Sitokin Reseptör Ortak Alt Birim Beta
Sitokin reseptör ortak alt birim beta, GP130 (IL6ST) veya CSF2RB (IL3RB) gibi spesifik gen adlarıyla da bilinen, çok sayıda sitokinin sinyalleşmesi için temel olan bir transmembran protein ailesini temsil eder. Bu alt birimler tipik olarak sitokinlere doğrudan bağlanmaz ancak bir sitokin spesifik alfa reseptör zincirine bağlandığında sinyali yaymak için çok önemlidir. Ligand bağlanması üzerine, ortak beta alt birimi sıklıkla dimerleşir veya oligomerleşir; başlıca Janus kinaz (JAK)-Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü (STAT) yolu aracılığıyla, ayrıca MAPK ve PI3K yolları aracılığıyla hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır. Bu karmaşık sinyal ağı, bağışıklık tepkileri, iltihaplanma, hücre çoğalması, farklılaşma ve hayatta kalma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde temel bir rol oynar.
Ortak beta alt birimlerini içeren yollar dahil olmak üzere sitokin reseptör sinyalleşmesinin düzensizliği, çeşitli hastalık durumlarında rol oynamaktadır. Örneğin, GP130 gibi ortak bir beta alt birimine dayanan bir sitokin reseptörü olan İnterlökin-6 reseptörü (IL6R), genetik varyasyonları açısından kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. IL6R genindeki polimorfizmler, C-reaktif protein (CRP) dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir[1], ki bu da önemli bir inflamatuar biyobelirteç ve kardiyovasküler olayların bir öngörücüsüdür.[1] Araştırmalar, IL6R genindeki Asp358Ala gibi bir amino asit sübstitüsyonu gibi spesifik yaygın varyasyonların, membran bağlı IL6R proteininin proteolitik dökülmesini etkileyerek çözünür formunun farklı seviyelerine yol açabileceğini ve dolayısıyla IL-6 sinyalleşmesini etkileyebileceğini göstermektedir.[2] Ayrıca, çalışmalar IL6R'nin, plazma CRP seviyeleriyle ilişkili olan metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslar arasında olduğunu belirlemiştir.[1] Sitokin reseptör ortak alt birimlerinin bağışıklık ve inflamatuar yollardaki geniş katılımı, onların sosyal ve klinik önemlerini vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla elde edilen bu bileşenlere ilişkin genetik bilgiler, varyasyonların bir bireyin inflamatuar profilini nasıl etkileyebileceğini, IL6R'deki SNP'lerin CRP seviyelerini etkilemesiyle örneklendiği gibi, ortaya koymaktadır.[3] Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek, inflamatuar ve immün aracılı hastalıklar için risk tahminini iyileştirmek ve kardiyovasküler hastalık, otoimmün bozukluklar ve metabolik sendrom gibi durumlar için hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik etmek açısından hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL'ler) araştıran çalışmalar, bulguların kapsamını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilen içsel metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Önemli bir zorluk, bazı kohortlardaki orta düzey örneklem büyüklüğüdür; bu durum, mütevazı etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif bulgularla sonuçlanabilir.[4] Bonferroni eşikleri gibi sıkı çoklu test düzeltmelerinin çok sayıda genetik varyant ve protein fenotipi genelinde uygulanması gerekliliği, aşırı muhafazakar olabilir ve bu katı kriterleri karşılamayan gerçek biyolojik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gizleyebilir.