Sistit
Sistit, genel anlamda mesane iltihabını ifade eder ve genellikle ağrı, sıkışma hissi ve sık idrara çıkma gibi semptomlarla karakterizedir. Genellikle bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkilendirilse de, İnterstisyel Sistit/Mesane Ağrısı Sendromu (IC/BPS) olarak bilinen, tipik olarak enfeksiyon kaynaklı olmayan kronik bir inflamatuar durum olan farklı ve daha karmaşık bir formu mevcuttur. Hunner tipi interstisyel sistit (HIC), IC/BPS'nin nadir ve zorlayıcı bir alt tipidir; sistoskopi sırasında Hunner lezyonlarının varlığı ile ayırt edilir ve güncel araştırmalarda önemli bir odak noktasını temsil etmektedir.[1]
Biyolojik Temel
HIC'ın temel mekanizmaları karmaşıktır ve nöral, endokrin ve immün faktörler arasındaki etkileşimleri içerir.[1] Araştırmalar, HIC'nin immün aracılı inflamatuar bir hastalık olduğunu ve potansiyel olarak otoimmün nitelikte olabileceğini göstermektedir.[2] HIC hastalarının mesane dokuları, immünoglobulin ve kompleman birikimi, spesifik plazma hücrelerinin birikimi ve hem doğuştan gelen hem de adaptif immün yanıtlarda rol oynayan pro-inflamatuar genlerin ve moleküllerin yukarı regülasyonu dahil olmak üzere immün aktivasyon belirtileri göstermektedir.[1], [2] IC/BPS'ye genetik yatkınlık, ikiz çalışmaları aracılığıyla öne sürülmüştür.[3], [4] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HIC için major histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinde, özellikle Doğu Asya popülasyonlarında risk lokusları tanımlamıştır.[1], [2] HLA proteinleri içindeki spesifik amino asit pozisyonları, HLA-DQb1 71, 74 ve 75. pozisyonları ile HLA-DPb1 178. pozisyonu gibi, HIC riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[2] Bu genetik bulgular, HIC ile çeşitli otoimmün hastalıklar arasında ortak bir genetik mimariyi ve otoimmün sistemle ilişkili dokularda gen ifadesini düzenleyen tanımlanmış varyantlarla birlikte nedensel ilişkileri düşündürmektedir.[1]
Klinik Önemi
HIC, kalıcı mesane ağrısı ile idrar sıklığı ve aciliyeti dahil olmak üzere alt üriner sistem semptomları ile karakterize kronik bir durumdur.[1] HIC tanısı zorlayıcı olabilir ve genellikle sistoskopi sırasında Hunner lezyonlarının hekimin sübjektif değerlendirmesine dayanarak tanısal belirsizliğe yol açar.[2] Genetik yatkınlık varyantlarının belirlenmesi, HIC'i karsinoma in situ veya radyasyon sistiti gibi benzer semptomlara sahip diğer durumlardan ayırmaya potansiyel olarak yardımcı olarak tanısal bir yardımcı olarak umut vadediyor.[2] Ayrıca, HIC sıklıkla romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Sjögren sendromu gibi sistemik otoimmün hastalıklarla birlikte görülür.[1], [5], [6], [7], [8] HIC'in genetik temelini anlamak, diğer otoimmün durumların tedavilerine benzer şekilde, hedeflenmiş tedavi stratejileri geliştirmek için zemin hazırlayabilir.[2]
Sosyal Önem
Sistit, özellikle HIC gibi kronik formları, etkilenen bireylerin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.[2] IC/BPS, küresel olarak yaklaşık 100.000 kişide 10,6 vaka prevalansına sahiptir; kadınlarda teşhis edilen prevalans erkeklerden yaklaşık beş kat daha yüksektir.[1] Bu kronik durum, kalıcı ağrıya ve yaşamı kısıtlayıcı idrar semptomlarına yol açarak günlük aktiviteleri, zihinsel sağlığı ve genel sağlığı etkileyebilir. HIC'in genetik ve biyolojik temellerine yönelik devam eden araştırmalar, tanı doğruluğunu artırmak, etkili tedaviler geliştirmek ve nihayetinde bu esrarengiz hastalıkla yaşayanların yaşamlarını iyileştirmek için büyük önem taşımaktadır.
Sınırlamalar
Sistitin genetik ve çevresel katkılarını anlamak karmaşık bir çabadır ve mevcut araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; metodolojik kısıtlamaları, popülasyona özgü yanlılıkları ve hastalığın etiyolojisine dair kapsamlı anlayışımızdaki mevcut boşlukları kapsamaktadır. Bu hususları kabul etmek, gelecekteki araştırmalara rehberlik etmek ve sistit hakkındaki bilgimizi geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve Fenotipik Zorluklar
Sistit üzerine yapılan birçok çalışma, çalışma tasarımları ve istatistiksel güçleri nedeniyle kısıtlanmaktadır. Bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki (GWAS) sınırlı örneklem büyüklükleri, istatistiksel gücü kısıtlayarak gerçek etki büyüklüklerinin hafife alınmasına veya daha az yaygın varyantlar için ilişkilerin tespit edilememesine yol açabilir.[1] Dahası, bazen mevcut biyo bankalardan alınan kontrol gruplarının seçimi, durumdan tamamen arınmış olduklarını garanti etmeyebilir; ancak düşük prevalanslı hastalıklar için bu etki ihmal edilebilir kabul edilir ve yanlış pozitiflerden ziyade muhafazakar sonuçlara yol açma eğilimindedir.[2] Bir diğer önemli zorluk, sistitin, özellikle Hunner tipi interstisyel sistitin (HIC) kesin fenotiplemesinde yatmaktadır; burada katı dahil etme kriterleri, tipik vakalar için tanısal doğruluğu sağlarken, atipik sunumları olan bireyleri istemeden dışlayabilir, böylece incelenen vaka yelpazesini sınırlayabilir ve bulguların genellenebilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[2] HIC'nin genel tanısal doğası da bu alandaki araştırmalar için yaygın bir sınırlama oluşturabilir.[2]
