DDT Metabolit Düzeyleri

Giriş

Diklorodifeniltrikloroetan (DDT), II. Dünya Savaşı’ndan sonra dünya çapında yaygın olarak kullanılan bir organoklorin insektisittir. Uygulanması, yaban hayvanlarında gözlemlenen üreme sorunları da dahil olmak üzere toksik özellikleriyle ilgili artan endişeler nedeniyle 1970’ler ve 1980’ler boyunca çoğu yüksek gelirli ülkede kısıtlandı ve yasaklandı.^[1] Bu yasaklara rağmen, DDT birçok gelişmekte olan ülkede, öncelikle sıtma kontrolü gibi halk sağlığı girişimleri için kullanılmaya devam etmektedir.^[1]

Arka Plan

DDT’nin önemli ve kalıcı bir yıkım ürünü, yaygın olarak p,p’-DDE olarak adlandırılan 2,2-bis(4-klorofenil)-1,1-dikloroetendir. Bu metabolit oldukça lipofiliktir, yani adipoz (yağ) dokusunda kolayca birikir ve tahmini biyolojik yarı ömrü 10–15 yıldır.^[2] Olağanüstü çevresel kararlılığı ve besin zinciri yoluyla (örneğin, balık ve ette) biyoakümülasyon eğilimi nedeniyle, DDT kullanımının uzun zaman önce durduğu bölgelerde bile p,p’-DDE’ye maruz kalma devam etmektedir. Sonuç olarak, p,p’-DDE, yüksek gelirli ülkelerdeki neredeyse tüm bireylerin dolaşımında tespit edilebilir durumda kalmaktadır.^[2]

Biyolojik Temel

İnsan vücudu, DDT ve p,p’-DDE gibi ksenobiyotikleri çeşitli metabolik yollarla işler. Deneysel çalışmalar, hem DDT’nin hem de p,p’-DDE’nin CYP2B enzimlerinin aktivitesini indükleyebildiğini ve bu enzim alt ailesinin parçalanmalarında veya detoksifikasyonlarında bir rolü olduğunu düşündürmektedir.^[3] İnsanlarda, araştırmalar dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri ile CYP2B6 geni içindeki genetik varyasyon arasında önemli bir ilişki olduğunu belirlemiştir.^[2] Örneğin, CYP2B6geninin bir intronunda bulunan belirli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP),rs7260538 , p,p’-DDE seviyelerindeki önemli farklılıklarla ilişkilendirilmiştir; G alleli için homozigot olan bireyler, T alleli için homozigot olanlara göre iki kattan fazla medyan p,p’-DDE seviyesi göstermiştir.^[2] Global DNA hipometilasyonu kalıcı organik kirleticilerle ilişkilendirilmiş olsa da.^[4] çalışmalar, CYP2B6 geni içindeki DNA metilasyonunun, genetik varyasyonların etkisine kıyasla p,p’-DDE seviyelerini etkilemede küçük bir rol oynadığını göstermiştir.^[2]

Klinik Önemi

DDT ve metabolitlerinin bilinen toksik özellikleri göz önüne alındığında, bir bireyin p,p’-DDE seviyelerini etkileyen faktörleri anlamak klinik önem taşır. DDT üzerine olan literatür, olumsuz insan sağlığı sonuçları potansiyelini vurgulamaktadır.^[1] Bu nedenle, vücudun p,p’-DDE’yi nasıl işlediğini düzenleyen CYP2B6 içindeki varyasyonlar gibi genetik varyasyonların belirlenmesi, bu kalıcı çevresel kirleticilere kronik maruz kalmanın potansiyel sağlık etkilerine bireysel duyarlılığın daha kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine katkıda bulunabilir.

Sosyal Önemi

p,p’-DDE’nin çevrede ve insan popülasyonlarında yaygın olarak bulunması, önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Birçok ülkede yasaklanmasına rağmen, metabolitin yaygınlığı ve uzun biyolojik yarı ömrü, yüksek gelirli ülkelerde bile neredeyse her insanın tespit edilebilir bir p,p’-DDE vücut yükü taşıdığı anlamına gelir.^[2] Bireysel p,p’-DDE seviyelerini belirleyen genetik ve biyolojik faktörleri aydınlatmaya yönelik araştırmalar, örneğin CYP2B6 geninin rolü, halk sağlığı için çok önemlidir. Bu bilgi, çevresel izlemeyi bilgilendirebilir, risk değerlendirmelerini iyileştirebilir ve potansiyel olarak kalıcı organik kirleticilerle ilgili halk sağlığı stratejilerine, özellikle DDT’ye veya mirası olan kirleticilere hala maruz kalan popülasyonlarda rehberlik edebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışma yaklaşık 1000 kişiyle gerçekleştirilmiştir.^[2] Bu, önceden yapılan güç analizinin de gösterdiği gibi, sonuç değişkenliğinin %4’ünden daha azını açıklayan ilişkileri tespit etmek için sınırlı istatistiksel güç sağlamıştır.^[2] Bu sınırlama, p,p′-DDE düzeylerini etkileyen daha zayıf, ancak potansiyel olarak biyolojik olarak anlamlı genetik veya epigenetik faktörlerin tespit edilememiş olabileceğini ve bu özelliğin tam genetik yapısının eksik anlaşılmasına yol açabileceğini göstermektedir. Ayrıca, bulgular, özellikle CYP2B6 genetik varyasyonu ile p,p′-DDE düzeyleri arasındaki gözlemlenen ilişki, bağımsız olarak tekrarlanmalıdır.^[2] Araştırmacılar, hem p,p′-DDE düzeylerine hem de kapsamlı genetik bilgilere sahip başka mevcut kohortların olmadığını belirtmişlerdir; bu da dış doğrulamayı zorlaştırmakta ve bu ilişkilerin sağlamlığını ve genellenebilirliğini doğrulamak için ek çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[2] Çalışmanın kesitsel tasarımı, nedenselliği veya gözlemlenen ilişkilerin kesin yönünü çıkarmak için doğasında var olan sınırlamalar sunmaktadır.^[2] Çalışma, genetik varyasyondan metilasyon değişikliklerine ve ardından değişen p,p′-DDE düzeylerine kadar potansiyel bir yolu araştırırken, p,p′-DDE maruziyetinin DNA metilasyonunu etkilemesi gibi alternatif nedensel yolları kesin olarak dışlayamamaktadır.^[2] Bu karmaşık zamansal ilişkileri çözmek ve aracılığı belirlemek için boylamsal çalışma tasarımları gerekecektir. Ek olarak, kohortun çekildiği PIVUS çalışmasına katılım oranı %50 idi ve katılmayanların sakatlayıcı hastalıkların prevalansının biraz daha yüksek olduğu belirtildi.^[2] Daha sağlıklı bir örnek, temel toksikokinetik mekanizmaları incelemek için avantajlı olsa da,^[2] bu seçim yanlılığı, bulguların genel popülasyon için temsil edilebilirliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak daha az sağlıklı bireylerde ilgili etkileşimleri gözden kaçırabilir.

