Kriptik Protein
Giriş
Kriptik proteinler, geleneksel gen anotasyon boru hatları tarafından genellikle tahmin edilmeyen veya anote edilmeyen, çeşitli protein ürünleri grubunu ifade eder. Bu proteinler, alternatif translasyon başlangıç bölgeleri, ribozomal çerçeve kayması, kodlamayan RNA bölgelerinin translasyonu veya daha büyük, iyi bilinen proteinlerin post-translasyonel yarılması dahil olmak üzere çeşitli kanonik olmayan mekanizmalardan ortaya çıkabilir. Onların "kriptik" doğası, potansiyel olarak önemli biyolojik roller oynamalarına rağmen, genomik ve proteomik çalışmalarda genellikle göz ardı edildikleri anlamına gelir.
Biyolojik Temel
Kriptik proteinlerin biyolojik temeli, gen ekspresyonu ve protein işlenmesinin karmaşık ve esnek doğasında yatmaktadır. Birçok protein açık okuma çerçevelerinden üretilirken, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) veya kopya sayısı varyantları (KSV'ler) gibi genetik varyantlar, bu daha az geleneksel protein ürünlerinin üretimini ve stabilitesini etkileyebilir.[1] Örneğin, bir reseptörün diferansiyel klivajına yol açan bir varyant, çözünür bir proteinin seviyelerinin değişmesine neden olabilir ve böylece belirgin işlevlere sahip kriptik bir form oluşturabilir.[1] Protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) üzerine yapılan çalışmalar, protein seviyelerini etkileyen genetik varyantları belirlemeyi amaçlar ve bu tür araştırmalar, genetik mimarinin hem kanonik hem de kriptik proteinlerin bolluğunu nasıl etkilediğini ortaya çıkarabilir.[1] Bu proteinler, proteomun karmaşık yapısına katkıda bulunarak hücresel yolları ve fizyolojik durumları etkileyebilir.
Klinik Önemi
Kriptik proteinlerin bir çalışma alanı olarak ortaya çıkışı, önemli klinik öneme sahiptir. Protein seviyelerini ve işlevlerini etkileyerek, bu proteinler yaygın hastalıkların riski ve ilerlemesinde rol oynayabilirler.[1] Örneğin, protein seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, kardiyovasküler hastalık biyobelirteçleri, karaciğer enzim seviyeleri ve C-reaktif protein gibi inflamatuar belirteçlerle ilişkilidir.[2] Kriptik proteinleri anlamak, hastalık mekanizmalarına yeni bakış açıları sağlayabilir, yeni tanısal biyobelirteçler tanımlayabilir veya daha önce fark edilmemiş terapötik hedefler ortaya çıkarabilir. İnsan metabolomunun daha geniş bağlamındaki rolleri, sağlık sonuçları üzerindeki potansiyel etkilerini daha da vurgulamaktadır.[3]
Sosyal Önem
Kriptik proteinlerin incelenmesi, insan biyolojisi ve hastalıkları hakkında daha kapsamlı bir anlayış geliştirmeyi teşvik ederek geniş sosyal öneme sahiptir. Bilinen proteomu genişleterek, araştırmacılar daha hassas teşhis yöntemleri ve hedefe yönelik tedaviler geliştirebilir, bu da nihayetinde halk sağlığı sonuçlarını iyileştirecektir. Kriptik protein ekspresyonunu etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesi, bireyin benzersiz genetik ve proteomik profiline göre uyarlanmış müdahalelere imkan tanıyarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkı sağlamaktadır. Bu araştırma alanı, genomun ve ürünlerinin dinamik yapısının altını çizerek, sağlık ve hastalıkla ilgili yeni biyolojik karmaşıklık katmanlarını sürekli olarak ortaya koymaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Kriptik protein seviyeleri üzerine yapılan çalışmalar, bulguların kapsamını ve yorumunu etkileyen birkaç metodolojik ve istatistiksel sınırlamayla karşı karşıyadır. Tekrar eden bir zorluk, bazı kohortlardaki orta düzey örneklem büyüklüğüdür; bu durum, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açarak yanlış negatif sonuç olasılığını artırabilir.[4] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, sıkı istatistiksel düzeltmelerle bile yanlış pozitif bulgu riskini beraberinde getirir.