yolu İnhibitörü (TFPI) gibi doğal antikoagülanların aktivitesinin veya seviyelerinin azalması, koagülasyonun başlatılmasını yeterince baskılayamadığı için venöz tromboz riskini önemli ölçüde artırır.^{[42], [51], [52]} Ayrıca, fibrinojen gama genindeki genetik varyasyonlar, plazma fibrinojen gama seviyelerini değiştirerek, pıhtı yapısını ve stabilitesini etkileyerek DVT riskini artırabilir.^[27] Pıhtıları parçalamaktan sorumlu olan fibrinolitik sistem de kritik bir rol oynar; hepatositlerdeki ATF6-tPA yolu sistemik fibrinolize katkıda bulunur ve bu süreç DACH1 tarafından baskılanabilir.^[53] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, TSPAN15 ve SLC44A2’yi venöz tromboembolizm için yatkınlık lokusları olarak tanımlamıştır ve koagülasyonda ek, daha az karakterize edilmiş düzenleyici mekanizmaları işaret etmektedir.^[54]

İnflamatuvar Sinyalizasyon ve İmmün Hücre Yanıtları

Enflamasyon, DVT patogenezinin kritik bir bileşenidir ve immün hücreler ve bunların sinyal yolları, trombüs oluşumu, yayılımı ve çözülmesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Monositler üzerindeki reseptör aktivasyonu, özellikle CXCR2 (C-X-C motif kemokin reseptör 2) yoluyla, deneysel modellerde DVT çözülmesini modüle etmek için çok önemlidir.^[44] Benzer şekilde, CCR2’nin (C-C motif kemokin reseptör 2) hedeflenen delesyonunun DVT çözülmesini bozduğu gösterilmiştir ve bu da kemokin sinyalinin tromboza karşı immün yanıtındaki önemini vurgulamaktadır.^[44] Enflamatuvar bir durum olan endotoksemi, murin modellerinde TLR-4 (Toll benzeri reseptör 4) ve ICAM-1’e (Hücrelerarası Adezyon Molekülü 1) bağımlı bir şekilde venöz trombozu artırabilir ve bu da doğuştan gelen bağışıklık ve trombotik risk arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösterir.^[4]Bu reseptör aktivasyonları, gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu düzenleyen hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır ve trombüsleşmiş ven içindeki inflamatuvar ortama katkıda bulunur. Örneğin, pro-inflamatuvar bir sitokin olan İnterlökin-6 (IL-6), post-trombotik sendrom için potansiyel bir terapötik hedef olarak kabul edilir ve bu da DVT’yi takiben devam eden inflamatuvar ve yeniden şekillenme süreçlerine katılımını düşündürür.^[55] Bu sinyal yollarının ve immün hücrelerin koordineli eylemi, inflamasyonun hem katkıda bulunduğu hem de bir trombüsün varlığıyla devam ettirildiği, stabilitesini ve nihai kaderini etkileyen karmaşık bir geri bildirim döngüsünün altını çizer.

Trombotik Risk Faktörlerinin Metabolik ve Genetik Modülatörleri

Sistemik metabolik durumlar ve geniş genetik yatkınlıklar, bir bireyin DVT duyarlılığını önemli ölçüde modüle eder ve lokal yolak düzensizliğini etkileyen kapsamlı düzenleyici mekanizmalar olarak işlev görür. Örneğin obezite, derin ven trombozu için nedensel bir risk faktörü olarak kesin olarak belirlenmiştir ve protrombotik bir duruma katkıda bulunan çeşitli metabolik yolları etkiler.^{[4], [5], [32], [56]} Bu metabolik düzensizlik, hemostatik faktör seviyelerini, endotel fonksiyonunu ve inflamatuar yanıtları değiştirebilir ve pıhtı oluşumuna elverişli bir ortam yaratır.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ZFPM2 lokusu ^[4]ve 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki bölgeler de dahil olmak üzere venöz tromboembolizm riskini veren yeni genetik lokusları tanımlamada etkili olmuştur.^[2]Bu bulgular, çeşitli biyolojik süreçlerde yer alan birden fazla genin, DVT riskinin poligenik yapısına katkıda bulunduğunu göstermektedir. Ayrıca, DVT ve arteryel vasküler hastalık arasında kabul görmüş bir genetik örtüşme vardır ve bu da yolak etkileşimini ve vasküler sağlığı geniş ölçüde etkileyen ortak altta yatan genetik mekanizmaları göstermektedir.^{[4], [20]} Genetik olarak belirlenmiş boy gibi antropometrik özellikler bile VTE riskinde rol oynamıştır ve sistemik, karmaşık genetik faktörlerin bir bireyin genel trombotik yatkınlığını hiyerarşik olarak nasıl düzenleyebileceğini daha da göstermektedir.^{[56], [57]}