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Çalışma kohortu, yalnızca Uppsala, İsveç’te yaşayan yaşlı Kafkasyalılardan oluşuyordu.^[2] Bu demografik özellik, bulguların diğer yaş gruplarına, atalara veya farklı genetik altyapılara ve çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlara genellenebilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.^[2] DDE’ın genetik ve epigenetik varyasyonları, metabolik süreçleriyle birlikte, farklı insan popülasyonları arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir ve bu da bu ilişkileri doğrulamak için daha etnik ve coğrafi olarak çeşitli kohortlarda gelecekteki araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır. p,p′-DDE seviyeleri, yüksek çözünürlüklü kromatografi ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi kullanılarak hassas bir şekilde ölçülmesine rağmen,^[2] fenotip değerlendirmesindeki potansiyel bir sınırlama, tüm genom metilasyon analizine ilişkindir. Bu analizden elde edilen sonuçlar, alternatif bir yöntem kullanılarak bağımsız olarak doğrulanmamıştır.^[2] Bu durum, metilasyon bölgeleri ve p,p′-DDE seviyeleri arasındaki bildirilen ilişkileri etkileyen analize özgü önyargılar veya teknik değişkenlik olasılığını ortaya çıkarmaktadır.

Çözümlenememiş Biyolojik Karmaşıklık ve Bilgi Boşlukları

Temel bir sınırlama, insanlarda DDT ve p,p′-DDE metabolizmasının eksik anlaşılmasından kaynaklanmaktadır.^[2] Bu durum, gözlemlenen genetik ve epigenetik etkilerin tam olarak yorumlanmasını zorlaştırmaktadır. Çalışma CYP2B6’yı önemli bir gen olarak tanımlamış olsa da, belirlenen öncü tek nükleotid polimorfizmi (SNP) gibi intronik varyantların kesin fonksiyonel etkileri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.^[2] Bu tür intronik varyantlar, ölçülmemiş fonksiyonel SNP’ler ile bağlantı dengesizliği içinde olabilir veya gen izoform ekspresyonunu, alternatif uçbirleştirmeyi veya alternatif promotörlerin aktivitesini etkileyebilir.^[2] Ayrıca, çalışma temel bileşenler aracılığıyla genetik yapıyı hesaba katmış olsa da,^[2]p,p′-DDE düzeylerini değiştirebilecek kapsamlı çevresel maruziyetler veya gen-çevre etkileşimleri aralığını açıkça değerlendirmemiştir. p,p′-DDE çevresel bir kirletici madde olduğundan, diğer ortak maruziyetler veya yaşam tarzı faktörleri, karıştırıcı veya etki değiştirici olarak işlev görebilir ve potansiyel olarak gözlemlenen genetik ve metilasyon ilişkilerini etkileyebilir ve daha entegre bir çevresel ve omik yaklaşım ihtiyacının altını çizebilir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin DDT metaboliti p,p’-DDE gibi çevresel toksikantları metabolize etme ve temizleme kapasitesini belirlemede önemli bir rol oynar. Bu süreçte yer alan temel bir gen, ağırlıklı olarak karaciğer ve beyinde eksprese edilen sitokrom P450 enzim ailesinin bir üyesi olan CYP2B6’dır.^[2] Bu enzim, tüm farmasötik ilaçların yaklaşık %25’inin metabolizması için çok önemlidir ve DDT ve metabolitlerinin, insan vücudundan p,p’-DDE dahil olmak üzere temizlenmesindeki önemli rolü ile bilinir.^[2] CYP2B6’nın bir intronu içinde bulunan rs7260538 varyantı, dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleriyle ilişkili önde gelen bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak tanımlanmıştır; G alleli için homozigot olan bireyler, T alleli için homozigot olanlara (192 ng/g lipid) kıyasla önemli ölçüde daha yüksek ortalama p,p’-DDE seviyeleri (472 ng/g lipid) sergiler.^[2] Aynı gen içindeki bir başka belirgin sinyal olan rs7255374 de intronik olup, p,p’-DDE seviyeleriyle olan ilişkiye katkıda bulunur ve her iki SNP birlikte p,p’-DDE seviyelerindeki varyasyonun yaklaşık %17’sini açıklar.^[2] rs2279345 de CYP2B6 içinde tanınan bir varyant olmasına rağmen, enzim aktivitesi veya p,p’-DDE seviyeleri üzerindeki spesifik etkisi, bu gendeki genetik varyasyonların metabolizmada önemli bireyler arası değişkenliğe yol açtığı ve çeşitli bileşiklerin temizlenmesini etkilediği genel anlayışıyla uyumludur.