[2] Tersine, bu düzeltmelere rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yapılan çok sayıda test hala yanlış pozitif bulgu riski taşımakta ve tespit edilen ilişkilendirmelerin dikkatli bir şekilde tekrarlanmasını ve doğrulanmasını gerektirmektedir.[4] Ayrıca, başlangıç analizlerinde genellikle katkısal bir model olan tek bir genetik modele güvenilmesi, karmaşık genetik mimarileri aşırı basitleştirebilir ve protein seviyelerini etkileyebilecek katkısal olmayan etkileri veya gen-gen etkileşimlerini gözden kaçırabilir.[2] Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) dizilerinin kapsayıcılığı da sınırlayıcı bir faktördür, çünkü bu diziler, daha az yaygın SNP'ler, kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) gibi SNP olmayan varyantlar veya çip üzerinde yetersiz temsil edilen bölgelerdeki varyantlar dahil olmak üzere tüm genetik varyasyonu yakalayamayabilir. Bu eksik kapsayıcılık, eksik ilişkilendirmelere veya aday gen bölgelerini kapsamlı bir şekilde inceleyememeye yol açabilir.[4] Ek olarak, tabakalama yapılmadan cinsiyetleri birleştirilmiş analizler yürütmek, cinsiyete özgü genetik etkileri gözden kaçırabilir ve potansiyel olarak ilgili ilişkilendirmelerin tespit edilememesine neden olabilir.[5]
Fenotipik Ölçüm ve Biyolojik Bağlam Zorlukları
Protein fenotiplerinin doğru ve biyolojik olarak ilgili ölçümü, pQTL çalışmalarında çeşitli zorluklar sunmaktadır. Bazı proteinler için, bireylerin önemli bir kısmı analizlerin saptanabilir limitlerinin altında seviyelere sahip olabilir; bu durum, istatistiksel gücü azaltabilen ve analize potansiyel yanlılıklar katabilen veri dönüşümü veya dikotomizasyonu gerektirir.[2] Benzer şekilde, normal dışı dağılımlara sahip proteinler, analizi için spesifik dönüşümler veya klinik kesme noktaları gerektirebilir; bu durum, özelliğin sürekli doğasını tam olarak yakalayamayabilir.[2] Protein ölçümünün biyolojik bağlamı da kritiktir; örneğin, gen ekspresyonu deneyleri için uyarılmamış kültürlenmiş lenfositlerin kullanılması, protein seviyeleriyle eşleştirilecek en uygun doku tipi olmayabilir, özellikle de ekspresyonları hücresel stimülasyona yüksek oranda bağlı olan enflamatuar sitokinler için.[2] Dahası, gözlemlenen ilişkilendirmeler bazen gerçek biyolojik etkilerden ziyade teknik artefaktlardan etkilenebilir. Örneğin, bir gendeki eşanlamlı olmayan SNP'ler (nsSNP'ler), protein analizlerinde kullanılan antikorların bağlanma afinitesini değiştirebilir ve bu da gerçek protein bolluğundaki bir değişiklikten ziyade protein seviyelerinin hatalı ölçülmesine yol açabilir.[2] Ölçümün ötesinde, biyolojik süreçlerin karmaşık etkileşimi, mRNA ekspresyon seviyeleri ile protein bolluğu arasında sıklıkla sınırlı bir korelasyon olduğu anlamına gelir; bu, çeşitli organizmalarda tutarlı bir bulgudur. Bu durum, protein seviyelerinin çok sayıda transkripsiyon sonrası, translasyonel ve translasyon sonrası düzenleyici mekanizma tarafından etkilendiğini ve gen ekspresyonundan protein seviyelerine doğrudan çıkarım yapmayı zorlaştırdığını vurgulamaktadır.[2]
Genellenebilirlik ve Mekanistik Açıklama Boşlukları
