Kutanöz Psoriyazis
Giriş
Arka Plan
Kutanöz psöriazis (PS), esas olarak cildi etkileyen kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Nüfusun yaklaşık %2-3'ünü etkiler, bu da onu küresel olarak yaygın bir durum haline getirir.[1] Hastalık, ciltte kalın, kırmızı, pullu lezyonlarla karakterizedir ve genellikle kaşıntı ve rahatsızlık ile birlikte görülür. Psöriazisli bireylerin tahmini olarak %10 ila %30'u gibi önemli bir kısmı, eklemleri etkileyen, güçten düşürücü bir otoimmün hastalık olan ve spondiloartritler ailesine ait psöriatik artrit (PSA) de geliştirir.[1] Psöriazis ve psöriatik artrit, birbiriyle ilişkili bozukluklar olarak kabul edilir; psöriazis prevalansı, genel popülasyona kıyasla psöriatik artritli bireylerin birinci derece akrabalarında önemli ölçüde daha yüksektir.[1]
Biyolojik Temel
Psoriyazisin gelişimi, genetik yatkınlık ile çevresel risk faktörleri arasındaki etkileşimleri içeren karmaşık bir süreçtir.[1] Bu, inflamatuvar bir hastalıktır ve genetik çalışmalar, Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf I bölgesini, aynı zamanda PSORS1 (psoriyazis duyarlılık lokusu 1) olarak da bilinen, birincil ve oldukça önemli bir genetik risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlamıştır.[1] MHC (çoklu histokompatibilite lokusu antijen kümesi) genindeki genetik varyasyon, psoriyazis geliştirme riskini artırır. Ancak, bu risk faktörüne sahip bireylerin yalnızca küçük bir kısmı hastalığı geliştirmekte olup, bu durum diğer genetik etkilerin ve çevresel tetikleyicilerin rol oynadığını göstermektedir.[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem psoriyazis hem de psoriatik artritte IL23R (interlökin 23 reseptörü) ve IL12B (interlökin 12B) gibi bağışıklıkla ilişkili genlerle ilişkilendirmeleri doğrulamış ve ayrıca yeni duyarlılık lokusları da tanımlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Psoriasis ve psoriatik artrit, cildi ve eklemleri etkileyen yaygın inflamatuar hastalıklardır.[1] Bu koşullarda rol oynayan genetik faktörleri anlamak, patojenezlerini aydınlatmak ve yeni ilaç hedefleri belirlemek için çok önemlidir.[1] Genetik araştırmalar, özellikle geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla, altta yatan biyolojik mekanizmaların anlaşılmasını artırmaya devam etmekte olup, bu durum bu koşullar için geliştirilmiş tanı yöntemlerine ve daha etkili terapötik stratejilere yol açabilir.
Sosyal Önem
Kronik ve sıklıkla görünür bir cilt rahatsızlığı olarak kutanöz psoriazis, bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir; fiziksel rahatlığını, duygusal iyi oluşunu ve sosyal etkileşimlerini etkileyerek. İlişkili psoriatik artritin zayıflatıcı doğası, etkilenen bireyler üzerindeki yükü daha da artırmaktadır.[1] Yaygınlığı ve ciddi etkileme potansiyeli göz önüne alındığında, psoriazisin genetik ve biyolojik temeline yönelik araştırmalar, daha iyi tedaviler geliştirmek ve nihayetinde dünya çapında etkilenen milyonlarca kişinin yaşamlarını iyileştirmek için hayati önem taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Kutanöz sedef hastalığına katkıda bulunan tüm genetik faktörleri kapsamlı bir şekilde tanımlama yeteneği, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile ilişkili içsel istatistiksel ve metodolojik kısıtlamalardan önemli ölçüde etkilenmektedir. Bu çalışmalardaki hem keşif hem de replikasyon kohortları, ölçeklerine rağmen, sedef hastalığı ve psoriatik artrit ile ilişkili genetik faktörlerin çoğunluğunu veya düşük riskli varyantları tanımlamak için boyut olarak yetersiz bulunmuştur.