Çeşitli Popülasyonlar ve Hastalık Alt Tipleri Arasında Genellenebilirlik
Sistit üzerine mevcut genetik araştırmalardaki önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının kısıtlı atasal çeşitliliğidir. Birçok GWAS, Doğu Asya kökenli popülasyonlar gibi belirli popülasyonlar içinde yürütülmekte olup, bu durum bulguların diğer atasal gruplara genellenebilirliğini doğal olarak sınırlamaktadır.[1] Belirli varyantların etki büyüklükleri de dahil olmak üzere genetik mimariler, popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da poligenik risk skoru modelleri geliştirilirken ve hastalık ilişkileri yorumlanırken atalara özgü genetik arka planları dikkate alma gerekliliğinin altını çizmektedir.[9] Örneğin, SELENOI genindeki rs6546932 gibi bir varyant, Tayvanlı Han popülasyonunda Avrupa kohortuna kıyasla farklı bir odds oranı göstermiştir.[9] Ek olarak, non-ülseratif IC gibi interstisyel sistitin farklı alt tipleri için kapsamlı GWAS verilerinin eksikliği, bu farklı klinik tabloların temelini oluşturabilecek benzersiz genetik ilişkileri araştırmayı ve ayırt etmeyi engellemektedir.[1]
Hesaba Katılmayan Çevresel ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Güncel araştırmalar, sistite genetik olmayan ve çevresel katkıda bulunan faktörlerin kritik rolünü göz ardı ederek, çoğunlukla genetik faktörlere ağırlık vermektedir. İlaç kullanımı veya belirli çevresel maruziyetler gibi yaygın genetik olmayan risk faktörlerinin, sıklıkla klinik bağlantıları paylaşan aşırı duyarlılık HIC ve otoimmün hastalıklar gibi durumların ortaya çıkışını etkilediği bilinmektedir.[1] HIC ve otoimmün hastalıklar arasında genetik korelasyonlar ve nedensel ilişkiler tanımlanmış olsa da, kapsamlı bir anlayış bu ortak çevresel faktörlere yönelik daha fazla araştırma gerektirmektedir.[1] Genler ve çevre arasındaki etkileşim, kompleks hastalıkların etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için kritik öneme sahiptir ve yalnızca genetik faktörlere mevcut vurgu, sistit yatkınlığına daha bütünsel bir bakış açısı sağlamak için gelecekteki çalışmaların ele alması gereken önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, hücresel metabolizmadan immün yanıtlara ve nöral sinyalizasyona kadar çok çeşitli biyolojik süreçleri etkileyebilir, böylece bir bireyin sistit gibi kompleks durumlara yatkınlığına katkıda bulunabilir. Bu varyantlar, gen fonksiyonunu hafifçe değiştirerek mesane astarının bütünlüğünü, iltihabi yanıtını veya nöro-immün regülasyonunu etkileyebilir. Bu genetik temelleri anlamak, mesane ağrısı ve disfonksiyonunu tetikleyen potansiyel mekanizmalara dair içgörüler sağlar.
Hücresel metabolizma ve stres yanıtında rol oynayan genler, CIAO2A (Sitoplazmik Demir-Kükürt Montaj Bileşeni 2A) gibi, hücresel sağlığın korunmasında kritik bir rol oynar. CIAO2A, hücresel solunum, DNA onarımı ve metabolizmada yer alan çok sayıda protein için hayati kofaktörler olan demir-kükürt kümelerinin oluşumu için gereklidir. rs138137126 gibi bir varyant bu kritik süreci bozabilir, potansiyel olarak mesane hücrelerinde mitokondriyal disfonksiyona ve artan oksidatif strese yol açabilir, böylece ürotelyumu tehlikeye atarak iltihaplanmaya katkıda bulunabilir.[9] Benzer şekilde, CRYBB3 ve CRYBB2 (Kristalin Beta B3 ve B2), esas olarak göz merceğindeki yapısal rolleriyle bilinmelerine rağmen, diğer dokularda da şaperon veya stres yanıtı proteinleri olarak işlev görebilirler. rs4822574 varyantı bu daha geniş hücresel bakım fonksiyonlarını etkileyebilir, potansiyel olarak mesanenin, iltihabi yanıtları tetikleyebilecek çeşitli stres faktörlerine karşı hücresel direncini etkileyebilir.[10] Küçük kodlamayan Y_RNA'lar, DNA replikasyonu ve RNA kalite kontrolü gibi temel hücresel süreçlerde kritik roller oynar ve Ro proteinleri ile etkileşimleri aracılığıyla otoimmün durumlarda sıklıkla rol oynarlar.[2] rs192629083 (Y_RNA veya ETV1'i potansiyel olarak etkileyen) ve rs77261774 (iki Y_RNA'yı etkileyen) gibi varyantlar bu düzenleyici fonksiyonları değiştirebilir, mesane iltihabına katkıda bulunan düzensiz immün yanıtlara veya hücresel strese yol açabilir. Benzer şekilde, RNU6-931P ve RN7SKP199 küçük nükleer RNA'ların psödogenleridir; bu RNA'lar gen ekspresyonu regülasyonu, özellikle de pre-mRNA eklenmesi ve transkripsiyon uzaması için kritik öneme sahiptir.[1] rs148092403 varyantı, bu psödogenlerin düzenleyici kapasitesini potansiyel olarak etkileyebilir, mesane dokularındaki genel gen ekspresyon profilini hafifçe etkileyerek hücresel sağlığı ve sistit gibi kronik iltihabi durumlara yatkınlığı etkileyebilir.