CYP2B6’nın ötesinde, diğer genler ve varyantları da bir bireyin metabolik profiline ve çevresel maruziyetlere yanıtına katkıda bulunur. PDE4D geni, inflamasyon, bağışıklık yanıtları ve metabolik düzenlemede yer alan bir yol olan hücre içi siklik AMP (cAMP) sinyalini düzenlemek için kritik bir enzim olan fosfodiesteraz 4D’yi kodlar. PDE4D’deki rs10491442 gibi varyantlar, cAMP seviyelerini değiştirebilir ve böylece strese karşı daha geniş fizyolojik yanıtları veya ksenobiyotiklerin işlenmesini potansiyel olarak etkileyerek, bir bireyin çevresel toksikantlarla başa çıkma yeteneğini dolaylı olarak etkileyebilir.^[2] Benzer şekilde, CDC14A (Hücre Bölünme Döngüsü 14A), hücre döngüsü ilerlemesi ve kromozomal ayrışmada yer alan bir fosfatazdır ve rs17122597 gibi varyasyonlar, hücresel bütünlüğü veya stres yanıtlarını etkileyerek, detoksifikasyon yollarını veya kimyasal maruziyetlere duyarlılığı potansiyel olarak etkileyebilir.^[2] Usher sendromu tip IIA ile ilişkili USH2A geni, iç kulak ve retinanın gelişimi ve işlevinde rol oynar; ancak, USH2A’daki rs114726772 gibi genetik varyantlar, çevresel toksikant metabolizması veya genel sağlıkla ilgili sistemik süreçleri etkileyen diğer genlerle bağlantı dengesizliğinde olabilecek veya pleiotropik etkilere sahip olabilir.

FGF12, SYNJ2BP-COX16 / COX16 ve TSHZ2 gibi genlerdeki diğer genetik varyasyonlar da genetik ve çevresel toksikant seviyeleri arasındaki karmaşık etkileşime katkıda bulunabilir. FGF12 (Fibroblast Büyüme Faktörü 12), nöronal gelişim ve işlevde yer alır ve rs72607877 gibi varyantlar, toksikantlara karşı nörolojik yanıtları potansiyel olarak etkileyebilir veya daha geniş metabolik etkilere sahip olabilir.^[2] SYNJ2BP-COX16 lokusu, mitokondriyal fonksiyon ve enerji üretiminde yer alan COX16’yı (Sitokrom C Oksidaz Montaj Faktörü 16) içerirken, SYNJ2BP (Sinaptojanin 2 Bağlanma Proteini) sinaptik vezikül geri dönüşümünde rol oynar. Bu bölgedeki rs8021014 gibi bir varyant, hücresel enerji metabolizmasını veya stres yanıtlarını etkileyebilir ve bu da çevresel kirleticilerin işlenmesi ve ortadan kaldırılması için kritiktir.^[2] TSHZ2 geni, organogenez ve gelişimde yer alan bir transkripsiyon faktörünü kodlar; rs6022454 gibi varyasyonlar, detoksifikasyonu veya metabolik yolları dolaylı olarak etkileyen gen ekspresyon modellerini etkileyebilir.

Son olarak, COMMD1, LINC00607 ve PLPPR1 gibi genler de bir bireyin çevresel faktörlere yanıtını modüle edebilecek varyantlar sunar. COMMD1 (COMM Alanı İçeren 1), bakır homeostazisi ve inflamatuar ve bağışıklık yanıtlarının merkezinde yer alan NF-κB sinyal yolunun düzenlenmesindeki rolleriyle bilinir. COMMD1’deki rs7607266 varyantı, ksenobiyotiklerin neden olduğu oksidatif stres veya inflamasyonla vücudun nasıl başa çıktığını potansiyel olarak etkileyerek bu önemli hücresel süreçleri etkileyebilir.^[2] LINC00607 uzun bir intergenik kodlamayan RNA’dır ve rs72942461 gibi varyantlar, gen ekspresyonunda düzenleyici bir rol oynayabilir ve böylece detoksifikasyonda yer alan enzimlerin veya taşıyıcıların aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir. Plastisite ile ilişkili gen 1 olarak da bilinen PLPPR1 (Fosfolipid Fosfataz İlişkili 1), nöronal plastisite ve lipid metabolizmasında yer alır; bu nedenle, rs7867688 varyantı, p,p’-DDE gibi lipitte çözünen toksikantların depolanmasını veya dağılımını etkileyebilir veya kalıcı organik kirletici maruziyeti bağlamında nörolojik sağlığı etkileyebilir.^[2]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2279345 rs7260538 rs7255374	CYP2B6	ddt metabolite
rs10491442	PDE4D	environmental exposure ddt metabolite cadmium chloride 2,4,5-trichlorophenol aldrin
rs17122597	CDC14A	environmental exposure chlorpyrifos cadmium chloride 2,4,5-trichlorophenol 4,6-dinitro-o-cresol
rs114726772	USH2A	environmental exposure chlorpyrifos ddt metabolite cadmium chloride 2,4,5-trichlorophenol
rs72607877	FGF12	environmental exposure ddt metabolite cadmium chloride 2,4,5-trichlorophenol aldrin
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride chlorpyrifos ddt metabolite 2,4,5-trichlorophenol 4,6-dinitro-o-cresol
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride chlorpyrifos azinphos methyl 2,4,5-trichlorophenol 4,6-dinitro-o-cresol
rs7607266	COMMD1	environmental exposure chlorpyrifos ddt metabolite cadmium chloride 4,6-dinitro-o-cresol
rs72942461	LINC00607	environmental exposure ddt metabolite cadmium chloride 4,6-dinitro-o-cresol 2,4,5-trichlorophenol
rs7867688	PLPPR1	lipid cadmium chloride chlorpyrifos ddt metabolite 2,4,5-trichlorophenol