[1] Bu kısıtlama, bilinen duyarlılık SNP'leri, örneğin IL23R R381Q, başlangıç keşif aşamasında istatistiksel anlamlılığa ulaşamamasıyla kanıtlandığı gibi, özellikle daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanlar olmak üzere çok sayıda gerçek genetik ilişkinin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir.[1] Diğer SNP'ler için sınırda P değerlerinin varlığı aynı zamanda hastalığa katkıda bulunan varyantların potansiyel olarak hafife alındığını düşündürmekte, bu da daha büyük örneklem boyutları aracılığıyla artırılmış istatistiksel güce olan ihtiyacın altını çizmektedir.[1] Dahası, kullanılan metodolojiler veri yorumlaması ve güvenilirliği üzerinde belirli kısıtlamalar getirmiştir. Bir çalışmanın başlangıç ilişkilendirme taraması, havuzlanmış DNA örnekleri kullanmıştır; bu, Hardy-Weinberg dengesi analizi gibi kritik kalite kontrol önlemlerini doğası gereği engelleyen maliyet-etkin bir yaklaşımdır.[2] Bu durum, bu tür bulguların öncü olarak kabul edilmesini ve önemli belirteçlerin bireysel genotiplemesi yoluyla doğrulanmasını gerektirmektedir.[2] En üst sıralardaki ilişkili belirteçler için etki büyüklüğü enflasyonu hakkındaki endişeler de kabul edilmekte, bu da tanımlanan bazı varyantların gerçek genetik etkisini potansiyel olarak olduğundan fazla tahmin edebilir.[2] Ek olarak, GWAS platformlarındaki mevcut SNP'lerin bir alt kümesine bağımlılık, eksik genomik kapsama nedeniyle bazı hastalığa katkıda bulunan genlerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[3]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Bulguların daha geniş uygulanabilirliğini etkileyen önemli bir sınırlama, hem keşif hem de replikasyon kohortlarında Avrupa kökenli popülasyonlara özel olarak odaklanılmasıdır.[1] Bu yaklaşım, incelenen gruplar içindeki popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmeye yardımcı olsa da, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini diğer soylardan gelen bireylere ciddi şekilde kısıtlamaktadır. Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri dahil olmak üzere genetik mimariler, farklı etnik popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da Avrupa kohortlarında tanımlanan yatkınlık lokuslarının diğer küresel popülasyonlarda ilgili olmayabileceği veya farklı şekilde ortaya çıkabileceği anlamına gelir.
Genomik kontrol ve EIGENSTRAT gibi yöntemler kullanarak popülasyon alt yapısını hesaba katma çabalarına rağmen, kuzey ve güney popülasyonlarının kümeleriyle karakterize edilen Avrupa popülasyon alt yapısının doğasında var olan karmaşıklık, potansiyel bir karıştırıcı faktör olmaya devam etmektedir.[1] Böyle bir alt yapı, mükemmel şekilde ayarlanmazsa, sahte ilişkilendirmelere yol açabilir. Dahası, kontrol gruplarının belirlenmesi potansiyel bir yanlılık sunmaktadır; bazı çalışmalar, otoimmün veya enflamatuar hastalıklar hakkında spesifik bilginin mevcut olmadığı rastgele kontroller kullanmıştır.[1] Yazarlar gücü üzerinde mütevazı bir etki olduğunu öne sürse de, farkında olmadan teşhis edilmemiş durumları taşıyabilecek yanlış sınıflandırılmış kontrollerin olasılığı, gerçek genetik ilişkilendirmeleri seyreltebilir ve etki tahminlerinin doğruluğunu etkileyebilir.