Transkripsiyon faktörü ETV1 (ETS Varyant 1), hücre farklılaşması, proliferasyonu ve nöronal gelişimde rol oynar, bu da doku bakımı ve sinir sinyalizasyon yollarındaki potansiyel rolünü vurgulamaktadır.[9] rs192629083 gibi bir varyant, ETV1 içinde yer alıyorsa, mesane innervasyonunu veya hücresel dönüşümü etkileyebilir; bunlar sistitte mesane fonksiyonu ve patolojisinin önemli yönleridir. Ayrıca, MCHR2 (Melanin-Konsantre Eden Hormon Reseptörü 2), stres yanıtlarını ve ruh halini düzenlemede rol oynayan bir reseptördür ve nöro-immün etkileşimler açısından çıkarımları vardır.[2] rs12154203 varyantı, potansiyel olarak MCHR2 veya yakınındaki bir Y_RNA'yı etkileyerek, vücudun psikolojik strese verdiği yanıtı modüle edebilir; bu, interstisyel sistit gibi durumlarda semptomların şiddetlenmesinde bilinen bir faktördür. Bu yolların düzensizliği mesane ağrısı ve rahatsızlığına katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs138137126 | CIAO2A | cystitis |
| rs192629083 | ETV1 - Y_RNA | cystitis |
| rs77261774 | Y_RNA - Y_RNA | cystitis |
| rs12154203 | Y_RNA - MCHR2 | cystitis |
| rs4822574 | CRYBB3 - CRYBB2 | cystitis |
| rs148092403 | RNU6-931P - RN7SKP199 | cystitis |
İnterstisyel Sistit ve Mesane Ağrısı Sendromunun Tanımı
İnterstisyel Sistit (IC) ve Mesane Ağrısı Sendromu (BPS), genellikle topluca IC/BPS olarak anılan, tanımlanabilir başka hastalıkların yokluğunda, başlıca pelvik ağrı, baskı veya mesaneyle ilişkili rahatsızlık ile karakterize edilen ve idrar yapma isteğinde sürekli bir aciliyet veya idrar sıklığı gibi en az bir başka idrar semptomu eşlik eden kronik ve yaşam kalitesini düşürücü bir durumdur.[11] Terminoloji, daha geniş semptom kompleksini kapsayacak şekilde evrilmiş, "interstisyel sistit"ten "mesane ağrısı sendromu"na ve ardından çok yönlü doğasını yansıtmak amacıyla birleşik IC/BPS'ye geçmiştir. Bu durum aynı zamanda, semptomların karmaşık etkileşimini ve potansiyel sistemik tutulumunu vurgulayan fonksiyonel somatik bir sendrom olarak da kavramsallaştırılmaktadır.[12] Operasyonel tanımlar ve tanısal yaklaşımlar, genellikle O’Leary ve Sant’ın semptom indeksi/problem indeksi (OSSI/OSPI) gibi semptom indekslerini, 11 noktalı sayısal derecelendirme ölçeği kullanılarak ağrı yoğunluğunun sübjektif değerlendirmelerini ve 7 dereceli bir ölçek kullanılarak yaşam kalitesinin (QOL) değerlendirilmesini içermektedir.[2]
İnterstisyel Sistitin Sınıflandırması ve Alt Tipleri
IC/BPS genel olarak alt tiplere ayrılır; Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) klinik olarak belirgin ve şiddetli bir form olup, sıklıkla "klasik" interstisyel sistit veya "Hunner lezyonu hastalığı" olarak anılır.[13] Bu kategorizasyon, HIC'in klinik özellikler, tedavi yanıtı ve altta yatan patoloji açısından Hunner dışı tip IC/BPS'ten önemli ölçüde farklılık göstermesi nedeniyle kritik öneme sahiptir.[14] Uluslararası IC/BPS Çalışma Derneği (ESSIC) tarafından belirlenen kriterler ve Doğu Asya klinik kılavuzları gibi nozolojik sistemler, tanı ve sınıflandırmayı standartlaştırmak, fenotipler arasında ayrım yapmak ve tedavi stratejilerine rehberlik etmek için bir çerçeve sağlamak amacıyla kullanılır.[15] Hunner lezyonlarının varlığı veya yokluğu birincil bir kategorik ayrım olsa da, devam eden araştırmalar, sınıflandırmayı daha da rafine edebilecek glomerülasyonların varlığı da dahil olmak üzere diğer fenotipik farklılıkları da incelemektedir.[16]
Hunner Tipi IC'nin Tanı Kriterleri ve Patolojik Özellikleri
Hunner tipi interstisyel sistitin (HIC) kesin tanısı, Hunner lezyonlarının sistoskopik olarak tanımlanması, karakteristik histolojik özellikler ve elektrokoter gibi hedefe yönelik tedavilere olumlu yanıt dahil olmak üzere hassas tanı ve ölçüm kriterlerinin bir kombinasyonuna dayanmaktadır.[2] Histolojik olarak HIC, mesane dokusunda pansistit, epitelyal denüdasyon, lenfoplazmasitik infiltrasyon, stromal fibrozis ve ödem ile karakterize belirgin bir enflamatuar bozukluk olarak tanımlanır.[13] Hunner lezyonlarının sistoskopik olarak tanınması tarihsel olarak sübjektif olsa da, objektif histolojik doğrulama ve terapötik yanıtın entegrasyonu tanı sürecini güçlendirmektedir. Ayrıca, artan kanıtlar HIC'nin, potansiyel olarak otoimmün nitelikte, immün aracılı bir enflamatuar hastalık olduğunu ve sıklıkla romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Sjögren sendromu gibi komorbiditelerle birlikte seyrettiğini göstermektedir.[1] Genetik çalışmalar, Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi içinde spesifik risk lokusları tanımlamıştır; 75. pozisyondaki HLA-DQb1 amino asidi ve 178. pozisyondaki HLA-DPb1 amino asidi, özellikle HIC'yi benzer semptomlara sahip diğer durumlardan ayırmada gelecekte tanısal yardımcılar olarak hizmet edebilecek önemli genetik biyobelirteçler olarak ortaya çıkmaktadır.[2]