Vasküler Yeniden Şekillenme ve Bozulmuş Trombus Çözünürlüğü

Derin ven trombozunun çözülmesi, fibrinoliz, inflamasyon ve ardından ven duvarı yeniden şekillenmesini içeren dinamik bir süreçtir ve bu mekanizmalardaki düzensizlikler sıklıkla kronik komplikasyonlara yol açar. Ürokinaz plazminojen aktivatörü (uPA) ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) arasındaki denge, deneysel DVT sırasında ven duvarı yeniden şekillenmesini düzenlemede, trombusun yıkımını ve damarın yapısal bütünlüğünü etkilemede kritik öneme sahiptir.^[4] Örneğin, PAI-1’in aşırı ekspresyonunun, deneysel post-trombotik ven duvarı fibrozunu azalttığı gösterilmiştir ve bu da doku onarımı ve skar oluşumundaki düzenleyici rolünü vurgulamaktadır.^[45]Kemokin reseptörlerini içeren hücresel sinyal yolları, hem trombus çözünürlüğünde hem de sonraki fibrotik hasarda ikili bir rol oynar. MonositCXCR2-aracılı aktivite DVT çözünürlüğü için gerekli olmakla birlikte, CCR2’nin hedeflenmiş delesyonu bu süreci bozar ve bu da pıhtı temizliği için gerekli hücrelerin alımındaki önemini gösterir.^[44] Aksine, CCR7’nin (C-C motif kemokin reseptörü 7) delesyonu, deneysel post-trombotik ven duvarı yeniden şekillenmesinde fibrotik hasarı teşvik eder ve uygunsuz veya abartılı bir iyileşme yanıtının, post-trombotik sendromun bir özelliği olan fibroz gibi patolojik değişikliklere yol açabileceğini düşündürmektedir.^[58] Fibrinolitik enzimler, inflamatuar hücreler ve vasküler onarım mekanizmaları arasındaki bu karmaşık etkileşimler, trombus çözünürlüğünün ortaya çıkan özelliklerini ve etkilenen venin uzun vadeli sağlığını belirler.

Klinik Önemi

Derin ven trombozu (DVT), venöz tromboembolizmin (VTE) bir bileşeni olarak, dünya çapında önemli morbidite ve mortalite ile önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmekte ve her yıl milyonlarca kişiyi etkilemektedir.^[59]DVT’nin klinik önemi, akut prezentasyonundan ve pulmoner emboli (PE) gibi yaşamı tehdit eden komplikasyon potansiyelinden, post-trombotik sendrom gibi uzun vadeli sekellerine kadar uzanmaktadır.^[12] DVT’yi anlamak ve yönetmek, doğru risk sınıflandırması, kesin tanı ve tedavi stratejileri ve ilişkili komorbiditelerin dikkate alınmasını içeren çok yönlü bir yaklaşım gerektirir.

Risk Stratifikasyonu ve Prognostik Etkileri

Etkili risk stratifikasyonu, DVT riski yüksek olan bireyleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir. Caprini skoru ve Wells skoru gibi ön test olasılık değerlendirmeleri gibi yerleşik klinik risk değerlendirme araçları, bir hastanın VTE geliştirme olasılığını değerlendirmek için kullanılır, özellikle postoperatif VTE riskinin yüksek olduğu cerrahi ortamlarda.^[24]Yaş, önceki VTE, hareketsizlik ve östrojen tedavisi gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde, genetik yatkınlıklar DVT duyarlılığında önemli bir rol oynar.^[60] Örneğin, Faktör V Leiden mutasyonu, tromboz için iyi bilinen bir genetik risk faktörüdür.^[40] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki lokuslar ve ZFPM2, TSPAN15, SLC44A2 ve F11 gibi spesifik genler de dahil olmak üzere çok sayıda ek yatkınlık lokusunu tanımlayarak bu anlayışı daha da genişletmiştir.^[2] Bu genetik bilgilerin, potansiyel olarak poligenik risk skorları aracılığıyla entegrasyonu, risk tahminini iyileştirme ve daha hedefe yönelik profilaktik müdahaleleri mümkün kılma konusunda umut vaat ederek, uzun vadeli hasta sonuçlarını ve hastalığın ilerlemesini etkilemektedir.^[28]