Hastalık Heterojenitesi ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Psoriasis ve psoriatik artrit kompleks enflamatuar hastalıklar olarak kabul edilmektedir; bu özellik, genetik temellerinin tam olarak aydınlatılmasında zorluklar yaratmaktadır. Çalışmalar, hastalık etiyolojisinin "örtüşen risk faktörü alt kümelerini" içerdiğini ve genetik etkilerin tamamen additif olmayabileceğini kabul etmektedir.[1] Bu karmaşıklık, basit genetik modellerin, kompleks hastalık yatkınlığının önemli bileşenleri olan ve "eksik kalıtsallık" fenomenine katkıda bulunan karmaşık gen-gen etkileşimlerini (epistaz) veya gen-çevre etkileşimlerini yakalayamayabileceğini ima etmektedir.
_Kutanöz psoriasis_in geniş fenotipik tanımı, çeşitli alt tipleri ve şiddetleri kapsamaktadır; bunlar, eğer hassas bir şekilde katmanlandırılmazsa, vaka kohortlarında heterojeniteye yol açabilir ve spesifik genetik belirteçlerin tanımlanmasını zorlaştırabilir. Örneğin, bazı hasta kohortları rehabilitasyon hastanelerinden toplanmıştır; bu durum, örneklemi hastalığın daha şiddetli veya kronik formlarına doğru potansiyel olarak önyargılı hale getirebilir.[2] Ayrıca, genetik analizler için cinsiyetlerin bir araya getirilmesi uygulaması, belirli SNP'lerin yalnızca erkeklerde veya kadınlarda psoriasis ile ilişkili olabileceği cinsiyete özgü genetik etkilerin gözden kaçabileceği ve tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.[3] Bu ölçülmemiş veya katmanlandırılmamış faktörler, hastalık mekanizmalarının kapsamlı anlaşılmasını ve genetik katkıların tam spektrumunu sınırlamaktadır.
Kutanöz Psoriasis'in Tanımı ve Doğası
Kutanöz psoriasis, genellikle PS olarak kısaltılır, başlıca cildi etkileyen ve immün aracılı patogenezi ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalık olarak kesin olarak tanımlanır.[2] Bu durum yaygındır ve genel popülasyonun yaklaşık %2-3'ünü etkilemektedir.[1] Multifaktöriyel bir özellik olarak, kalıtımı birden fazla genetik ve çevresel risk faktörü arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.[2] Kavramsal çerçevesinin önemli bir yönü, psoriasis hastalarının yaklaşık %25'inde gelişen, spondiloartritler ailesine ait, yıkıcı bir otoimmün hastalık olan psoriatik artrit (PSA) ile olan ilişkisidir.[1] Bu iki bozukluk arasındaki güçlü ilişki, psoriatik artritli bireylerin birinci derece akrabaları arasında psoriasis'in genel popülasyona kıyasla 19 kat daha yüksek prevalansı ile vurgulanmaktadır.[1]
Genetik Sınıflandırma ve İsimlendirme
Sedef hastalığına yönelik nozolojik sistem, hastalığın genetik temellerini belirtmek için özel bir terminoloji içerir. Birincil bir hastalık duyarlılık lokusu olan PSORS1 (Psoriasis Susceptibility Locus 1), MHC sınıf I bölgesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu ilişki ilk olarak 1970'lerde tanımlanmış ve defalarca doğrulanmıştır.[2] PSORS1'in ötesinde, Epidermal Farklılaşma Kompleksi içinde geç boynuzlaşmış zarf gen kümesini (LCE) kapsayan PSORS4 gibi başka duyarlılık lokusları da tanımlanmıştır.[1] Genetik çalışmalar, ikna edici bir şekilde hastalık duyarlılık genleri olarak tanımlanmış olan IL23R ve IL12B dahil olmak üzere, sedef hastalığıyla ilişkili genlerin sınıflandırmasını daha da genişletmiştir.[4] Daha yakın zamanda, ZNF313/RNF114 yeni bir sedef hastalığı duyarlılık geni olarak karakterize edilmiş, hastalığın genetik manzarasının gelişen anlayışına katkıda bulunmuştur.[2] Ek olarak tanımlanan lokuslar arasında, IL2 ve IL21 genlerini barındıran kromozom 4q27 üzerindeki bir bölge ve SPPL2A içeren 15q21 üzerindeki bir bölge bulunmaktadır.[1]