DDT’yi ve Temel Metaboliti p,p’-DDE’yi Tanımlama

Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), 20. yüzyılın ortalarından beri yaygın olarak böcek ilacı olarak kullanılan bir organoklorin pestisittir. Kalıcı bir organik kirletici (POP) olarak sınıflandırılması, çevresel stabilitesi ve besin zinciri de dahil olmak üzere biyolojik sistemlerde birikme eğiliminden kaynaklanmaktadır.^[2] Yüksek gelirli ülkelerde 1970’ler ve 1980’lerde yaban hayatında gözlemlenen üreme sorunları nedeniyle yasaklanmasına rağmen, DDT bazı gelişmekte olan ülkelerde, öncelikle sıtma kontrolü için kullanılmaya devam etmektedir.^[1] DDT’nin biyolojik sistemlerdeki varlığının önemli bir yönü, 2,2-bis(4-klorofenil)-1,1-dikloroeten’e metabolize olmasıdır ve bu bileşik yaygın olarak p,p’-DDE olarak bilinir. Bu bileşik, DDT’nin başlıca yıkım ürünüdür ve yüksek derecede lipofilik yapısını paylaşır, bu da yağ dokusunda birikmesine ve insanlarda tahmini 10-15 yıllık bir yarı ömre yol açar.^[2] DDT ve p,p’-DDE arasındaki ayrım, bunların toksikokinetiklerini ve biyolojik etkilerini anlamak için kritik öneme sahiptir. DDT’nin kendisi aktif bir bileşik olmasına rağmen, p,p’-DDE onun kalıcı metabolitidir ve genellikle geçmiş DDT maruziyetinin uzun vadeli bir biyobelirteci olarak hizmet eder.^[2] Her iki bileşik de ksenobiyotik olarak kabul edilir, yani insan vücudu tarafından doğal olarak üretilmeyen, ancak çevreden giren yabancı maddelerdir. Çalışmalar, DDT ve metaboliti DDE’nin mikrozomal enzimlerin aktivitesini değiştirebileceğini, özellikle CYP2B alt ailesini ve daha az ölçüde CYP3A’yı indükleyebileceğini ve bunları fenobarbital tipi indükleyiciler olarak sınıflandırdığını göstermiştir.^[3]

p,p’-DDE Seviyeleri için Yaklaşımlar ve Kriterler

“Dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri”nin operasyonel tanımı, tipik olarak serum veya plazma gibi biyolojik sıvılarda ölçülebilir olan bu metabolitin konsantrasyonunu ifade eder. Bu seviyeler genellikle nanogram/gram lipid (ng/g lipid) olarak ifade edilir ve p,p’-DDE’nin lipofilik yapısı ve yağ dokularında birikimi dikkate alınır.^[2] İnsan serum örneklerinde p,p’-DDE’nin kesin ölçümü, genellikle yüksek çözünürlüklü gaz kromatografisi ile yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisinin (HRGC/HRMS) birleştirilmesi gibi gelişmiş analitik teknikler kullanır.^[2] Bu yaklaşım, hem klinik hem de araştırma kriterleri için gerekli olan doğru ve güvenilir bir ölçüm sağlar.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) veya tüm genom metilasyon analizleri gibi araştırma ortamlarında, dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri, normal dağılım göstermemesi nedeniyle genellikle doğal log dönüşümünden sonra, istatistiksel analiz için sürekli bir değişken olarak hizmet eder.^[2] p,p’-DDE maruziyeti için spesifik tanı eşikleri tüm sağlık sonuçları için evrensel olarak standartlaştırılmamış olsa da, araştırma kriterleri genellikle genetik varyasyonlar veya sağlık parametreleri ile ilişkileri değerlendirmek için eşik değerler belirler veya seviyeleri çeyreklikler veya yüzdelikler arasında analiz eder. Örneğin, çalışmalar farklı popülasyonlardaki p,p’-DDE seviyelerini karşılaştırmış ve benzer zaman dilimlerinde Belçika veya Amerika Birleşik Devletleri’ndekilere kıyasla yaşlı İsveçli bireylerde seviyelerin üç kat daha düşük olması gibi farklılıklar tespit etmiştir.^[2]

DDT/DDE Araştırmalarında Terminoloji ve Kavramsal Çerçeveler

DDT ve metabolitleri ile ilgili terminoloji, bunların çevresel ve sağlık etkilerini anlamak için ayrılmaz bir parçadır. “Kalıcı Organik Kirleticiler” (POP’lar), DDT ve p,p’-DDE’yi kapsayan geniş bir sınıflandırmadır ve bunların parçalanmaya karşı direncini, biyoakümülasyon kapasitesini ve uzun mesafeli taşınımını vurgular.^[2] “Toksikokinetik” terimi, bu maddelerin vücut tarafından nasıl emildiğini, dağıtıldığını, metabolize edildiğini ve atıldığını açıklar; bu süreç temel olarak deneysel olarak incelenir, ancak insan popülasyonlarında giderek daha fazla doğrulanmaktadır.^[2]Bu çerçevede, “genetik varyasyon” kavramı, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi DNA dizilerindeki farklılıkları ifade eder ve bu farklılıklar, bir bireyin p,p’-DDE gibi çevresel kirleticileri metabolize etmesini etkileyebilir.^[5] Ayrıca, “metilasyon varyasyonu”, gen ekspresyonunu düzenleyebilen ve p,p’-DDE seviyeleriyle ilişkili olan, DNA’ya metil gruplarının eklenmesi gibi epigenetik modifikasyonları ifade eder.^[4] Örneğin, CYP2B6 geni, ksenobiyotik metabolizmasında rolü ile bilinen bir sitokrom P450 enzimini kodladığı ve genetik polimorfizmlerinin enzim ekspresyonu ve aktivitesindeki bireyler arası değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunduğu için bu kavramsal çerçevenin önemli bir bileşenidir.^[6] Araştırmacılar, dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri ile ilgili olarak tanımlanan birincil genetik ve epigenetik belirteçleri belirtmek için “öncü SNP” (bir ilişkilendirme çalışmasındaki en anlamlı SNP) ve “öncü metilasyon bölgesi” gibi terimler kullanır ve ilişkilerini ve potansiyel aracılık etkilerini değerlendirmek için doğrusal regresyon ve yapısal eşitlik modellemesi (SEM) gibi istatistiksel modeller kullanır.^[2]

DDT, DDE ve Çevresel Kalıcılık

Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), II. Dünya Savaşı’ndan beri dünya çapında yaygın olarak kullanılan sentetik bir organoklorin insektisittir. Etkinliğine rağmen, DDT, yaban hayvanı popülasyonlarında gözlemlenen üreme sorunları nedeniyle 1970’ler ve 1980’ler boyunca yüksek gelirli ülkelerde büyük ölçüde yasaklandı. Bununla birlikte, kullanımı birçok gelişmekte olan ülkede, öncelikle sıtma vektör kontrolü için devam etmektedir.^[2] DDT’nin önemli bir yıkım ürünü, yaygın olarak p,p’-DDE olarak bilinen 2,2-bis(4-klorofenil)-1,1-dikloroeten’dir. Bu metabolit oldukça lipofiliktir ve biyolojik sistemlerdeki yağ dokularında önemli ölçüde birikmesine katkıda bulunur ve insanlarda 10-15 yıllık oldukça uzun tahmin edilen bir yarı ömre neden olur.^[2] Çevresel kalıcılığı ve özellikle balık ve et yoluyla besin zincirindeki biyobüyümesi nedeniyle, yüksek gelirli ülkelerdeki bireyler, yasaklanmasından onlarca yıl sonra bile ölçülebilir p,p’-DDE dolaşım seviyeleri göstermeye devam etmektedir.^[2]