Tanı ve Tedavi Stratejileri

Derin ven trombozu (DVT) bilgisinin klinik uygulaması, zamanında tanı ve uygun tedavi seçiminde çok önemlidir. İlk değerlendirme genellikle klinik olasılığın değerlendirilmesini ve ardından Amerikan Göğüs Hastalıkları Koleji gibi kuruluşların kanıta dayalı kılavuzlarında belirtildiği gibi tanısal görüntülemeyi içerir.^[21] Ameliyat geçiren hastalar için risk değerlendirme araçları, postoperatif VTE’nin önemli riski göz önüne alındığında gerekli olan tromboprofilaksi seçimini yönlendirmeye yardımcı olur.^[24] Doğrulanmış DVT için tedavi kararları, uygun antikoagülan tedavilerin seçilmesini içerir ve süre genellikle hastanın nüks ve kanama riskine göre uyarlanır.^[39] Devam eden izleme stratejileri, tedavi yanıtını değerlendirmek, potansiyel komplikasyonları yönetmek ve tekrarlayan olayları önlemek ve uzun vadeli sekelleri hafifletmek için uzatılmış antikoagülasyondan fayda görebilecek bireyleri belirlemek için de kritik öneme sahiptir.

İlişkili Durumlar ve Uzun Dönem Morbidite

Derin ven trombozu, çeşitli ilişkili durumlarla yakından bağlantılıdır ve önemli uzun dönem morbiditeye yol açabilir. En akut ve yaşamı tehdit eden komplikasyon, trombüsün bir parçasının koparak akciğerlere gitmesiyle ortaya çıkan ve VTE ile ilişkili mortaliteye katkıda bulunan pulmoner embolidir (PE).^[59] Akut olayların ötesinde, DVT, kalıcı bacak ağrısı, şişlik ve cilt değişiklikleri ile karakterize kronik venöz hastalığa ve post-trombotik sendroma yol açabilir ve bu da önemli bir ekonomik ve sağlık yükü getirir.^[7]Ayrıca, DVT çeşitli komorbiditelerle ilişkilidir; örneğin, obezite giderek artan bir şekilde nedensel bir risk faktörü olarak kabul edilmekte ve hem DVT insidansını hem de şiddetini etkilemektedir.^[4]Kanser ve potansiyel olarak diabetes mellitus gibi diğer durumlar da VTE riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve bu da tromboz gelişiminde çeşitli faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.^[60]Araştırmalar ayrıca VTE ve arteriyel vasküler hastalık arasında genetik bir örtüşme olduğunu ve daha geniş kardiyovasküler sağlığı etkileyebilecek ortak altta yatan biyolojik yolları gösterdiğini öne sürmektedir.^[28]

Derin Ven Trombozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak derin ven trombozunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ailemin DVT’i vardı; bende de olma olasılığı yüksek mi?

Evet, DVT önemli bir genetik bileşene sahiptir. Araştırmalar, venöz tromboembolizm (DVT’yi içeren) riskinizin yaklaşık %50-60’ının kalıtsal olabileceğini göstermektedir.F11 lokusundaki veya FV ve ABO lokuslarındaki gibi belirli gen varyasyonları, duyarlılığınızı önemli ölçüde artırabilir.

2. Kilom gerçekten pıhtı oluşma olasılığımı artırıyor mu?

Evet, kesinlikle. Çalışmalar obeziteyi DVT için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlamıştır. Fazla kilo taşımak, vücudunuzun pıhtılaşma mekanizmalarını ve kan akışını değiştirebilir, bu da pıhtı geliştirme olasılığınızı artırır.

3. Bazı insanlar uzun uçuşlardan sonra neden pıhtı atarken, diğerleri atmıyor?

Bunun nedeni, genetiğinizin kanınızın nasıl pıhtılaştığında rol oynamasıdır. Uzun bir uçuş gibi uzun süreli oturmak, kan akışını bozabilir ve herkesin riskini artırabilirken, belirli genetik varyasyonlara sahip bireyler bu koşullar altında pıhtı oluşumuna daha yatkındır.