[4] Örneğin, şiddetlenmiş bir çoklu test sorununu önlemek için cinsiyetleri bir araya getirme gerekliliği, tespit edilemeyen kalmış cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[5] Ayrıca, Affymetrix 100K çipi veya HapMap SNP'lerinin alt kümeleri gibi kullanılan SNP dizilerinin genomik kapsama alanı genellikle eksiktir; bu da kapsama eksikliği nedeniyle belirli genlerin veya varyantların tamamen gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[5] Bu kısmi kapsama, aynı zamanda aday genlerin kapsamlı çalışmasını engeller ve daha önce bildirilen bulguları tekrarlama yeteneğini sınırlar, özellikle dizilerde bulunmayan SNP dışı varyantlar için.[4] İmputasyon yöntemleri, eksik genotipleri tahmin etmek ve kapsama alanını iyileştirmek için kullanılsa da, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişebilen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarırlar; bu da tanımlanan ilişkilendirmelerin doğruluğunu potansiyel olarak etkileyebilir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu
Bulguların genellenebilirliği ile ilgili önemli bir sınırlama bulunmaktadır, çünkü incelenen kohortların çoğu ağırlıklı olarak Avrupa veya Kafkas kökenli bireylerden oluşmaktadır.[1] Bu demografik homojenlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı kökenlerden gelen popülasyonlarda doğrudan aktarılamayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte, bu da araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Bazı çalışmalar, bu gruplardaki popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullansa da, farklı küresel popülasyonlar genelinde genellenebilirlik temel sorunu devam etmektedir.[7] Fenotip karakterizasyonundaki zorluklar da sınırlamalara katkıda bulunmaktadır. Birçok protein seviyesi veya diğer kantitatif özellikler, analiz için normalliği yaklaştırmak üzere karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektiren normal olmayan dağılımlar sergilemektedir.[1] Bu dönüşümlerin seçimi ve sağlamlığı sonuçları etkileyebilir ve bazı durumlarda, bireylerin küçük bir yüzdesinin eksik veya aşırı çarpık verileri olabilir, bu da analizi daha da karmaşık hale getirmektedir.[1] Dahası, uyarılmamış kültürlenmiş lenfositler gibi belirli hücre tiplerinden elde edilen gen ekspresyon verilerine güvenmek, en ilgili dokulardaki protein seviyelerini her zaman yansıtmayabilir, böylece genetik varyasyon, gen ekspresyonu ve gerçek protein bolluğu arasında potansiyel bir kopukluk ortaya çıkarmaktadır.[1]
Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar
Mevcut araştırmalar, genetik varyantlar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi çoğunlukla tam olarak dikkate almamaktadır. Genetik varyantlar, diyet alımı veya yaşam tarzı faktörleri gibi çeşitli çevresel etkiler tarafından modüle edilen etkileriyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.[8] Bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, genetik yatkınlıkların farklı bağlamlarda nasıl ortaya çıktığına dair tam tablonun büyük ölçüde keşfedilmemiş kalması anlamına gelmektedir; bu durum potansiyel olarak genetik etkilerin hafife alınmasına veya hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[8] Dahası, tanımlanan genetik varyantların protein seviyelerini ve ilişkili fenotipleri etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Bazı ilişkilendirmeler amino asit değişiklikleri veya kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) gibi bilinen mekanizmalara atfedilebilirken, diğer birçok cis ve trans etkinin temel nedenleri bilinmemektedir.[1] Gen ekspresyonu sıklıkla bir ara fenotip olarak incelenmesine rağmen, gen ekspresyon seviyelerini değiştiren SNP'ler ile gerçek protein seviyeleri arasında gözlemlenen düşük korelasyon, transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası düzenleyici süreçlerin karmaşıklığını vurgulamakta ve genotipten proteomik fenotipe giden yollar hakkında daha çok şeyin keşfedilmesi gerektiğini düşündürmektedir.[1]
Varyantlar