Ksenobiyotik Metabolizması ve Sitokrom P450 Sistemi

İnsan vücudunun detoksifikasyon sistemi, DDT ve metabolitleri gibi ksenobiyotiklerin işlenmesinde önemli bir rol oynar. DDT’nin, ksenobiyotik biyotransformasyonundan sorumlu Faz I ve Faz II metabolik yollarının her ikisi için de ayrılmaz öneme sahip çeşitli mikrozomal enzimlerin aktivitesini önemli ölçüde değiştirdiği bilinmektedir.^[3] Spesifik olarak, farmakodinamik çalışmalar, DDT ve metaboliti p,p’-DDE’nin, öncelikle sitokrom P450 enzimlerinin CYP2B alt ailesinin indüksiyonuna yol açan, fenobarbital tipi indükleyiciler gibi davrandığını, CYP3A üzerinde daha az etkisi olduğunu ve CYP1A’nın minimal veya hiç indüksiyonuna neden olmadığını göstermektedir.^[3] Bunlar arasında CYP2B6 enzimi kritiktir, karaciğer dokusunda birikir ve DDT ile p,p’-DDE’nin insan vücudundan metabolizması ve ardından temizlenmesinde önemli bir rol oynar.^[2]

Genetik Varyasyon ve CYP2B6 Regülasyonu

p,p’-DDE gibi kalıcı organik kirleticilerin metabolizması ve temizlenmesindeki bireysel farklılıklar, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. CYP2B6’nın ekspresyonu ve enzimatik aktivitesi, mRNA ve protein düzeylerinde sıklıkla yüz kattan fazla olan önemli bireyler arası değişkenlik gösterir ve bu durum büyük ölçüde genetik polimorfizmlere atfedilir.^[6] CYP2B6 ekspresyonundaki bu önemli değişkenlik, gen dizisindeki varyasyonlar tarafından yönetilir ve bir bireyin p,p’-DDE’yi ne kadar verimli bir şekilde işlediğini ve ortadan kaldırdığını doğrudan etkiler.^[7] Çalışmalar, CYP2B6 geni içindeki genetik varyasyonlar ile insan popülasyonlarındaki dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri arasında açık bir ilişki olduğunu göstermiştir ve bu da bireyin genetik yapısının bu kalıcı metabolit için toksikokinetik profilindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.^[2]

Epigenetik Mekanizmalar ve Daha Geniş Biyolojik Etkiler

Doğrudan genetik varyasyonların ötesinde, DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmalar, gen ekspresyonu ve enzim aktivitesi üzerinde başka bir düzenleyici kontrol katmanını temsil eder. Global DNA hipometilasyonu, bazı popülasyonlarda kalıcı organik kirleticilerin (KOK’ler) yüksek serum seviyeleriyle ilişkili olarak gözlemlenmiş olsa da^[4], metilasyonun CYP2B6 gen bölgesindeki p,p’-DDE seviyelerini düzenlemedeki özel rolü daha karmaşık görünmektedir. Araştırmalar, CYP2B6geninin yaklaşık 7 kilobaz aşağısında bulunan (cg27089200) ve p,p’-DDE seviyeleriyle ilişkili olan ve ayrıca bölgedeki birkaç tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ile ilişkili olan bir kurşun CpG metilasyon bölgesi tanımlamıştır; buna kurşun SNPrs7260538 dahildir.^[2] Bununla birlikte, ayrıntılı analiz, bu metilasyon bölgesinin, kurşun SNP’nin p,p’-DDE seviyeleri üzerindeki toplam etkisinin yalnızca küçük bir bölümüne (yaklaşık %4) aracılık ettiğini ortaya koymuştur; bu da, etkilediği metilasyondan ziyade genetik varyasyonun kendisinin, bu bağlamda dolaşımdaki p,p’-DDE konsantrasyonlarının birincil sürücüsü olduğunu düşündürmektedir.^[2] Yüksek derecede lipofilik bir bileşik olan p,p’-DDE’nin yağ ve karaciğer dokularında birikmesi, global DNA metilasyonundaki değişikliklerle daha önce gözlemlenen bağlantılar ve akciğer fonksiyonu gibi fizyolojik parametrelerle olan ilişkiler de dahil olmak üzere daha geniş sistemik sonuçlara sahiptir.^[4]

Genetik Belirleyiciler ve Maruziyet Risk Değerlendirmesi

DDT metabolitlerinin, özellikle p,p’-DDE’ın, çevresel toksinlere karşı bireysel duyarlılığı anlamak ve kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerini bilgilendirmek için önemli klinik önemi vardır. Araştırmalar, genel yaşlı popülasyonda dolaşımdaki p,p’-DDE seviyelerinin CYP2B6 geni içindeki genetik varyasyonla önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermiştir.^[2] Spesifik olarak, CYP2B6’nın bir intronunda bulunan öncü bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs7260538 , G alleli için homozigot olan bireylerin, T alleli için homozigot olanlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek p,p’-DDE seviyelerine sahip olabileceğini göstermektedir.^[2] Bu bulgu kritiktir, çünkü CYP2B6, genetik polimorfizmler nedeniyle bireyler arasında oldukça değişken ekspresyonu ve aktivitesi ile bilinir ve ksenobiyotik metabolizmasını etkiler.^[6] Bu tür genetik yatkınlıkların belirlenmesi, kalıcı organik kirleticileri biriktirme riski daha yüksek olan bireyleri sınıflandırmaya yardımcı olabilir ve özellikle geçmişte veya devam eden maruziyeti olan popülasyonlarda daha hedefli izleme stratejilerine veya halk sağlığı tavsiyelerine rehberlik edebilir.