4. Etnik kökenim DVT riskimi etkiler mi?

Evet, atalarınızın kökeni DVT riskinizi etkileyebilir. Birçok büyük genetik çalışma öncelikle Avrupa kökenli kişilere odaklanmıştır, bu da tanımlanan risk varyantlarının diğer popülasyonlara doğrudan veya tamamen uygulanamayabileceği anlamına gelir. Araştırmalar, Afrikalı-Amerikalılar gibi çeşitli gruplardaki genetik riskleri anlamak için hala genişlemektedir.

5. Kardeşim sağlıklı ama bende DVT var; neden bu fark?

Aileler içinde bile, genetik yatkınlıklar değişebilir ve çevresel faktörler de rol oynar. DVT yüksek kalıtılabilirliğe (%50-60) sahip olsa da, benzersiz genetik yapınız ve yaşam tarzı seçimleriniz arasındaki etkileşimlerin bireysel riskinizi belirlediği karmaşık bir durumdur.

6. Bir genetik test DVT olup olmayacağımı söyleyebilir mi?

Bir genetik test, FV ve FIIgenlerindeki belirli varyasyonlar veya anti-trombin, protein C veya protein S eksiklikleri gibi DVT için bilinen, güçlü genetik risk faktörlerini belirleyebilir. Ancak, birçok yaygın DVT vakası için, daha küçük etkilere sahip çok sayıda genetik varyant katkıda bulunur ve mevcut testler tam resmi yakalamaz.

7. Ailemde derin ven trombozu (DVT) varsa, egzersiz yaparak DVT’yi önleyebilir miyim?

Genetik yatkınlığınız riski önemli ölçüde etkilese de, düzenli egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri çok önemlidir. Egzersiz kan akışını iyileştirir ve özellikle obezite gibi diğer risk faktörlerini yönetmekle birlikte, kanın pıhtılaşma eğilimlerinin bir kısmına karşı koyabilir. Aile öykünüz olsa bile güçlü bir araçtır.

8. Bazı insanlar doğal olarak kan pıhtılaşmasına daha mı yatkın?

Evet, bazı bireyler genetik yapıları nedeniyle kanlarının pıhtılaşması için daha yüksek bir doğal eğilime sahiptir. Bu, DVT’nin kalıtsal olmasının temel bir parçasıdır ve belirli genetik varyantlar vücudunuzdaki karmaşık koagülasyon yollarını etkiler.

9. Ailemde DVT varsa, gençken endişelenmeli miyim?

DVT ailenizde yaygınsa, özellikle genç yaşta ortaya çıkıyorsa, dikkatli olmakta fayda var. Bu durum, FV Leiden veya FII 20210A gibi, riski önemli ölçüde artırdığı bilinen belirli genetik mutasyonları kalıtma olasılığının daha yüksek olduğunu gösterebilir.

10. Kan grubum DVT geçirme olasılığımı etkiler mi?

Evet, şaşırtıcı bir şekilde, kan grubunuz DVT riskinizi etkileyebilir. Genetik çalışmalar, ABOkan grubu lokusundaki varyantları sürekli olarak venöz tromboembolizm ile ilişkilendirmiş ve bu da bazı kan gruplarını diğerlerinden daha duyarlı hale getirmiştir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Heit, J. A., et al. “A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q.”J Thromb Haemost 10 (2012): 1521–1531.

[2] Tang W, et al. “A genome-wide association study for venous thromboembolism: the extended cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium.”Genet Epidemiol, vol. 37, 2013, pp. 251–62.

[3] Li Y, et al. “Genetic variants associated with deep vein thrombosis: the F11 locus.”J Thromb Haemost, vol. 7, 2009, pp. 1802–8.

[4] Klarin D, et al. “Genetic Analysis of Venous Thromboembolism in UK Biobank Identifies theZFPM2Locus and Implicates Obesity as a Causal Risk Factor.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 10, no. 2, 2017. PMID: 28373160.

[5] Klovaite J, et al. “Obesity as a causal risk factor for deep venous thrombosis: a Mendelian randomization study.”J Intern Med, vol. 277, 2015, pp. 573–84.

[6] Beckman MG, Hooper WC, Critchley SE, Ortel TL. “Venous thromboembolism: a public health concern.”Am J Prev Med, vol. 38, 2010, pp. S495–501.

[7] MacDougall DA, Feliu AL, Boccuzzi SJ, Lin J. “Economic burden of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, and post-thrombotic syndrome.”Am J Health Syst Pharm, vol. 63, 2006, pp. S5–15.

[8] Germain M, Saut N, Greliche N, et al. “Genetics of venous thrombosis: insights from a new genome wide association study.” PLoS One, vol. 6, no. 9, 2011, e25581. PMID: 21980494.