Klinik Seyir ve Semptom Değerlendirmesi
İnterstisyel sistit/mesane ağrısı sendromu (IC/BPS), özellikle Hunner tipi (HIC), başlıca kronik pelvik ağrı ve çeşitli işeme bozuklukları ile kendini gösterir. Hastalar tipik olarak, idrar sıklığı ve sıkışması gibi semptomlarla birlikte şiddetli olabilen mesane ağrısı yaşar.[15] HIC, pankistit, klonal B-hücrelerinin sık genişlemesi ve epitelyal denüdasyon dahil olmak üzere mesane içindeki spesifik enflamatuar değişikliklerle karakterizedir ve onu ayrı bir enflamatuar bozukluk olarak ayırt eder.[13] Klinik tablolar oldukça değişken olabilir, çeşitli ürolojik ve ürolojik olmayan semptomları kapsar ve bazı hastalar somatik semptomlar da gösterebilir.[17] Semptomların ve şiddetlerinin değerlendirilmesi hem sübjektif hem de objektif ölçümlere dayanır. Ağrı şiddeti sıklıkla 11 noktalı sayısal derecelendirme ölçeği (NRS) kullanılarak nicelendirilir; burada skorlar 0 ("ağrı yok") ile 10 ("şimdiye kadarki en kötü ağrı") arasında değişir.[2] Yaşam kalitesi (QOL) de kritik bir sonuç ölçütüdür ve tipik olarak Uluslararası Prostat Semptom Skoru'ndan türetilen, 0 ("mükemmel") ile 6 ("korkunç") arasında değişen 7 dereceli bir ölçek kullanılarak değerlendirilir.[2] Ek olarak, O’Leary ve Sant’ın semptom indeksi (OSSI) ve problem indeksi (OSPI) semptom yükünü değerlendirmek için kullanılırken, hidrodistansiyon sırasındaki mesane kapasitesi (örn. 70–1.000 mL) gibi objektif ölçümler daha fazla tanısal bilgi sağlayabilir.[2]
Fenotipik Çeşitlilik ve İlişkili Durumlar
IC/BPS önemli fenotipik çeşitlilik gösterir; klinik özellikler bireyler arasında ve Hunner lezyonlu veya lezyonsuz olanlar gibi farklı alt tipler arasında önemli ölçüde değişir.[14] Hunner lezyonu alt tipi, IC vakalarının bir kısmını temsil etse de (tüm IC vakalarının %3,5 ila %50'si arasında değişmekle birlikte), tanı, tedavi ve sonuç açısından ayrı bir hastalık olarak kabul edilir.[18] Prevalansta belirgin cinsiyet farklılıkları bulunmaktadır; kadınlarda teşhis edilen prevalans erkeklere göre yaklaşık beş kat daha yüksektir.[1] Genetik ve çevresel faktörler de mesane ağrısı sendromunun ortaya çıkışına katkıda bulunur; çalışmalar hem monozigotik hem de dizigotik ikiz çiftlerde konkordans olduğunu göstermektedir.[3] IC/BPS'nin, özellikle HIC'in, önemli bir yönü, çeşitli otoimmün hastalıklarla (OH) güçlü ilişkisidir. IC/BPS'li hastalarda romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE), Sjögren sendromu, inflamatuar bağırsak hastalığı ve otoimmün tiroid hastalıkları gibi durumların prevalansı artmıştır.[1] Bu komorbidite, IC'nin sistemik bir hastalık olabileceğini düşündürmekte ve HIC'nin immün aracılı bir inflamatuar bozukluk, potansiyel olarak otoimmün nitelikte olduğu hipotezini desteklemektedir.[2] Mesane mukoza biyopsilerinin tüm transkriptom profillemesine dayalı moleküler taksonomi, farklı IC/BPS alt tiplerindeki belirgin inflamatuar ve immün yanıtları daha da vurgulamaktadır.[2]
Tanısal Zorluklar ve Ayırıcı Tanı
HIC tanısı, sistoskopi yoluyla Hunner lezyonlarının tanımlanmasındaki sübjektif doğası nedeniyle genel bir zorluk teşkil etmektedir.[2] Şu anda, Hunner lezyonu için evrensel olarak objektif tanı kriterleri bulunmamaktadır; bu da tanının sıklıkla bir hekimin sistoskopi sırasında yaptığı sübjektif değerlendirmeye ve diğer klinik bilgilere dayanması anlamına gelmektedir.[2] Bu tanısal belirsizlik, karsinoma in situ (CIS), Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) ile ilişkili sistit ve radyasyon sistiti gibi benzer semptomlar ve düz kırmızımsı mukoza lezyonları ile ortaya çıkabilen diğer durumlardan dikkatli bir şekilde ayrılmasını gerektirmektedir.[2] Bu zorluklar ışığında, histolojik değerlendirme, HIC tanısını doğrulamada ve onu taklitçilerden ayırt etmede kritik bir rol oynamaktadır.[2] Genetik çalışmalar aracılığıyla, majör histokompatibilite kompleksi bölgesi içindeki varyantlar gibi spesifik yatkınlık varyantlarının tanımlanması, HIC'yi diğer karışabilecek hastalıklardan ayırt etmeye yardımcı olacak gelecekteki bir tanısal yardımcı olarak potansiyel taşımaktadır.[2] Gen ekspresyon profillemesi ve mesane biyopsilerinin yeni nesil RNA dizilemesi dahil olmak üzere gelişmiş moleküler teknikler, inflamatuar profili karakterize etmek ve IC/BPS'nin tanısı ve alt tiplemesinde yardımcı olmak için daha objektif yöntemler sunmaktadır.[2]
Nedenler
Sistitin, özellikle Hunner tipi interstisyel sistit (HIC)'in etiyolojisi; genetik yatkınlıklar, bağışıklık sistemi disregülasyonu ve çevresel faktörlerle etkileşimlerin önemli bir karşılıklı etkileşimini içeren, karmaşık ve multifaktöriyeldir. Araştırmalar, HIC'in inatçı kronik inflamatuar bir mesane hastalığı olduğunu ve sıklıkla otoimmün durumlarla benzer özellikler paylaştığını göstermektedir.