Çevresel Toksin Metabolizması ve Uzun Dönemli Sağlık Etkileri

p,p’-DDE’nin klinik faydası, kalıcı doğasının ve potansiyel uzun dönemli sağlık sonuçlarının anlaşılmasına kadar uzanır. DDT’ın önemli, kararlı ve oldukça lipofilik bir metaboliti olarak p,p’-DDE, yağ dokusunda birikir ve tahmini yarı ömrü 10-15 yıldır, bu da maruziyetin uzun süreli etkileri olabileceği anlamına gelir.^[2] CYP2B6 ile gözlemlenen genetik bağlantılar, DDT ve DDE’nin CYP2B enzimlerini indüklediğine dair deneysel kanıtları temel alarak, bu çevresel kirleticinin işlenmesi ve ortadan kaldırılmasında bireysel metabolik farklılıkların rolünün altını çizmektedir.^[3]Birincil çalışma doğrudan hastalık sonuçlarını değerlendirmemiş olsa da, diğer araştırmalar p,p’-DDE seviyelerinin global DNA metilasyonundaki değişikliklerle, akciğer fonksiyonundaki değişikliklerle ve yağ kütlesiyle farklı ilişkilerle ilişkili olduğunu göstermektedir.^[4] Bu nedenle, p,p’-DDE seviyelerindeki genetik olarak etkilenen varyasyonlar, kalıcı organik kirletici maruziyetine bağlı çeşitli komorbiditeler ve komplikasyonlar için prognostik bir gösterge olarak hizmet edebilir ve potansiyel olarak olumsuz sağlık etkilerini azaltmak için kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini bilgilendirebilir.

İzleme Stratejileri ve Hastalık İlişkileri

p,p’-DDE seviyelerinin izlenmesi, özellikle genetik profilleme ile birlikte, çevresel maruziyeti ve bunun hasta bakımı üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için değerli bir araç sunar. DDT’nin birçok yüksek gelirli ülkede onlarca yıl önce yasaklanmasına rağmen, p,p’-DDE çevresel kalıcılığı ve besin zincirindeki biyoakümülasyonu nedeniyle neredeyse tüm bireylerde tespit edilebilir durumda kalmaya devam etmektedir.^[2]p,p’-DDE seviyelerinin genetik düzenlenmesini vurgulayan çalışma, subklinik kardiyovasküler hastalık belirteçlerini risk faktörleri olarak araştırmak üzere tasarlanan Uppsala Yaşlılarında Vaskülatürün Prospektif İncelenmesi (PIVUS) çalışması kapsamında yürütülmüştür.^[2]Bu, p,p’-DDE seviyelerinin, özellikle genetik faktörlerden etkilenenlerin, kardiyovasküler sağlıkta ve diğer durumlarda hastalık ilerlemesi veya risk değerlendirmesi için bir biyobelirteç olarak hizmet etme potansiyelini bağlamsallaştırır. DDT’nin hala bazı gelişmekte olan ülkelerde sıtma kontrolü için kullanıldığı göz önüne alındığında, p,p’-DDE metabolizmasındaki bireysel farklılıkları anlamak, küresel sağlık izlemesi ve kişiye özel halk sağlığı müdahaleleri geliştirmek için çok önemlidir.^[1]

Genetik Belirleyiciler ve Boylamsal Maruziyet Örüntüleri

Geniş ölçekli kohort çalışmaları, DDT’nin önemli bir metaboliti olan p,p’-DDE gibi kalıcı organik kirleticilerin (KOK’ler) dolaşımdaki seviyelerini etkileyen genetik faktörleri anlamada etkili olmuştur. Uppsala’daki Damar Yapısının Prospektif İncelenmesi (PIVUS) çalışması, İsveç’in Uppsala kentinden 70 yaşındaki 1016 bireyden oluşan popülasyon tabanlı bir kohort, p,p’-DDE seviyeleriyle bağlantılı genetik varyasyonları belirlemek için bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımı kullanmıştır.^[2] Bu kesitsel analiz, dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleri ile 19. kromozom üzerindeki CYP2B6 geni içindeki genetik varyasyon arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Spesifik olarak, rs7260538 ’in G alleli için homozigot olan bireyler, T alleli için homozigot olanlarda bulunan 192 ng/g lipidden önemli ölçüde daha yüksek olan 472 ng/g lipid ortalama p,p’-DDE seviyesine sahipti.^[2] 1,5 × 10^-31 p-değeri ile bu bulgu, bir bireyin kalıcı p,p’-DDE yükü üzerindeki önemli bir genetik etkiyi vurgulamakta ve CYP2B6’nın insanlarda DDT metabolizmasında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.^[2] PIVUS çalışması öncelikle genetik ilişkilere odaklanırken, diğer araştırmalar KOK’lerin zamansal örüntülerini araştırmıştır. İsveç’teki çalışmalar, DDE ve diğer KOK’lerin seviyelerini onlarca yıldır takip ederek, yüksek gelirli ülkelerde DDT yasağına rağmen, çevresel kalıcılığı ve besin zincirindeki birikimi nedeniyle maruziyetin devam ettiğini göstermektedir.^[8] Bu boylamsal araştırmalar, insan popülasyonlarında bu bileşiklerin uzun süreli varlığı ve genetik yatkınlıkların zaman içinde bir bireyin kümülatif maruziyetini etkileme potansiyeli hakkında bağlam sağlayarak, kesitsel genetik çalışmaları tamamlamaktadır.^[9] PIVUS çalışması, yaşlı bir popülasyonu inceleyerek, p,p’-DDE’ye kümülatif yaşam boyu maruziyeti yakalar ve mevcut çevresel maruziyetin ve metabolik yollardaki bireysel genetik değişkenliğin anlaşılmasının önemini pekiştirmektedir.^[2]