Birçok pQTL çalışmasındaki dikkate değer bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır.[6] Bu demografik önyargı, bağlantı dengesizliği paternleri ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için, bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlamakta, potansiyel olarak çeşitli kohortlarda farklı genetik ilişkilendirmelere veya etki büyüklüklerine yol açabilmektedir. Ayrıca, GWAS ilişkilendirme bölgelerini tanımlayabilse de, bağlantı dengesizliği nedeniyle SNP'ler arasındaki güçlü korelasyon, kesin nedensel varyantları veya bunların kesin konumunu (örn. 5' ucu, 3' ucu veya gen içinde) saptamayı zorlaştırmaktadır.[2] Tanımlanan birçok pQTL için altta yatan biyolojik mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemekte ve kapsamlı takip araştırmaları gerektirmektedir. Örneğin, bazı ilişkilendirmeler LPA protein boyut varyasyonları veya CCL4L1 gen kopya sayıları gibi bilinen fonksiyonel varyantlara veya kopya sayısı varyasyonlarına bağlı olsa da, doğrulama ve ayrıntılı mekanistik anlayış genellikle daha fazla özel çalışma gerektirmektedir.[2] Benzer şekilde, genetik varyantlar ve protein seviyeleri arasındaki ilişkilendirmeleri (ABO kan grubu ile TNF-alpha seviyeleri arasındaki bağlantı gibi) açıklayan spesifik biyolojik yollar, tam olarak aydınlatılmak için genellikle önemli ölçüde ek araştırma gerektirir. Mekanistik çalışmalara yönelik bu devam eden ihtiyaç, ilk pQTL keşiflerinin temel adımlar olduğunu ve işlevsel çıkarımlarına ilişkin anlaşılması gereken çok şey olduğunu vurgulamaktadır.[2]
Varyantlar
CSF2RB geni tarafından kodlanan sitokin reseptörü ortak alt birimi beta, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), interlökin-3 (IL-3) ve interlökin-5 (IL-5) dahil olmak üzere birkaç önemli sitokin için reseptörlerin temel bir bileşenidir. CD131 olarak da bilinen bu alt birim, çeşitli bağışıklık hücrelerinin gelişimini, işlevini ve sağkalımını yöneten hücre içi sinyal yollarını başlatmak için esastır. CSF2RB geninin kendi içindeki rs7292430, rs76218233 ve rs114063448 gibi varyantlar, bu kritik reseptör alt biriminin ekspresyonunu, yapısını veya sinyal verimliliğini doğrudan etkileyebilir. Benzer şekilde, CSF2RB ile psödogeni CSF2RBP1 arasındaki intergenik bölgede bulunan rs144804886, rs117246948 ve rs62229117 gibi varyantlar, CSF2RB gen regülasyonunu veya RNA stabilitesini etkileyebilir. Dahası, NCF4 ile CSF2RB arasındaki bölgede yer alan rs75218287, rs191574362 ve rs571070978 gibi genetik varyasyonlar, her iki genin ekspresyonunu etkileyen düzenleyici elementleri temsil edebilir, böylece bağışıklık yanıtlarını etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonların sitokin seviyeleri ve inflamatuar belirteçlerdeki farklılıklara katkıda bulunduğu, bağışıklık regülasyonu üzerindeki geniş etkilerini vurguladığı bilinmektedir.[4] Bağışıklık ve inflamatuar süreçlerde yer alan diğer genler de genel bağışıklık fonksiyonu için çıkarımları olan varyantlar içerir ve sitokin reseptörü ortak alt birimi betanın rolüyle dolaylı olarak bağlantılıdır. Örneğin, IL2RB, T-hücre çoğalması, farklılaşması ve bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesi için hayati öneme sahip olan interlökin-2 reseptörünün beta alt birimini kodlar. IL2RB'deki rs2743827 varyantı, IL-2 sinyalini değiştirerek bağışıklık hücresi aktivasyonunu ve bağışıklık sisteminin hassas dengesini etkileyebilir. NCF4 (Nötrofil Sitosolik Faktör 4), fagositlerde reaktif oksijen türlerinin üretimi için kritik olan NADPH oksidaz kompleksinin ayrılmaz bir bileşenidir; bu, doğal bağışıklıkta anahtar bir mekanizmadır. NCF4'teki rs537022877 ve rs532588816 gibi varyantlar, doğal bağışıklık savunma mekanizmalarını ve inflamatuar sinyalleşmeyi değiştirebilir. Ek olarak, CFH (Kompleman Faktör H), doğal bağışıklık sisteminin önemli bir parçası olan alternatif kompleman yolunun kritik bir düzenleyicisidir. CFH'deki rs34813609 varyantı, kompleman aktivasyonunu etkileyerek çeşitli inflamatuar bozuklukların patogenezine potansiyel olarak katkıda bulunabilir. Bu tür bağışıklıkla ilişkili genlerdeki genetik varyasyonlar, sıklıkla biyobelirteç seviyeleri ve hastalık yatkınlığı ile ilişkilendirilir ve sistemik inflamasyon ile immün modülasyonla ilişkilerini vurgular.