Bağışıklık yanıtı, hücresel sinyalizasyon ve metabolik yollarla ilişkili genlerdeki varyantlar, bir bireyin çeşitli sağlık sonuçlarına yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir ve kriptik proteinlerin oluşumunu modüle edebilir. Nükleotid Bağlayıcı Oligomerizasyon Alanı, Lösin Zengin Tekrar ve Pirin Alanı İçeren 12'yi kodlayan NLRP12 geni, doğuştan gelen bağışıklık sisteminde ve enflamatuar süreçlerde kritik bir rol oynar. NLRP12'deki rs62143197 varyantı, inflammasom aktivitesini değiştirerek, vücudun iltihaba yanıtını etkileyebilir ve kriptik proteinlerin üretildiği hücresel ortamı potansiyel olarak etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık hastalıklardaki rolleri açısından bağışıklıkla ilişkili genleri sıklıkla araştırarak bu tür mekanizmalara dair içgörüler sağlar.[4] Benzer şekilde, Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinde yer alan HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 genleri, T hücrelerine antijen sunumu için temeldir ve bu bölgedeki rs6914950 varyantı immün tanımayı değiştirebilir. MHC genlerindeki varyasyonların bağışıklık yanıtları ve otoimmün durumlara yatkınlık üzerindeki etkileri iyi bilinmektedir; burada değişmiş antijen sunumu, kriptik protein kaynaklı immün disregülasyona katkıda bulunabilir.[1] Genetik varyasyonlar ayrıca temel hücresel sinyalizasyonu ve işlenmesini de etkiler. Adenilat Siklaz 5'i kodlayan ADCY5 geni, metabolizma ve kardiyovasküler aktivite dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevleri düzenleyen hayati bir ikincil haberci olan siklik AMP (cAMP) üretiminde merkezi bir rol oynar. ADCY5'teki rs11717195 varyantı, cAMP sinyalizasyonunu etkileyebilir, böylece protein sentezini ve yıkımını dolaylı olarak etkileyebilecek metabolik yolları etkileyerek, özellikle metabolik stres altında kriptik proteinlerin oluşumuna yol açabilir. Metabolik özellikler ve bunların genetik ilişkileri, popülasyon çalışmalarında temel araştırma alanlarıdır.[9] Ayrıca, PGAP6 (Proteinlere GPI Sonrası Eklenme Fosfolipaz 6), hücre yüzeyindeki GPI bağlantılı proteinlerin yeniden modellenmesi için esastır; bu, proteinlerin doğru işlevi ve lokalizasyonu için kritik bir süreçtir. PGAP6'daki rs763142 varyantı, bu yeniden modellemeyi değiştirerek hücre yüzeyi protein ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak kriptik olanlar da dahil olmak üzere peptitlerin işlenmesini açığa çıkarabilir veya değiştirebilir. Protein işlenmesi ve lokalizasyonundaki bu tür değişiklikler, çeşitli hücresel işlev bozukluklarına katkıda bulunabilir.[1] NPM1P47 - C2CD4B lokusunda bulunan ve rs4502156 varyantını içeren C2CD4B geni, hücresel proliferasyon ve farklılaşmada rol oynar ve modülasyonu, kriptik protein oluşumuna elverişli hücresel ortamı dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar transkripsiyonu, gelişimi ve lipid metabolizmasını etkiler. EVI1 olarak da bilinen MECOM geni, hematopoez ve gelişim için kritik bir transkripsiyon faktörünü kodlarken, MECOM-AS1 ise MECOM'un bir antisens RNA'sıdır. Bu lokustaki rs73174306 varyantı, MECOM ekspresyonunu veya işlevini etkileyerek, hücre kaderi ve proliferasyonu için hayati olan gen regülasyonunu değiştirebilir; bu da değişmiş protein manzaralarına ve kriptik peptit oluşumuna yol açabilir. LIM domaini içeren tek bir proteini kodlayan LMO1 geni, hücre farklılaşması ve onkogenezde rol oynayan bir transkripsiyonel regülatör olarak işlev görür. LMO1'deki rs2168101 varyantı, düzenleyici kapasitesini değiştirebilir, potansiyel olarak hücre büyüme yollarını ve protein kalite kontrolünden sorumlu hücresel mekanizmayı etkileyebilir; bu süreç, kriptik proteinlerin ortaya çıkışıyla sıklıkla bağlantılıdır. Genellikle karmaşık düzenleyici ağları içeren endokrin ve böbrek fonksiyonu özellikleriyle genetik ilişkiler, büyük kohort çalışmalarında sıklıkla tanımlanır. ABCA8 geni (ATP bağlayıcı kaset alt ailesi A üyesi 8), lipid taşınımında, özellikle kolesterol taşınımında rol oynayarak hücresel lipid homeostazına katkıda bulunur. ABCA8'deki rs34931250 varyantı, taşıma işlevini etkileyebilir, potansiyel olarak membran dinamiklerini ve lipid raflarını değiştirebilir; bu da kriptik proteinlerin oluşumunu veya işlenmesini etkileyebilir.