Tanı ve Araştırma Kriterleri
Lezyon morfolojisi veya histolojik bulgular gibi spesifik klinik tanı kriterleri detaylandırılmamış olsa da, genetik çalışmalar için hasta belirlenmesine yönelik araştırma kriterleri oluşturulmuştur. Vaka kohortlarına dahil edilmek üzere bireylere tipik olarak psoriasis veya psoriatik artrit tanısı konulur ve bu bireyler genellikle dermatoloji klinikleri veya rehabilitasyon hastanelerinden toplanır.[2] Genetik analizler için operasyonel tanımlar, etkilenen bireylerden ve sağlıklı kontrollerden alınan DNA örneklerinin genotiplemesini içerir; DNA kantifikasyonu tipik olarak Quanti-iT Picogreen gibi yöntemler kullanılarak gerçekleştirilir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), anlamlı genetik ilişkileri tanımlamak amacıyla 5x10^-5'ten küçük P-değerleri gibi istatistiksel eşikler kullanır, böylece duyarlılık lokuslarını belirlemek ve hastalık etiyolojisinin kavramsal çerçevelerini bilgilendirmek için araştırma kriterleri oluşturur.[1] Genetik araştırmalardaki bu kategorik yaklaşım, etkilenen vakalar ile etkilenmeyen kontroller arasında ayrım yapar ve etnik köken ile coğrafi köken gibi faktörler için dikkatli eşleştirme yapılır.[2]
Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Sistemi Disregülasyonu
Kutanöz psöriazis, ailevi tekrarlamasıyla sürekli olarak gözlemlenen, güçlü bir kalıtsal bileşene sahip, temel olarak çok faktörlü bir hastalıktır. En önemli genetik belirleyici, 6p21 kromozomundaki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) sınıf I bölgesinde yer alan birincil hastalık yatkınlık lokusu olan PSORS1'dır. MHC'deki genetik varyasyonlar, psöriazis için baskın risk faktörü olarak kabul edilmekte ve hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır, ancak her vakayı tam olarak açıklamamaktadırlar.[1], [2] MHC'nin ötesinde, çok sayıda başka gen psöriazisin karmaşık poligenik risk profiline katkıda bulunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bağışıklık hücresi iletişimini ve inflamasyonu aracılık eden interlökin-23/interlökin-12 sinyal yolu için kritik olan IL23R ve IL12B dahil olmak üzere, immün regülasyonda yer alan çeşitli anahtar genleri tanımlamıştır.[1], [4], [5] İlişkili diğer lokuslar arasında, varsayımsal bir RUNX1 bağlanma bölgesi varyantı, geç kornifiye zarf (LCE) gen kümesi (PSORS4) ve dendritik hücrelerde tümör nekroz faktör-alfayı aktive etmede ve IL12 ekspresyonunu uyarmada rol oynayan bir gen olan SPPL2A'yı barındıran 15q21 üzerindeki bir bölge bulunmaktadır.[1], [6] Ek olarak, ubiquitin bağlayan bir proteini kodlayan ZNF313/RNF114, yeni bir yatkınlık geni olarak tanımlanmış olup, immün yanıtları modüle etmedeki rolünü düşündürmektedir.[2] Bu çeşitli genetik katkılar, psöriazisin karmaşık immün aracılı inflamatuar doğasının altını çizmektedir.