[7] Doğrudan bağışıklık sinyalizasyonunun ötesinde, daha geniş fizyolojik süreçlerde yer alan genlerdeki varyantlar, inflamatuar ortamı etkileyerek sitokin reseptörü ortak alt birimi beta ile ilgili yolları dolaylı olarak da etkileyebilir. TMPRSS6 (Transmembran Serin Proteaz 6), hepsidin seviyelerini düzenleyerek demir homeostazında çok önemli bir rol oynar. TMPRSS6'daki rs140388331, rs5995380 ve rs150869733 gibi varyantlar, demir metabolizmasının düzensizliğine yol açabilir; bu da bağışıklık hücresi fonksiyonunu ve inflamasyonu etkileyerek sitokin sinyal yollarını dolaylı olarak modüle eder. TST (Tiyosülfat Sülfürtransferaz), kükürt metabolizması ve hücresel detoksifikasyonda rol oynar. TST'deki rs11554714 ve rs182959969 varyantları, hücresel redoks dengesini veya detoksifikasyon kapasitesini etkileyerek genel hücresel sağlığı ve bağışıklık yanıtını etkileyebilir. Dahası, CIMIP4'teki rs138804374 ve rs149898420 gibi varyantlar ve LL22NC01-81G9.3 lokusundaki rs141332300, işlevleri daha az karakterize edilmiş ancak yine de karmaşık biyolojik özelliklerde veya gen regülasyonunda rol oynayabilecek, potansiyel olarak bağışıklık veya inflamatuar yolları etkileyebilecek genetik bölgeleri temsil eder. Bu daha az doğrudan ilişkiler dahil olmak üzere daha geniş genetik manzara, özelliklerin poligenik doğasına katkıda bulunur ve C-reaktif protein veya TNF-alfa gibi çeşitli biyobelirteç seviyelerini etkileyerek biyolojik sistemler içindeki karmaşık etkileşimi yansıtır.[3]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7292430 rs76218233 rs114063448 |
CSF2RB | mean corpuscular hemoglobin cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs144804886 rs117246948 rs62229117 |
CSF2RB - CSF2RBP1 | cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs75218287 rs191574362 rs571070978 |
NCF4 - CSF2RB | cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs11554714 rs182959969 |
TST | serum homoarginine amount cytokine receptor common subunit beta measurement lysine in blood amount |
| rs138804374 rs149898420 |
CIMIP4 | cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs140388331 rs5995380 rs150869733 |
TMPRSS6 | cytokine receptor common subunit beta measurement level of parvalbumin alpha in blood |
| rs34813609 | CFH | insulin growth factor-like family member 3 measurement vitronectin measurement rRNA methyltransferase 3, mitochondrial measurement secreted frizzled-related protein 2 measurement Secreted frizzled-related protein 3 measurement |
| rs141332300 | LL22NC01-81G9.3 | cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs2743827 | IL2RB | cytokine receptor common subunit beta measurement |
| rs537022877 rs532588816 |
NCF4 | cytokine receptor common subunit beta measurement |
Sitokin Sinyalleşmesi ve Enflamatuvar Yollar