Popülasyonlar Arası Değişkenlik ve Epidemiyolojik İlişkiler

Popülasyon çalışmaları, coğrafi konum, beslenme alışkanlıkları ve genetik altyapılardan etkilenen p,p’-DDE düzeyleriyle ilgili önemli popülasyonlar arası farklılıkları ve epidemiyolojik ilişkileri ortaya koymaktadır. Örneğin, PIVUS çalışmasındaki yaşlı İsveçli bireylerde gözlemlenen p,p’-DDE düzeyleri, aynı zaman diliminde Belçika ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki (NHANES 2003–2004) benzer yaş gruplarından bildirilenlere kıyasla yaklaşık üç kat daha düşüktü.^[2] Bu farklılıklar, bölgesel çevresel kirlenmenin, geçmişteki kullanım modellerinin ve potansiyel olarak popülasyonlar arasındaki beslenme farklılıklarının etkisini vurgulamaktadır.^[2] Ayrıca, Grönland İnuitleri gibi belirli etnik gruplar üzerinde yapılan araştırmalar, yüksek serumda kalıcı organik kirleticiler (p,p’-DDE dahil) ile küresel DNA hipometilasyonu arasında ilişkiler olduğunu göstermiştir ve bu da POP maruziyetine karşı popülasyona özgü biyolojik yanıtlar olduğunu düşündürmektedir.^[4] Coğrafi değişkenliklerin ötesinde, epidemiyolojik çalışmalar p,p’-DDE düzeyleriyle ilişkili prevalans modellerini ve demografik faktörleri araştırmıştır. Yüksek balık karaciğeri alımına sahip kıyısal kuzey Norveç popülasyonunda, yüksek POP düzeyleri gözlemlenmiş ve diyetin önemli bir maruz kalma yolu olduğu vurgulanmıştır.^[10] PIVUS çalışması, CYP2B6’daki genetik varyasyonun p,p’-DDE düzeyleriyle bağlantılı olduğunu bulsa da, p,p’-DDE’nin yüksek gelirli ülkelerdeki neredeyse tüm bireylerde ölçülebilir olduğunu ve İsveç ve Norveç’teki ortalama konsantrasyonların genellikle benzer olduğunu kabul etmiştir.^[11] Bu çalışmalar toplu olarak, genetik faktörler bireysel toksikokinetikte rol oynarken, daha geniş popülasyon düzeyindeki maruziyetlerin çevresel kalıcılık, beslenme düzenleri ve bazı gelişmekte olan ülkelerde sıtma kontrolü için DDT’nin sürekli kullanımı gibi geçmişteki halk sağlığı bağlamları tarafından şekillendirildiğini vurgulamaktadır.^[1]

Metodolojik Değerlendirmeler ve Genellenebilirlik

Popülasyon çalışmalarında kullanılan sağlam metodolojiler, sınırlamalarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesiyle birlikte, p,p’-DDE seviyeleri hakkında doğru sonuçlar çıkarmak için çok önemlidir. PIVUS çalışması, p,p’-DDE analizi için yüksek çözünürlüklü kromatografi ile yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisinin (HRGC/HRMS) ve genetik ve metilasyon profillemesi için bir genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) kullanılmasını örnekleyen titiz bir yaklaşımdır.^[2] 1016 katılımcılık bir örneklem büyüklüğü ile çalışma, genetik varyantların p,p’-DDE seviyelerindeki değişkenliğin %4’ünden fazlasını açıkladığı ilişkileri tespit etmek için yeterli güce sahipti ve böylece CYP2B6 geni ile güçlü bir bağlantı tanımladı.^[2] Bununla birlikte, PIVUS çalışmasının kesitsel tasarımı, genetik varyasyon, metilasyon değişiklikleri ve p,p’-DDE seviyeleri arasındaki zamansal ilişki ile ilgili nedenselliği çıkarmayı sınırlar ve bu tür yolları çözmek için boylamsal çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşündürür.^[2] Temsiliyet ve genellenebilirlik de p,p’-DDE üzerine yapılan popülasyon araştırmalarında önemli hususlardır. PIVUS çalışması, Uppsala, İsveç’in toplum kaydından rastgele katılımcılar çekerek, %50,1’lik orta düzeyde bir katılım oranı elde etmesine rağmen, popülasyon temelli bir örneklem almayı amaçlamıştır.^[2] Katılımcı olmayanların, engelleyici hastalıkların biraz daha yüksek prevalansına sahip olduğu belirtilmesine rağmen, araştırmacılar daha sağlıklı bir örneklemin temel toksikokinetik mekanizmaların araştırılmasına zarar vermeyebileceğini savunmuşlardır.^[2] Araştırmacılar tarafından belirtilen önemli bir sınırlama, hem p,p’-DDE ölçümlerine hem de genetik bilgilere sahip bağımsız bir replikasyon kohortunun olmamasıydı; bu, belirli genetik bulguların diğer popülasyonlara veya etnik gruplara genellenebilirliğini etkileyebilir.^[2] Bu, özellikle karmaşık toksikokinetiğe sahip kalıcı bileşikler için, çevresel epidemiyolojide çeşitli popülasyonlarda bulguları oluşturma ve doğrulama konusundaki devam eden zorluğun altını çizmektedir.

Ddt Metaboliti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak ddt metabolitinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. DDT yasaklanmışken vücudumda neden hala DDT kimyasalları var?

DDT birçok yerde onlarca yıl önce yasaklanmış olsa bile, onun parçalanma ürünü olan p,p’-DDE inanılmaz derecede kararlıdır ve çevrede uzun süre kalır. Ayrıca, özellikle balık ve et gibi yağlı gıdalarda, besin zincirinde birikir. Bu nedenle, yasaklandığı ülkelerde bile neredeyse herkesin sisteminde hala tespit edilebilir seviyelerde bulunmaktadır.

2. Belirli yiyecekleri yemek kimyasal seviyelerimi yükseltir mi?

Evet, p,p’-DDE oldukça lipofiliktir, yani yağda kolayca birikir. Besin zinciri yoluyla, özellikle balık ve ette bulunan hayvansal yağlarda biyoakümüle olabilir. Bunları tüketmek, vücudunuzdaki genel kimyasal yüküne katkıda bulunabilir.