Genetik ve Çevresel Tetikleyicilerin Etkileşimi
Kutanöz psoriazisin gelişimi yalnızca bir bireyin genetik yapısı tarafından belirlenmez; genetik yatkınlık ile çeşitli çevresel risk faktörleri arasındaki bir etkileşimden kritik olarak etkilenir. Bu gen-çevre etkileşimi, birincil MHC genetik risk faktörüne sahip bireylerin yalnızca yaklaşık %10'unun gerçekten psoriazis geliştirdiği gözlemiyle vurgulanmaktadır. Bu istatistik, hastalığın ortaya çıkması için ek genetik değiştiricilerin ve dış çevresel tetikleyicilerin gerekli olduğunu göstermektedir.[1] Çevresel tetikleyicilerin, genetik olarak duyarlı bireylerde inflamatuar kaskadı başlatmada veya şiddetlendirmede kilit rol oynadığı düşünülmektedir. Çalışmalar bu tetikleyicilerin genel önemini vurgulasa da, belirli yaşam tarzı seçimleri, beslenme bileşenleri veya belirgin çevresel maruziyetlere ilişkin özel detaylar sağlanan bağlamda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamıştır. Bir bireyin genetik savunmasızlıklarının ve belirli çevresel faktörlere maruziyetlerinin birleşik etkisi, psoriazisin karmaşık etiyolojisinin temel bir yönüdür ve nihayetinde karakteristik kronik inflamatuar deri rahatsızlığına yol açar.
Otoimmün Durumlarla Paylaşılan Genetik Yollar
Psoriasis, daha geniş bir inflamatuar ve otoimmün hastalık spektrumu içinde sıkça birlikte görülür ve bu durum, paylaşılan altta yatan genetik yatkınlıkları düşündürmektedir. Eklemeleri etkileyen zayıflatıcı bir otoimmün durum olan psöriatik artrit (PSA), psoriasis ile yakından ilişkilidir; öyle ki, genel popülasyonla karşılaştırıldığında, PSA'lı bireylerin birinci derece akrabalarında psoriasis prevalansı önemli ölçüde artmıştır.[1] Bu paylaşılan genetik yollara dair ek kanıt, birden fazla otoimmün hastalığa katkıda bulunan ortak yatkınlık lokuslarının tanımlanmasından gelmektedir. Örneğin, IL2 ve IL21 genlerini içeren kromozom 4q27 üzerindeki yeni bir genetik lokus, psoriasis ile birlikte Çölyak hastalığı, Tip 1 diyabet, Grave hastalığı ve Romatoid Artrit gibi diğer otoimmün bozukluklarla da ilişkilendirilmiştir.[1] Bu örtüşme, belirli genetik varyasyonların immün disregülasyona genel bir yatkınlık sağladığını, bunun da spesifik genetik profile ve çevresel etkileşimlere bağlı olarak psoriasis veya diğer otoimmün durumlar olarak kendini gösterebileceğini düşündürmektedir.
Biyolojik Arka Plan
Psoriasis, popülasyonun %2-3'ünü etkileyen, başlıca cildi tutan kronik bir enflamatuvar hastalıktır ve immün aracılı bir bozukluk olarak kabul edilir.[1] Sıklıkla genetik yatkınlık ve çevresel tetikleyicilerle ortaya çıkan bu kompleks durum, etkilenen bireylerin yaklaşık %25'inde psoriatik artrit (PSA) olarak da kendini gösterebilir; bu da genetik faktörler, immün sistem disregülasyonu ve hücresel süreçler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Sistemi Düzenlenmesi
Genetik faktörler, psoriazis'e yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC) Sınıf I bölgesi, aynı zamanda PSORS1 olarak da bilinen, birincil ve en önemli genetik risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[1] Bu bölge psoriazis riskini güçlü bir şekilde etkilese de, psoriyatik artrit ile ilişkisi daha az belirgindir.[1] MHC'nin ötesinde, kritik immün sinyal yolaklarının bileşenlerini kodlayan IL12B ve IL23R gibi genlerdeki varyantlar, tutarlı bir şekilde psoriazis risk genleri olarak tanımlanmıştır; bu genlerdeki spesifik dizi varyantları hatta duruma karşı koruma sağlamaktadır.[1] Diğer yatkınlık lokusları arasında, SLC9A3R1 ve NAT9 arasında yer alan olası bir RUNX1 bağlanma bölgesi varyantı ve T hücresi aktivasyonunu pozitif olarak düzenleyen bir E3 ubikuitin ligazını kodlayan yeni bir gen olan ZNF313/RNF114 bulunmaktadır.[1] Ubikuitinasyon sürecinin kendisi, transkripsiyonel aktivasyon, endositoz ve sinyalizasyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için kritik öneme sahiptir; bu da bu tür genetik varyasyonların immün hücre davranışı ve genel hastalık patogenezi üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[2]