[9] Tregouet DA, Heath S, Saut N, et al. “Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach.” Blood, vol. 113, 2009, pp. 5298–5303. PMID: 19278955.

[10] Alcalay, A., et al. “Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival.”J. Clin. Oncol. 24.7 (2006): 1112–1118.

[11] Heit JA, et al. “Identification of unique venous thromboembolism-susceptibility variants in African-Americans.”Thromb Haemost, vol. 117, no. 5, 2017, pp. 936–945. PMID: 28203683.

[12] Hinds DA, et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Hum Mol Genet, vol. 25, 2016, pp. 1867–1874. PMID: 26908601.

[13] Benjamin EJ, Rice KM, Arking DE, et al. “Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry.” Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 879–881. PMID: 19597492.

[14] Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. “Finding the missing heritability of complex diseases.” Nature, vol. 461, 2009, pp. 747–753. PMID: 19812669.

[15] Yang J, Bakshi A, Zhu Z, et al. “Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index.”Nat Genet, vol. 47, 2015, pp. 1114–1120. PMID: 26343388.

[16] Rosendaal FR. “Venous thrombosis: a multicausal disease.”Lancet, vol. 353, 1999, pp. 1167–1173. PMID: 10218991.

[17] Morange PE, Tregouet DA. “Deciphering the molecular basis of venous thromboembolism: where are we and where should we go?”Br J Haematol, vol. 148, 2010, pp. 495–506. PMID: 20039801.

[18] Tang, W et al. “Genetic associations for activated partial thromboplastin time and prothrombin time, their gene expression profiles, and risk of coronary artery disease.”Am J Hum Genet, 2012, 90:492–501.

[19] Germain, M et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism.”Am J Hum Genet, 2015, 96:532–542.

[20] Prandoni, P. “Venous and arterial thrombosis: two aspects of the same disease?”Eur J Intern Med, vol. 20, no. 7, 2009, pp. 660–661.

[21] American College of Chest Physicians. “Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.” Chest, vol. 141, no. 2 Suppl, 2012, pp. e227S–e277S.

[22] Gangireddy, C., et al. “Risk factors and clinical impact of postoperative symptomatic venous thromboembolism.”J. Vasc. Surg. 45.2 (2007): 335–341.

[23] Wells, P. S., et al. “Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management.”Lancet 350.9094 (1997): 1795–1798.

[24] Caprini, J. A. “Risk assessment as a guide for the prevention of the many faces of venous thromboembolism.”Am. J. Surg. 199.1 (2010): S3–S10.

[25] Heit, J. A., et al. “Genetic variation within the anticoagulant, procoagulant, fibrinolytic and innate immunity pathways as risk factors for venous thromboembolism.”J Thromb Haemost 9 (2011): 1133–42.

[26] Javanmard, S. H., et al. “Low levels of tissue factor pathway inhibitor increase the risk of cerebral venous thrombosis.” Advanced Biomedical Research, vol. 4, 2015, p. 6.

[27] Uitte de Willige, S. et al. “Genetic variation in the fibrinogen gamma gene increases the risk for deep venous thrombosis by reducing plasma fibrinogen gamma’ levels.” Blood, vol. 106, 2005, pp. 4176–4183.

[28] Klarin, D et al. “Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease.”Nat Genet, 2019, 51:1075–1081.

[29] Heit, J. A., et al. “Familial segregation of venous thromboembolism.”J Thromb Haemost 2 (2004): 731–736.

[30] Morange, P. E., et al. “KNG1 Ile581Thr and susceptibility to venous thrombosis.” Blood, vol. 117, no. 13, 2011, pp. 3692–3694.

[31] Grunbacher, G. et al. “The fibrinogen gamma (FGG) 10034C>T polymorphism is associated with venous thrombosis.” Thromb Res, vol. 121, 2007, pp. 33–36.

[32] Severinsen, M. T., et al. “Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study.”Circulation 120 (2009): 1850–7.

[33] Cushman, Mary. “Epidemiology and risk factors for venous thrombosis.” Seminars in Hematology, vol. 44, no. 2, 2007, pp. 62–69.

[34] Heit, J. A., et al. “Is diabetes mellitus an independent risk factor for venous thromboembolism?: a population-based case-control study.”Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 (2009): 1399–405.

[35] Zoller, Bengt, et al. “Age- and gender-specific familial risks for venous thromboembolism: a nationwide epidemiological study based on hospitalizations in Sweden.”Circulation, vol. 124, no. 9, 2011, pp. 1012–1020.