Genetik Yatkınlık
Genetik faktörler, Hunner tipi interstisyel sistite yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır. İkiz çalışmaları, interstisyel sistit/mesane ağrısı sendromuna karşı genetik bir yatkınlık olduğunu daha önce ileri sürmüştür.[3] Daha yakın zamanda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ağırlıklı olarak kromozom 6p21.3 üzerindeki majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinde spesifik risk lokusları tanımlamıştır.[2] Önemli bir bulgu, genetik varyant rs1794275'ın HIC riski ile ilişkisidir. Bu, mesane astarındaki lokalize inflamatuar alanlar olan Hunner lezyonlarının sistoskopik tanınmasıyla sıklıkla teşhis edilen, kendine özgü bir inflamatuar bozukluktur.[2] Bu durum, erkeklere göre yaklaşık beş kat daha yüksek bir prevalansla orantısız bir şekilde kadınları etkiler; bu, otoimmün hastalıklarda sıklıkla gözlemlenen bir paterndir.[1], [2]
Hunner Tipi İnterstisyel Sistitin Patolojik Özellikleri
HİS, mesane duvarının yaygın iltihabı olan pansistit, klonal B hücrelerinin sık genişlemesi ve epitelyal astarın sıyrılması ile patolojik olarak tanımlanır.[13] HİS hastalarından alınan mesane dokusu biyopsileri, immünoglobulin ve kompleman birikiminin yanı sıra, kısıtlı hafif zincirli plazma hücrelerinin kümelenmesini de ortaya koymaktadır.[1], [2] Bu hücresel ve moleküler değişiklikler, hastalığın ayırt edici bir özelliği olan sürekli mesane iltihabına katkıda bulunarak, mesane içindeki normal homeostatik süreçlerde bir bozulmayı düşündürmektedir.[19]
Bağışıklık Sistemi Mekanizmaları ve Moleküler Yollar
HIC patogenezi, mesane dokusu içinde hem doğal hem de adaptif immün yanıtlarla ilişkili pro-enflamatuar genlerin ve moleküllerin yukarı regülasyonu ile karakterize edilen, bağışıklık sisteminin önemli bir düzensizliğini içerir.[1], [2] RNA dizileme kullanılarak yapılan transkriptom profillemesi, patojenik sitokin interlökin 17A'nın yüksek seviyeleri ile birlikte, T yardımcı (Th) 1/17 polarize immün yanıtların belirginliğini ortaya koymuştur.[2] Ayrıca, HIC mesane dokusundaki infiltre plazma hücreleri, kemokin reseptörü CXCR3'ün artan ekspresyonunu sergileyerek, immün hücrelerin iltihaplanma bölgesine özgü göç modellerini işaret etmektedir.[20] HIC'nin otoimmün doğasını destekleyen önemli bir özellik, etkilenen bireylerin hem serumunda hem de mesane dokusunda yüksek titrelerde otoantikorların bulunmasıdır.[2] Ürotelyal antijenlere karşı otoimmünite yoluyla HIC'yi taklit eden deneysel modeller, B hücre infiltrasyonu, kalıcı mesane iltihabı ve pelvik ağrı dahil olmak üzere birçok klinik ve patolojik özelliği başarıyla yeniden üretmiştir.[19]
Genetik Yatkınlık ve Majör Histokompatibilite Kompleksi
Genetik faktörler, ikiz çalışmaları ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) analizleri aracılığıyla kalıtsal bir bileşenin varlığını düşündüren araştırmalarla birlikte, HIC’a yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır.[3], [4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), immün fonksiyon için kritik, gen açısından yoğun bir alan olan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi içinde HIC için önemli risk lokusları tanımlamıştır.[2] HLA-DQB1 içindeki (71, 74 ve 75. pozisyonlar) ve HLA-DPB1 içindeki (178. pozisyon) spesifik amino asit pozisyonları, HIC riski ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve belirli kalıntılar tam bağlantı dengesizliğinde bulunmaktadır.[2] MHC bölgesindeki bu genetik varyantların antijen sunumunu ve T-hücresi aktivasyonunu etkilediği bilinmektedir; bu durum, immün aracılı hastalık süreçleriyle temel bir genetik bağlantıyı vurgulamaktadır.[2]
Sistemik Otoimmünite ve Komorbiditeler
HIC, çeşitli diğer otoimmün hastalıklarla sık komorbiditesi nedeniyle potansiyel olarak sistemik bir hastalık olarak giderek daha fazla tanınmaktadır.[1] HIC'li hastalar, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, inflamatuar bağırsak hastalığı ve otoimmün tiroid hastalıkları gibi durumların yüksek prevalansını sergilemektedir.[1], [6], [7], [8] Bu epidemiyolojik bağlantı, MHC bölgesindeki paylaşılan genetik yatkınlıkla birleştiğinde, HIC ile bu otoimmün bozukluklar arasında ortak bir temel genetik mimari ve nedensel ilişkiler olduğunu düşündürmektedir.[1], [2] Bu sistemik bağlantıları ve genetik faktörleri anlamak, HIC'yi karsinoma in situ veya radyasyon sistiti gibi benzer semptomlara sahip diğer mesane durumlarından ayırmaya yardımcı olabilir.[2]
Bağışıklık Düzensizliği ve Enflamatuar Sinyalleşme
Hunner tipi interstisyel sistit (HIC), mesane dokusu içinde hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık yanıtlarını içeren önemli bir bağışıklık sistemi düzensizliği ile karakterizedir.[2] Transkriptom profillemesi, çok sayıda pro-enflamatuar genin ve sinyalleşme yolunun yukarı regülasyonunu ortaya koymakta, özellikle T yardımcı (Th) 1/17 polarize bir bağışıklık yanıtına ve patojenik interlökin 17A düzeylerinin yükselmesine yol açmaktadır.[2] Bu enflamatuar kaskat, spesifik reseptörlerin aktivasyonunu ve bu enflamatuar medyatörlerin ekspresyonunu yönlendiren transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesine yol açan aşağı akış hücre içi sinyalleşmeyi içererek sürekli bir enflamatuar ortam yaratır.
Genetik Yatkınlık ve Otoimmün Bağlantılar
Genetik faktörler, HIC’ın yatkınlığı ve patogenezinde kritik bir rol oynamaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesi içinde önemli risk lokusları tanımlamıştır.[2] Özellikle, HLA-DQB1 içindeki belirli amino asit pozisyonları (71, 74 ve 75. pozisyonlar) ve HLA-DPB1 içindeki (178. pozisyon) artmış HIC riski ile ilişkilendirilmiştir; bu da antijen sunan bu moleküllerin hastalık gelişiminde kritik bir rol oynadığını göstermektedir.[2] Bu genetik yatkınlık, özellikle MHC içinde, çeşitli sistemik otoimmün hastalıklarla paylaşılan bir genetik mimariyi vurgulamaktadır; bu da anormal antijen sunumunun mesane bileşenlerine karşı immün yanıtları tetikleyebileceği altta yatan bir otoimmün mekanizmayı düşündürmektedir.