Vücudun bağışıklık yanıtı ve enflamatuvar süreçleri, sitokinler olarak bilinen bir sinyal molekülleri sınıfı tarafından karmaşık bir şekilde düzenlenir. İnterlökin-6 (IL-6), enflamasyon, bağışıklık düzenlemesi ve çeşitli fizyolojik işlevlerde çok yönlü rollere sahip önemli bir sitokindir.[8] Yüksek IL-6 seviyeleri, enflamatuvar durumlarda sıkça gözlenir ve bir dizi sağlık sonucuyla ilişkilidir. Sitokinler ve bunlara karşılık gelen reseptörleri içeren bu sinyal yollarının düzgün işleyişi, hücresel homeostazı sürdürmek ve sistemik yanıtları koordine etmek için hayati öneme sahiptir.[9]
Sitokin Aktivitesinin Genetik Modülatörleri
IL-6 ve CCL2 gibi sitokin genleri içindeki genetik varyasyonlar, genlerin ekspresyon seviyelerini ve biyolojik aktivitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, IL-6 geninin promoter bölgesindeki -174 G/C varyantı gibi spesifik polimorfizmler, değişmiş serum IL-6 konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[10] Benzer şekilde, CCL2 polimorfizmleri, monositlerin inflamatuar bölgelere çekilmesinde anahtar bir aracı olan serum monosit kemoatraktan protein-1 seviyeleri ile ilişkilidir.[11] Bu genetik farklılıklar, bireyler arasındaki inflamatuar yanıtlardaki ve hastalık yatkınlığındaki değişkenliğe katkıda bulunur.[8]
Metabolik ve Kardiyovasküler İmplikasyonlar
Genellikle genetik faktörlerden etkilenen sitokin sinyalizasyonundaki bozukluklar, metabolik ve kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır. IL-6 genindeki polimorfizmler, özellikle C-174G varyantı, tip 2 diyabetin bir öncüsü olan insülin direnci ile ilişkilendirilmiştir.[12] Dahası, PPARG ve IL-6 genlerindeki varyantlar arasındaki etkileşim, obezite ile ilişkili metabolik risk faktörlerini etkileyebilir.[13] IL-6 ve monosit kemoatraktan protein-1 (CCL2) gibi enflamatuar sitokinlerin artmış seviyeleri, miyokard enfarktüsü ve karotis aterosklerozu dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık için artmış bir risk ile de ilişkilidir ve bunların sistemik etkisini vurgulamaktadır.[11]
Sistemik Etkiler ve Hastalık Patogenezi
Sitokinlerin sistemik etkileri, lokalize inflamasyonun ötesine geçerek çeşitli doku ve organları etkiler. Kronik inflamasyon, genellikle kalıcı olarak yüksek IL-6 seviyeleriyle karakterize olup, tip 2 diyabet ve periferik arter hastalığının gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.[14] Yaşlılarda, spesifik IL-6 gen promotör polimorfizmleri ve ilişkili serum IL-6 seviyeleri mortalite ile ilişkilendirilmiş olup, yaşa bağlı sağlık sonuçlarında bir rol oynadığını göstermektedir.[10] Bu geniş kapsamlı etkiler, dengeli sitokin sinyalizasyonunun genel sağlığın korunmasında ve multifaktöriyel hastalıkların önlenmesindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[9]
Enflamasyon ve Kardiyovasküler Risk Sınıflandırması
Sitokin reseptör yollarının bileşenlerindeki, _IL6R_ geni gibi genetik varyasyonların, plazma C-reaktif protein (CRP) düzeyleriyle önemli ölçüde ilişkili olduğu tespit edilmiştir.[1] CRP, yaygın olarak bilinen bir inflamatuar belirteçtir ve yüksekliği, kardiyovasküler hastalık riskini ile metabolik sendrom ve diyabet gelişimini değerlendirmek için kritik bir göstergedir.[1] Bu ilişkiler, sitokin sinyalizasyonu üzerindeki genetik etkilerin – potansiyel olarak ligand bağlı reseptörlerden sinyalleri ileten ortak beta alt birimlerini içeren – sistemik inflamasyonu modüle etmede rol oynadığını düşündürmektedir. Bu yollarla ilişkili belirli genetik profillere sahip bireylerin belirlenmesi, kronik inflamatuar durumlar için risk sınıflandırmasını iyileştirebilir ve kişiselleştirilmiş önleyici stratejilere rehberlik edebilir.