3. Bazı insanlarda neden bu kimyasaldan diğerlerinden daha fazla bulunur?

Genetiğiniz, vücudunuzun bu kimyasalları nasıl işlediğinde önemli bir rol oynar. CYP2B6 adlı belirli bir gendeki varyasyonlar, dolaşımdaki p,p’-DDE seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, belirli bir genetik varyanta sahip ( rs7260538 ’de G alleli için homozigot) kişiler, başka bir varyanta sahip olanlara kıyasla iki katından daha fazla seviyeye sahip olabilir.

4. Bu kimyasalı vücudumdan daha hızlı atmak için yapabileceğim bir şey var mı?

Parçalanma ürünü olan p,p’-DDE, 10-15 yıl olarak tahmin edilen çok uzun bir biyolojik yarı ömre sahiptir, yani vücudunuzda uzun süre kalır. Vücudunuzdaki CYP2B ailesinden olanlar gibi enzimler, onu işlemede rol oynasa da, bir kez biriktikten sonra atılımını önemli ölçüde hızlandırmanın basit ve hızlı bir yolu yoktur.

5. Çocuklarım kimyasal seviyelerimden etkilenecek mi?

Çocuklarınız için mevcut çevresel maruz kalma birincil faktör olsa da, bu kimyasalları işleme yönelik genetik yatkınlıklar aktarılabilir. Eğer p,p’-DDE seviyelerini etkileyen CYP2B6 gibi genlerde genetik varyasyonlarınız varsa, çocuklarınız potansiyel olarak benzer genetik eğilimleri miras alabilir ve bu da kendi gelecek seviyelerini etkileyebilir.

6. Aile geçmişimin vücudumun bu kimyasalları nasıl işlediği üzerinde etkisi var mı?

Evet, vücudunuzun p,p’-DDE gibi kimyasalları nasıl işlediğini etkileyen genetik varyasyonlar, popülasyonlar ve atalar arasında farklılık gösterebilir. Mevcut araştırma öncelikle yaşlı Kafkasyalılar üzerinde yapılmıştır, bu nedenle bulgular diğer etnik gruplara tam olarak uygulanamayabilir ve bu farklılıkları anlamak için daha çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

7. Stres veya günlük alışkanlıklarım bu kimyasaldan ne kadar bulundurduğumu değiştirir mi?

Çevresel maruziyet ve genetiğiniz ana etkenler olsa da, araştırmalar hipometilasyon gibi küresel DNA değişikliklerinin kalıcı organik kirleticilerle bağlantılı olabileceğini göstermiştir. Ancak, araştırmalar, ana işleme geni olanCYP2B6 içindeki DNA metilasyonunun, doğrudan genetik varyasyonlara kıyasla p,p’-DDE seviyelerini etkilemede daha küçük bir rol oynadığını öne sürmektedir.

8. Yaşlanmak, vücudumun bu kimyasallarla nasıl başa çıktığını etkiler mi?

Çalışma özellikle yaşlı bir kohorta odaklanmıştır ve bu da yaşın, bu kimyasalların zamanla nasıl işlendiği veya biriktiği konusunda bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. Makale, yaşa bağlı spesifik metabolik değişiklikleri detaylandırmamasına rağmen, metabolik verimliliğin uzun bir yaşam süresi boyunca değişebileceği ve potansiyel olarak p,p’-DDE seviyelerini etkileyebileceği olasıdır.

9. Bir DNA testi yüksek seviyelere daha yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?

Evet, bir DNA testi, vücudunuzun p,p’-DDE’yi ne kadar verimli işlediğini etkilediği bilinen CYP2B6 genindeki (örneğin, rs7260538 ) gibi belirli genetik varyasyonları potansiyel olarak tanımlayabilir. Bunu bilmek, kimyasalın dolaşımdaki seviyelerinin daha yüksek olmasına karşı bireysel yatkınlığınız hakkında fikir verebilir.

10. Temiz bir ülkede yaşıyorsam, bu kimyasaldan güvende miyim?

Maalesef hayır. DDT kullanımının uzun zaman önce durdurulduğu yüksek gelirli ülkelerde bile, parçalanma ürünü olan p,p’-DDE, çevresel olarak o kadar kararlı ve biyoakümülasyonu o kadar yaygın ki, neredeyse tüm bireylerde tespit edilebilir durumda kalmaktadır. Yaygın varlığı, doğrudan yerel çevrenizden bağımsız olarak, onu küresel bir endişe haline getirmektedir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Eskenazi, B. et al. The Pine River statement: human health consequences of DDT use. Environ. Health Perspect., 2009.

[2] Lind, L. et al. Genetic and methylation variation in the CYP2B6 gene is related to circulating p,p’-DDE levels in a population-based sample. Environ Int, 2016.

[3] Nims, R.W., et al. “Comparative pharmacodynamics of CYP2B induction by DDT, DDE, and DDD in male rat liver and cultured rat hepatocytes.” J. Toxic. Environ. Health A, 1998.

[4] Rusiecki, J.A. et al. Global DNA hypomethylation is associated with high serum-persistent organic pollutants in Greenlandic Inuit. Environ. Health Perspect., 2008.

[5] Ng, E., et al. “Genome-wide association study of plasma levels of polychlorinated biphenyls disclose an association with the CYP2B6 gene in a population-based sample.”Environ. Res., vol. 140, 2015, pp. 95–101.

[6] Wang, H., and L.M. Tompkins. “CYP2B6: new insights into a historically overlooked cytochrome P450 isozyme.” Curr. Drug Metab., 2008.

[7] Yang, L., et al. “Gene expression variability in human hepatic drug metabolizing enzymes and transporters.” PLoS One, vol. 8, 2013, e60368.

[8] Hagmar, L. et al. Intra-individual variations and time trends 1991-2001 in human serum levels of PCB, DDE and hexachlorobenzene. Chemosphere, 2006.

[9] Hardell, E. et al. Time trends of persistent organic pollutants in Sweden during 1993–2007 and relation to age, gender, body mass index, breast-feeding and parity.Sci. Total Environ., 2010.

[10] Sandanger, T.M. et al. Levels of persistent organic pollutants (POPs) in a coastal northern Norwegian population with high fish-liver intake. J. Environ. Monit., 2006.

[11] Salihovic, S. et al. Circulating levels of persistent organic pollutants (POPs) among elderly men and women from Sweden: results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS). Environ. Int., 2012.