Mesane Dokusunda Hücresel ve Moleküler Etkileşimler
Doku düzeyinde, HIC, pankistitis ve epitelyal denüdasyon dahil olmak üzere belirgin patolojik özellikler göstererek, mesane astarında yaygın inflamasyon ve hasarı işaret eder.[2] Mesane biyopsilerinin moleküler analizi, klonal B hücrelerinin ve plazma hücrelerinin kümelenmesi ve sık genişlemesinin yanı sıra, immünoglobulinlerin ve kompleman birikiminin lokal olarak birikimini ortaya koymaktadır.[2] Ayrıca, HIC'deki infiltre plazma hücreleri, CXCR3'ün artmış ekspresyonunu sergileyerek, hasta serumunda ve mesane dokusunda varlıklarıyla kanıtlandığı üzere, inflamatuvar süreçteki aktif rollerini ve potansiyel olarak ürotelyal antijenlere karşı otoantikorların üretimindeki rollerini düşündürmektedir.[2]
Sistemik Komorbidite ve Ağ Disregülasyonu
HIC, sadece lokalize bir mesane durumu olmayıp, sıklıkla nöral, endokrin ve immün faktörlerle karmaşık etkileşimler ve yol çapraz konuşması sergileyen sistemik bir hastalık olarak kabul edilir.[1] Epidemiyolojik çalışmalar, HIC hastalarında romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Sjögren sendromu gibi çeşitli sistemik otoimmün hastalıklarla komorbiditenin artmış prevalansını tutarlı bir şekilde göstermektedir.[2] Bu sistemik entegrasyon, ortak genetik yatkınlıkların ve düzensiz immün ağların HIC'nin gelişimine katkıda bulunduğunu ve izole bir mesane patolojisinden ziyade daha geniş bir immünolojik dengesizliği vurguladığını düşündürmektedir.
Genetik Temel ve Risk Değerlendirmesi
Genetik çalışmalar, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinde Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) ile anlamlı şekilde ilişkili belirli risk lokuslarını tanımlamıştır.[2] Özellikle, HLA-DQB1'deki 71, 74 ve 75. amino asit pozisyonları ile HLA-DPB1'deki 178. pozisyon, bu allelleri taşıyan bireyler için artmış riski gösteren odds oranları ile birlikte anahtar duyarlılık varyantları olarak tanımlanmıştır.[2] Örneğin, HLA-DQB1 amino asit pozisyonu 75 varyantı 1,65 odds oranı (%95 GA, 1,28–2,12) gösterirken, HLA-DPB1 amino asit pozisyonu 178, 1,84 odds oranı (%95 GA, 1,35–2,50) gösterdi.[2] Bu genetik belirteçler, HIC geliştirme açısından daha yüksek genetik riske sahip bireyleri belirlemek için bir temel sunmaktadır; bu da erken müdahale ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri için kritik öneme sahip olabilir.
Bu duyarlılık varyantlarının tanımlanması, özellikle HIC'yi benzer semptomlar ve mesane lezyonları ile ortaya çıkan diğer durumlardan ayırmada potansiyel bir tanısal yardımcı sağlamaktadır.[2] Günümüzde, HIC tanısı genellikle sübjektiftir; bir hekimin Hunner lezyonlarını sistoskopik olarak tanımasına ve diğer klinik bilgilere dayanmakta, bu lezyonlar için objektif tanı kriterleri bulunmamaktadır.[2] Bu spesifik HLA varyantları için genetik test, tanıyı ve risk sınıflandırmasını desteklemek için objektif bir ölçüt sunabilir, tanısal doğruluğu artırarak ve potansiyel olarak hastalar için daha erken, daha uygun bir yönetime yol açabilir.
Otoimmün Hastalıklarla Komorbidite
Hunner tipi interstisyel sistit, çeşitli otoimmün hastalıklarla (OH) sıkça komorbidite göstererek ortak bir genetik ve immünolojik temele işaret etmektedir.[1] Çalışmalar, interstisyel sistit hastalarında romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE), Sjögren sendromu, inflamatuvar bağırsak hastalığı ve otoimmün tiroid hastalıkları gibi durumların prevalansının arttığını tutarlı bir şekilde göstermiştir.[1], [6], [7] Bu güçlü ilişki, HIC'in immün aracılı bir inflamatuvar hastalık olduğu ve doğası gereği potansiyel olarak otoimmün olduğu hipotezini desteklemektedir.[2] Genetik bağlantı, HIC risk lokuslarının, sayısız otoimmün durumla güçlü ilişkileriyle iyi bilinen bir genomik alan olan MHC bölgesi içinde tanımlanmasıyla ayrıca güçlendirilmektedir.[2] Ayrıca, HIC hastalarının mesane dokuları, immünoglobulin ve kompleman birikimi, kısıtlı hafif zincirli plazma hücrelerinin agregasyonu ve hem doğal hem de adaptif immün yanıtlarda rol oynayan pro-inflamatuvar genlerin ve moleküllerin yukarı regülasyonu dahil olmak üzere immün disregülasyon belirtileri göstermektedir.[1] HIC'in önemli komorbiditelerle birlikte potansiyel olarak sistemik, immün aracılı bir hastalık olarak anlaşılması, kapsamlı hasta değerlendirmesi ve ilişkili otoimmün durumlar için potansiyel taramanın önemini vurgulamaktadır.