Metabolik ve Enflamatuar Hastalıklarda Prognostik Etkileri
_IL6R_ ile CRP düzeyleri arasında gözlemlenen ilişkiler, hastalık progresyonunu öngörmede sitokin reseptör sinyalizasyonunun genetik temellerini anlamanın prognostik değerini vurgulamaktadır.[1] _IL6R_ dahil olmak üzere yollardaki genetik varyantlardan etkilenen yüksek CRP, ilk kardiyovasküler olayların ve diyabet gibi metabolik durumların gelişiminin artmış riskiyle ilişkilidir.[1] Bu nedenle, bu kritik reseptör yolak bileşenlerindeki varyasyonlar, kronik inflamatuar durumlara yatkın bireyler için uzun vadeli prognostik göstergeler olarak hizmet edebilir, ciddi komplikasyonlara yatkınlıkları ve hastalık seyri hakkında içgörüler sunar.
Tanısal Fayda ve Terapötik Değerlendirmeler
Sitokin reseptör yolu bileşenlerinin CRP gibi inflamatuar biyobelirteçlerle olan genetik ilişkileri, gelişmiş tanısal fayda ve daha hedefe yönelik terapötik yaklaşımlar için potansiyel sunmaktadır.[1] Örneğin, IL6R varyantlarının CRP düzeylerini nasıl etkilediğini anlamak, geleneksel klinik faktörlerin ötesinde risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve erken müdahale için yüksek riskli bireylerin belirlenmesine katkıda bulunabilir. Ayrıca, kişiselleştirilmiş tıp bağlamında, bu genetik içgörüler tedavi seçimine ve tedavi yanıtını değerlendirmek için izleme stratejilerinin geliştirilmesine yön verebilir; özellikle sitokin reseptör sinyalizasyonunun anahtar bir itici güç olduğu kronik inflamasyonla karakterize durumlar için.
References
[1] Ridker, P. M. et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." Am J Hum Genet, 2008.
[2] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[3] Reiner, A.P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am. J. Hum. Genet., vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.
[4] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[5] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Dehghan, A. et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, 2008.
[7] Hwang, Shiang-Jung, et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[8] Haddy, N., et al. "Biological variations, genetic polymorphisms and familial resemblance of TNF-alpha and IL-6 concentrations: STANISLAS cohort." Eur J Hum Genet, vol. 13, 2005, pp. 109-117.
[9] Cheung, V. G., et al. "IL-6 haplotypes, inflammation, and risk for cardiovascular disease in a multiethnic dialysis cohort." J Am Soc Nephrol, vol. 17, 2006, pp. 863-870.
[10] Ravaglia, G., et al. "Associations of the -174 G/C interleukin-6 gene promoter polymorphism with serum interleukin 6 and mortality in the elderly." Biogerontology, vol. 6, 2005, pp. 415-423.
[11] McDermott, D. H., et al. "CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study." Circulation, vol. 112, 2005, pp. 1113-1120.
[12] Cardellini, M., et al. "C-174G polymorphism in the promoter of the interleukin-6 gene is associated with insulin resistance." Diabetes Care, vol. 28, 2005, pp. 2007-2012.
[13] Barbieri, M., et al. "Role of interaction between variants in the PPARG and interleukin-6 genes on obesity related metabolic risk factors." Exp Gerontol, vol. 40, 2005, pp. 599-604.
[14] Libra, M., et al. "Analysis of G(-174)C IL-6 polymorphism and plasma concentrations of inflammatory markers in patients with type 2 diabetes and peripheral arterial disease." J Clin Pathol, vol. 59, 2006, pp. 211-215.