Hücresel Sinyalizasyon ve Enflamatuar Yollar
Psoriasis'in patogenezi, özellikle interlökinleri ve çeşitli immün hücreleri içeren, düzensiz hücresel sinyalizasyon ve enflamatuar yollara derinlemesine bağlıdır. IL-12 ve IL-23 gibi anahtar sitokinler enflamatuar kaskadın merkezindedir; IL12B geni hem IL-12 hem de IL-23 tarafından paylaşılan bir alt birimi kodlarken, IL23R ise IL-23 reseptörünü kodlar.[1] Bu yollar, psoriatik enflamasyona önemli katkıda bulunan T Helper 17 (Th17) hücrelerinin farklılaşması ve işlevi için kritiktir.[1] Ek olarak, IL-6, IL-21 ve IL-23 yollarının ardışık etkileşimini teşvik ederek Th17 hücre farklılaşmasının programlanmasında rol oynarken, STAT5 aracılı IL-2 sinyalizasyonu ise tersine Th17 hücre oluşumunu kısıtlayıcı etki gösterir.[1] SPPL2A enzimi (signal peptide peptidase like 2a), TNFA'nın intramembranöz bölünmesini katalize ederek bu enflamatuar ortama daha da katkıda bulunur; bu süreç, aktive olmuş insan dendritik hücrelerinde IL12 ekspresyonunu tetikler.[1]
Epidermal Homeostazi ve Doku Disregülasyonu
Psoriasis, derinin en dış tabakası olan epidermisin normal homeostazisinde bir bozulma olarak ortaya çıkar ve keratinositlerin hiperproliferasyonu ile anormal farklılaşmasıyla karakterizedir. Epidermal Diferansiyasyon Kompleksi (PSORS4) içinde yer alan geç kornifiye zar gen kümesi (LCE), psoriasis duyarlılığı ile ilişkilidir ve epidermal farklılaşmada rol oynar.[1] Psoriasis duyarlılığı için yeni bir aday olan ADAM33 geni, protein olgunlaşması ve lokalizasyonunda rol oynayan bir ADAM proteazını kodlar; bu durum potansiyel olarak ciltteki hücresel adezyon ve sinyalizasyonu etkileyebilir.[1] Ayrıca, SPPL2A proteini hem lezyonlu hem de lezyonsuz ciltte epidermisin tamamında ve bazı dermal hücrelerde yoğun bir şekilde boyanır; bu durum, proteinin cilt hücresi fonksiyonu ve inflamatuar yanıtta yaygın bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Bir diğer ilgi çekici bulgu ise, HLA-C'nin yukarısında yer alan USP8 (ubiquitin-specific protease-8) için işlenmiş bir psödogenin varlığıdır; bu durum, ubikuitin aracılı süreçler ile ciltteki immün yanıtlar arasında potansiyel düzenleyici etkileşimleri işaret etmektedir.[1]
Sistemik Otoimmünite ile İlişki
Psoriasis ve psoriatik artrit, izole durumlar olmayıp, ortak genetik yatkınlıkları ve temel immünolojik mekanizmaları paylaşarak daha geniş bir otoimmün hastalık spektrumuyla iç içedir. Kromozom 4q27 üzerinde tanımlanan ve interlökin 2 (IL2) ile interlökin 21 (IL21) genlerini barındıran yeni bir lokus, bu sistemik ilişkiyi vurgulamaktadır.[1] Bu özel genomik bölge, Çölyak hastalığı, Tip 1 diyabet, Grave hastalığı ve Romatoid Artrit gibi diğer otoimmün durumlarla da ilişkilendirilmiştir; bu da bireyleri birden fazla immün aracılı bozukluğa yatkın hale getiren ortak genetik yolların varlığını düşündürmektedir.[1] IL-21'in lupus eğilimli bir fare modelindeki patojenik rolü, otoimmün patolojideki geniş kapsamlı önemini daha da desteklemektedir; burada bloke edilmesi hastalığın ilerlemesini azaltabilir.[1] Bu paylaşılan genetik manzara, psoriasis'te gözlenen immün disregülasyonun genellikle otoimmüniteye karşı daha geniş bir sistemik yatkınlığın bir parçası olduğunu vurgulamaktadır.