Tanıda İlerleme ve Kişiselleştirilmiş Tedavi
Hunner tipi interstisyel sistit hakkındaki genetik bilgiler, tanısal kesinliği geliştirmek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için umut vadeden yollar sunmaktadır. Tanımlanan yatkınlık varyantları, karsinoma in situ, Mycobacterium bovis basili Calmette-Guérin (BCG) ilişkili sistit ve radyasyon sistiti gibi benzer düz kırmızımsı mukoza lezyonları ile ortaya çıkabilen diğer durumlardan HIC'yi ayırmaya yardımcı olan objektif belirteçler olarak hizmet edebilir.[2] Genetik profillemeye dayalı geliştirilmiş tanısal doğruluk, tanısal gecikmeleri azaltarak ve gereksiz veya etkisiz tedavileri önleyerek daha zamanında ve uygun yönetime yol açabilir.
Ayrıca, HIC'yi otoimmün özelliklere sahip immün aracılı bir inflamatuar hastalık olarak destekleyen güçlü kanıtlar, hedeflenmiş tedavi stratejileri geliştirmek için bir gerekçe sunmaktadır.[2] Bu yaklaşım, diğer otoimmün hastalıklarda kullanılan başarılı tedavilerden ilham alarak belirli immün yanıtları modüle eden tedavileri içerebilir.[2] Bir bireyin genetik profili ve ilgili spesifik immün yollar tarafından yönlendirilen bu tür kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları, müdahaleleri altta yatan hastalık mekanizmalarına göre uyarlayarak hasta sonuçlarını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirme potansiyeline sahiptir.
Sistit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak sistitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Mesane ağrım arkadaşlarımın İYE'lerinden neden farklı olarak kroniktir?
Kronik mesane ağrınız, özellikle Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) ise, tipik bakteriyel İYE'lerden (idrar yolu enfeksiyonları) farklı bir durumdur. HIC, immün aracılı bir inflamatuar hastalıktır ve genellikle otoimmün bir temele sahiptir, yani vücudunuzun bağışıklık sistemi yanlışlıkla mesanenize saldırır. Genetiğinizden etkilenen bu kronik inflamasyon, onu kalıcı ve geçici bir enfeksiyondan farklı kılan şeydir.
2. Çocuklarımın kronik mesane ağrımın onlara geçme olasılığı var mı?
Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) gibi durumlara genetik bir yatkınlık olduğunu düşündüren kanıtlar bulunmaktadır. İkiz çalışmaları, daha geniş bir kategori olan interstisyel sistit/mesane ağrısı sendromuna (IC/BPS) genetik bir katkı olduğunu göstermiştir. Basit bir kalıtım paterni olmamakla birlikte, özellikle MHC bölgesindeki belirli genetik belirteçler, artmış risk ile ilişkilendirilmiş olup, çocuklarınızın daha yüksek bir yatkınlığa sahip olabileceğini düşündürmektedir.
3. Otoimmün hastalığım beni buna yatkın hale getirir mi?
Evet, güçlü bir bağlantı bulunmaktadır. Hunner tipi interstisyel sistit (HIC), romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Sjögren sendromu gibi diğer sistemik otoimmün hastalıklarla sıklıkla birlikte görülür. Araştırmalar, HIC ile bu durumlar arasında ortak bir genetik mimari ve nedensel ilişkiler olduğunu öne sürmektedir; bu da birine sahipseniz, diğerlerine genetik olarak yatkın olabileceğiniz anlamına gelir.
4. Bir DNA testi mesane ağrımın teşhisine yardımcı olabilir mi?
Evet, genetik test Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) için tanısal bir yardımcı olarak umut vaat etmektedir. Belirli genetik yatkınlık varyantlarının, özellikle MHC bölgesinde ve HLA-DQb1 ile HLA-DPb1 gibi belirli HLA proteinlerinin belirlenmesi, HIC'yi benzer semptomlara sahip diğer durumlardan ayırt etmeye yardımcı olabilir. Bu durum, mevcut sübjektif değerlendirmelere göre daha doğru ve erken bir tanıya yol açabilir.
5. Doğu Asya kökenim riskimi etkiler mi?
Evet, araştırmalar Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) için genetik risk faktörlerinin, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesi içinde, özellikle Doğu Asya popülasyonlarında tanımlandığını göstermektedir. Bu şu anlama gelir ki, eğer Doğu Asya kökenliyseniz, HIC'ye yatkınlığınızı artıran belirli genetik varyantlara sahip olabilirsiniz. Ancak, genetik mimariler farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.
6. Genlerim ağrım için daha iyi tedavilere yol açabilir mi?
Potansiyel olarak, evet. Hunner tipi interstisyel sistitin (HIC) spesifik genetik temelinin anlaşılması, daha hedefe yönelik terapötik stratejilerin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir. İlgili kesin immün yollar ve genetik varyantlar belirlenerek, tedaviler kişiselleştirilebilir; diğer otoimmün rahatsızlıklar için tedavilerin geliştirilmesine benzer şekilde.
7. Kronik mesane ağrım sadece stresten veya diyetten mi kaynaklanıyor?
Stres ve diyet bazen semptomları etkileyebilse de, Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) gibi kronik mesane ağrısı, öncelikli olarak immün aracılı inflamatuar bir hastalık olarak anlaşılmaktadır ve potansiyel olarak otoimmün niteliktedir. Nöral, endokrin ve immün faktörlerin karmaşık etkileşimlerini, önemli genetik yatkınlıkla birlikte içerir. Sadece yaşam tarzı seçimlerinden kaynaklanmaz, aksine altta yatan biyolojik mekanizmalardan kaynaklanır.
8. Bu kronik mesane ağrısını neden çekiyorum?
Kronik mesane ağrısı deneyiminiz, özellikle de Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) ise, genellikle benzersiz genetik yapınızla bağlantılıdır. Araştırmalar, HIC'nin bağışıklık sisteminizin mesanenizde aşırı aktif veya yanlış yönlendirilmiş olabileceği, immün aracılı bir durum olduğunu öne sürmektedir. Belirli genetik varyantlar, özellikle MHC bölgesindeki, bu duyarlılığa katkıda bulunarak sizi hastalığı geliştirmeye daha yatkın hale getirir.