[36] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJI. “Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study.”Arch Intern Med, vol. 160, 2000, pp. 809–15.

[37] Kyrle, P.A. and Eichinger, S. “Is Virchow’s triad complete?” Blood, vol. 114, 2009, pp. 1138–9.

[38] Rosendaal, F.R. “Venous thrombosis: a multicausal disease.”Lancet, vol. 353, 1999b, pp. 1167–1173.

[39] Hirsh, J. and Hoak, J. “Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A statement for healthcare professionals. Council on Thrombosis (in consultation with the Council on Cardiovascular Radiology), American Heart Association.”Circulation, vol. 93, 1996, pp. 2212–2245.

[40] Bertina, R. M., et al. “Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.”Nature 369.6475 (1994): 64–67.

[41] Poort, S.R. et al. “A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis.” Blood, vol. 88, 1996, pp. 3698–703.

[42] Amini-Nekoo, A. et al. “Analysis of the tissue factor pathway inhibitor gene and antigen levels in relation to venous thrombosis.” Br. J. Haematol., vol. 113, 2001, pp. 537–543.

[43] Folsom, A.R. et al. “Protein C, antithrombin, and venous thromboembolism incidence: a prospective population-based study.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 22, 2002, pp. 1018–1022.

[44] Henke, P. K., et al. “Deep vein thrombosis resolution is modulated by monocyte CXCR2-mediated activity in a mouse model.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 24, no. 6, 2004, pp. 1130–7.

[45] Obi, A. T., et al. “Plasminogen activator-1 overexpression decreases experimental postthrombotic vein wall fibrosis by a non-vitronectin-dependent mechanism.”J Thromb Haemost, vol. 12, no. 8, 2014, pp. 1353–63.

[46] Germain, M. et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism in European ancestry.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 879–881.

[47] Antoni, G. et al. “A multi-stage multi-design strategy provides strong evidence that the BAI3 locus is associated with early-onset venous thromboembolism.”J Thromb Haemost, vol. 8, 2010, pp. 2671–2679.

[48] Greliche, N. et al. “The FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach.” Blood, vol. 113, 2009, pp. 5298–5303.

[49] Cordell, H.J. “Detecting gene-gene interactions that underlie human diseases.” Nat Rev Genet, vol. 10, 2009, pp. 392–404.

[50] Bezemer, I.D., Bare, L.A., Doggen, C.J., Arellano A.R., Tong C., Rowland C.M., Catanese J., Young B.A., Reitsma P.H., Devlin J.J. et al. “Gene variants associated with deep vein thrombosis.”JAMA, 2008, 299:1306–1314.

[51] Hoke, M. et al. “Tissue factor pathway inhibitor and the risk of recurrent venous thromboembolism.”Thromb. Haemost., vol. 94, 2005.

[52] Dahm, A. et al. “Low levels of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) increase the risk of venous thrombosis.” Blood, vol. 101, 2003, pp. 4387–4392.

[53] Spiezia, L., et al. “Factor VIIa-antithrombin complexes in patients with arterial and venous thrombosis.” Thromb Haemost, vol. 116, no. 4, 2016, pp. 702-3.

[54] Smith, N. L., et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism.”Am J Hum Genet, vol. 96, no. 4, 2015, pp. 532–42.

[55] Wojcik, B. M., et al. “Interleukin-6: a potential target for post-thrombotic syndrome.” Ann Vasc Surg, vol. 25, no. 2, 2011, pp. 229–39.

[56] Borch, K. H., et al. “Joint effects of obesity and body height on the risk of venous thromboembolism: the Tromso Study.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 31, no. 6, 2011, pp. 1439–1444.

[57] Nelson, C. P., et al. “Genetically determined height and coronary artery disease.”N Engl J Med, vol. 372, no. 17, 2015, pp. 1608–1618.

[58] Laser, A., et al. “Deletion of cysteine-cysteine receptor 7 promotes fibrotic injury in experimental post-thrombotic vein wall remodeling.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 34, no. 2, 2014, pp. 377–85.

[59] Horlander, K. T., D. M. Mannino, and K. V. Leeper. “Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979-1998: an analysis using multiple-cause mortality data.”Arch. Intern. Med. 163.14 (2003): 1711–1717.

[60] Anderson, F. A. Jr., and F. A. Spencer. “Risk factors for venous thromboembolism.”Circulation 107 (2003): I9–16.