İmmün Sinyalleşme ve Sitokin Ağları
Kutanöz psöriazis, düzensiz immün hücre sinyalleşmesi, özellikle de T yardımcı 17 (Th17) hücreleri ve bunlarla ilişkili sitokinler ile karakterizedir. Hem IL-12 hem de IL-23 için ortak olan p40 alt birimini kodlayan IL12B genindeki ve IL-23 reseptörünü kodlayan IL23R genindeki genetik varyantlar, psöriazis yatkınlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ,.[1] Örneğin, IL23R R381Q SNP'si ve rs3212227 ile rs6887695 dahil olmak üzere IL12B içindeki spesifik polimorfizmler, hastalık yatkınlığı ile ilişkilidir ve psöriazise karşı koruma sağlayabilir.[1], [2], [4] Bu genler, hastalık mekanizmalarını anlamak ve yeni terapötik hedefler belirlemek için kritik öneme sahiptir.[1] bu yolların genetik profillemesinin, IL-12/IL-23'ü hedef alan biyolojik ajanlara yanıtı potansiyel olarak tahmin edebileceğini veya immün sistemle ilişkili advers reaksiyonlara yatkınlığı etkileyebileceğini düşündürmektedir; ancak ilaç yanıtına özgü farmakogenetik bağlantılar daha fazla açıklama gerektirmektedir. Yüksek oranda ilişkili rs10484554 SNP'sini içeren Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) Sınıf I bölgesi, ayrıca psöriazis ile en güçlü genetik ilişkiyi sergilemektedir.[1] bu durum, immün regülasyondaki rolünü ve ilaç immünojenisitesi veya aşırı duyarlılık reaksiyonları için potansiyel çıkarımlarını vurgulamaktadır.
Yeni Yatkınlık Genleri ve Potansiyel Terapötik Çıkarımlar
Köklü immün yolların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, psöriazis yatkınlığı ile ilişkili yeni genetik lokuslar ortaya çıkarmış, hastalık biyolojisine yeni bakış açıları ve ilaç geliştirme için potansiyel yollar sunmuştur. Örneğin, ZNF313/RNF114 yeni bir psöriazis yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır.[2] Bu gen, ubikitin bağlayan bir C3HC4 RING alanı proteini kodlar; bu da protein ubikitinasyonu ve hücresel sinyal yollarında bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2] rs495337 allel frekansları gen ekspresyonunu etkilemektedir.[2] Diğer yeni lokuslar arasında, korunmuş oligomerik golgi kompleks bileşeni 6 (COG6) gen bölgesindeki rs7993214 gibi varyantlar ve 2p11 kromozomundaki granulysin (GNLY) ile atonal (ATOH) arasındaki, rs2164807 ile örneklendirilen bir intergenik bölge bulunmaktadır.[1] Bu yeni yatkınlık genlerini belirli ilaç yanıtlarıyla ilişkilendiren doğrudan farmakogenetik veriler henüz mevcut olmasa da, bunların tanımlanması, psöriazis patojenezine dair anlayışın genişletilmesine yardımcı olur; bu da sırasıyla tamamen yeni ilaç hedeflerinin keşfedilmesine ve bir bireyin benzersiz genetik profiline dayalı kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.