9. Benim gibi kadınların bunu yaşama olasılığı neden daha yüksek?
İnterstisyel sistit/mesane ağrısı sendromu (IC/BPS), Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) dahil olmak üzere, erkeklere göre kadınlarda yaklaşık beş kat daha sık teşhis edilmektedir. Bu cinsiyet eşitsizliğinin kesin genetik nedenleri tam olarak açıklanmamış olsa da, HIC ile genetik mimariyi paylaştığı birçok otoimmün hastalık da kadınlarda daha yüksek bir prevalans göstermektedir. Bu durum, genetik faktörler ile cinsiyet hormonları veya diğer biyolojik farklılıklar arasında karmaşık etkileşimler olduğunu düşündürmektedir.
10. Yaşam tarzım bu ağrılı mesane rahatsızlığını gerçekten önleyebilir mi?
Sağlıklı bir yaşam tarzı her zaman faydalı olsa da, Hunner tipi interstisyel sistit (HIC) güçlü bir genetik ve immün aracılı bileşene sahiptir. İkiz çalışmaları, daha geniş IC/BPS için hem genetik hem de çevresel katkılar olduğunu düşündürmektedir, ancak özellikle HIC için odak noktası immün aktivasyon ve genetik yatkınlıktır. Bu nedenle, yaşam tarzı semptomları yönetmeye yardımcı olabilse de, esas olarak genetik yatkınlığınız ve bağışıklık sisteminiz tarafından yönlendirilen bir rahatsızlığın başlangıcını tamamen önlemesi olası değildir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Lyu, X., et al. "A genome-wide cross-trait analysis identifying shared genetic basis and causal relationships between Hunner-type interstitial cystitis and autoimmune diseases in East Asian populations." Front Immunol, 2024.
[2] Akiyama, Y., et al. "Genome-wide association study identifies risk loci within the major histocompatibility complex region for Hunner-type interstitial cystitis." Cell Rep Med 4 (2023): 101114.
[3] Altman, D., et al. "The Genetic and Environmental Contribution to the Occurrence of Bladder Pain Syndrome: An Empirical Approach in a Nationwide Population Sample." Eur Urol, vol. 59, 2011, pp. 280–285.
[4] Warren, J.W., et al. "Concordance of interstitial cystitis in monozygotic and dizygotic twin pairs." Urology, vol. 57, 2001, pp. 22–25.
[5] van de Merwe, J.P., and J. P. "Interstitial cystitis and systemic autoimmune diseases." Nature Reviews Urology, vol. 4, 2007, pp. 484–491.
[6] Wen, J.-Y., et al. "Risks of interstitial cystitis among patients with systemic lupus erythematosus: A population-based cohort study." Int J Urol, vol. 26, 2019, pp. 897–902.
[7] Yueh, H.-Z., et al. "Risk of Autoimmune Diseases in Patients With Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan." Front Med, vol. 8, 2021, p. 747098.
[8] Peeker, R., Atanasiu, L., and Logadottir, Y. "Intercurrent Autoim- mune Conditions in Classic and Non-ulcer Interstitial Cystitis." Scand. J. Urol. Nephrol. 37 (2003): 60–63.
[9] Liu, TY., et al. "Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population." Sci Adv, 2025.
[10] Tangden, T., et al. "A genome-wide association study in a large community-based cohort identifies multiple loci associated with susceptibility to bacterial and viral infections." Sci Rep, 2022.
[11] Clemens, J.Q., Erickson, D.R., Varela, N.P., and Lai, H.H. "Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome." J. Urol. 208 (2022): 34–42.
[12] Warren, J.W. "Bladder pain syndrome/interstitial cystitis as a func- tional somatic syndrome." J. Psychosom. Res. 77 (2014): 510–515.
[13] Maeda, D., Akiyama, Y., Morikawa, T., Kunita, A., Ota, Y., Katoh, H., Niimi, A., Nomiya, A., Ishikawa, S., Goto, A., et al. "Hunner-Type (Classic) Interstitial Cystitis: A Distinct Inflammatory Disorder Characterized by Pancystitis, with Frequent Expansion of Clonal B-Cells and Epithelial Denudation." PLoS One 10 (2015): e0143316.
[14] Logadottir, Y., et al. "Clinical characteristics differ considerably between phenotypes of bladder pain syndrome/interstitial cystitis." Scand J Urol Nephrol, vol. 46, 2012, pp. 365–370.
[15] Homma, Y., Akiyama, Y., Tomoe, H., Furuta, A., Ueda, T., Maeda, D., Lin, A.T., Kuo, H.-C., Lee, M.-H., Oh, S.-J., et al. "Clinical guidelines for interstitial cystitis/bladder pain syndrome." Int. J. Urol. 27 (2020): 578–589.
[16] Watanabe, D., Akiyama, Y., Niimi, A., Nomiya, A., Yamada, Y., Sato, Y., Nakamura, M., Kawai, T., Yamada, D., Suzuki, M., et al. "Clinical characterization of interstitial cystitis/bladder pain syndrome in women based on the presence or absence of Hunner lesions and glomerulations." Low. Urin. Tract. Symptoms 13 (2021): 139–143.
[17] Chen, I.-C., et al. "Somatic symptoms are sensitive in predicting interstitial cystitis/bladder pain syndrome." Int J Psychiatr Med, vol. 52, 2017, pp. 48–61.
[18] Fall, M., et al. "Hunner lesion disease differs in diagnosis, treatment and outcome from bladder pain syndrome: an ESSIC working group report." Scand J Urol, vol. 54, 2020, pp. 91–98.
[19] Akiyama, Y., Yao, J.-R., Kreder, K.J., O’Donnell, M.A., Lutgendorf, S.K., Lyu, D., Maeda, D., Kume, H., Homma, Y., and Luo, Y. "Autoimmu-nity to urothelial antigen causes bladder inflammation, pelvic pain, and voiding dysfunction: a novel animal model for Hunner-type interstitial cystitis." Am. J. Physiol. Ren. Physiol., vol. 320, 2021, pp. F174–F182.
[20] Akiyama, Y., Morikawa, T., Maeda, D., Shintani, Y., Niimi, A., Nomiya, A., Nakayama, A., Igawa, Y., Fukayama, M., and Homma, Y. "Increased CXCR3 Expression of Infiltrating Plasma Cells in Hunner Type Interstitial Cystitis." Sci. Rep., vol. 6, 2016, p. 28652.