Psoriasis İlişkili Genetik Belirteçlerin Klinik Kullanımı
Kutanöz psoriazis ile ilişkili genetik belirteçlerin, özellikle temel patojenik yollarda yer alanların tanımlanması, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için büyük umut vaat etmektedir. Bir bireyin IL23R, IL12B ve MHC sınıf I bölgesindeki varyantlar dahil olmak üzere genetik yatkınlığını anlamak, gelecekteki klinik uygulamalar için temel bir çerçeve sunmaktadır.[1] Mevcut araştırmalar öncelikli olarak hastalık duyarlılığına odaklansa da, bu genetik bilgiler hastalık mekanizmalarını çözmede ve yeni ilaç hedeflerini belirlemede çok önemlidir.[1] Gelecekte, bu belirteçler için farmakogenetik testler, ilaç seçimini potansiyel olarak yönlendirebilir; böylece klinisyenlerin belirli yolağa yönelik tedavilere yanıt verme olasılığı en yüksek olan hastaları veya belirli advers ilaç reaksiyonları için daha yüksek risk taşıyanları belirlemesini sağlayabilir. Nihayetinde, bu tür farmakogenetik bilgilerin klinik kılavuzlara entegrasyonu, kutanöz psoriazis yönetiminde tedavi sonuçlarını optimize ederek ve hasta güvenliğini artırarak daha hassas ve etkili kişiselleştirilmiş reçeteleme stratejilerini kolaylaştırabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10484554 | LINC02571 - HLA-B | AIDS cutaneous psoriasis measurement psoriasis psoriasis, type 2 diabetes mellitus |
| rs17728338 | TNIP1 - ANXA6 | psoriasis cutaneous psoriasis measurement atopic eczema, psoriasis |
| rs2082412 | UBLCP1 - IL12B | cutaneous psoriasis measurement psoriasis |
| rs610604 | TNFAIP3 | cutaneous psoriasis measurement psoriasis vulgaris psoriasis psoriasis, type 2 diabetes mellitus myeloid leukocyte count |
| rs191667458 | USP49 | cutaneous psoriasis measurement |
| rs20541 | IL13, TH2LCRR | psoriasis cutaneous psoriasis measurement serum IgE amount Hodgkins lymphoma asthma |
| rs12895275 | RGS6 | cutaneous psoriasis measurement |
| rs17052344 | UBBP4, UBBP4 | cutaneous psoriasis measurement |
| rs7922314 | ALDH7A1P4 - ADO | cutaneous psoriasis measurement |
| rs4795067 | NOS2 | psoriasis cutaneous psoriasis measurement psoriatic arthritis |
References
[1] Liu Y, et al. "A genome-wide association study of psoriasis and psoriatic arthritis identifies new disease loci." PLoS Genet, vol. 4, no. 3, 2008, p. e1000041.
[2] Capon F, et al. "Identification of ZNF313/RNF114 as a novel psoriasis susceptibility gene." Hum Mol Genet, vol. 17, no. 10, 2008, pp. 1493-500.
[3] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 64.
[4] Cargill, M, et al. “A Large-Scale Genetic Association Study Confirms IL12B and Leads to the Identification of IL23R as Psoriasis-Risk Genes.” American Journal of Human Genetics, vol. 80, 2007, pp. 273–290.
[5] Capon, F, et al. “Sequence Variants in the Genes for the Interleukin-23 Receptor (IL23R) and Its Ligand (IL12B) Confer Protection against Psoriasis.” Human Genetics, vol. 122, 2007, pp. 201–206.
[6] Helms, C, et al. “A Putative RUNX1 Binding Site Variant between SLC9A3R1 and NAT9 Is Associated with Susceptibility to Psoriasis.” Nature Genetics, vol. 35, 2003, pp. 349–356.