[10] Son olarak, daha az karakterize edilmiş veya psödogen bölgelerdeki varyantlar da önem taşıyabilir. OR4A17P - OR4A13P lokusu, koku reseptörleri için psödogenler içerir. Tipik olarak işlevsel olmayan kabul edilseler de, psödogenler bazen transkribe edilebilir ve translasyonu yapılabilir ve rs192789882 gibi varyantlar ekspresyonlarını etkileyerek potansiyel olarak hücresel bileşenlerle etkileşime girebilecek yeni, kriptik peptitlerin oluşumuna yol açabilir. TRIM59 (Tripartit Motif İçeren 59) ve IFT80 (İntraflagellar Taşıma 80) içeren TRIM59 - IFT80 lokusu, rs112037038 varyantını barındırır. TRIM59 doğuştan gelen bağışıklık ve kanser yollarında rol oynarken, IFT80 ise silya oluşumu ve işlevi için kritiktir. Bu bölgedeki varyasyonlar, protein-protein etkileşimlerini veya hücresel taşınımı etkileyerek, protein katlanmasını, trafiğini veya yıkımını etkileyebilir ve yanlış katlanmış veya kriptik proteinlerin birikmesine yol açabilir. Hücresel yapıdan bağışıklığa kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkileyen bu tür genetik varyantlar, kapsamlı genomik analizlerle sürekli olarak ortaya çıkarılmaktadır.[4] Genetik varyasyonlar ve protein ekspresyonu arasındaki karmaşık ilişki, kriptik proteinlerin çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlarda rol oynama potansiyelini vurgulamaktadır.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs62143197 | NLRP12 | DnaJ homolog subfamily B member 2 measurement DnaJ homolog subfamily C member 17 measurement docking protein 2 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 measurement dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 measurement |
| rs763142 | PGAP6 | cryptic protein measurement |
| rs4502156 | NPM1P47 - C2CD4B | insulin measurement type 2 diabetes mellitus IGF-1 measurement cryptic protein measurement |
| rs34931250 | ABCA8 | T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 measurement FCRL2/KLB protein level ratio in blood FCRL2/LY9 protein level ratio in blood FCRL2/SEMA7A protein level ratio in blood FCRL2/TNFRSF13B protein level ratio in blood |
| rs73174306 | MECOM-AS1, MECOM | glucose measurement pancreatic hormone measurement cryptic protein measurement level of pancreatic prohormone in blood |
| rs2168101 | LMO1 | neuroblastoma body height glucose measurement placenta mass, parental genotype effect measurement birth weight, parental genotype effect measurement |
| rs112037038 | TRIM59-IFT80, IFT80 | cryptic protein measurement |
| rs6914950 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | cryptic protein measurement level of paired immunoglobulin-like type 2 receptor beta in blood level of ribonuclease T2 in blood |
| rs11717195 | ADCY5 | type 2 diabetes mellitus cryptic protein measurement retinal layer thickness |
| rs192789882 | OR4A17P - OR4A13P | cryptic protein measurement |
Protein Miktarı ve Aktivitesinin Genetik Belirleyicileri
İncelikli regülasyonlarında çoğu zaman 'kriptik' kabul edilen birçok proteinin işlevsel etkisi, genetik varyasyonla sıklıkla aydınlatılır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) gibi yaygın genetik varyantların, çeşitli proteinlerin plazma veya serum seviyelerini önemli ölçüde etkileyebileceğini ortaya koymuştur.[1] Bu genetik farklılıklar, proteini kodlayan gene yakın konumlanmış cis-etkiler veya uzak genomik bölgelerden kaynaklanan trans-etkiler aracılığıyla etki edebilir.[1] Bu tür genetik varyantlar, gen ekspresyonu paternlerini değiştirerek mRNA transkripsiyonunu etkileyebilir veya transkripsiyon sonrası ve translasyon sonrası süreçleri etkileyerek, nihayetinde protein ürünlerinin miktarını ve aktivitesini modüle edebilir.[1] Örneğin, HMGCR genine yakın genetik varyantların, ekson 13'ün alternatif splicingini etkilediği ve proteinin yapısını ve işlevini etkilediği gösterilmiştir.[11] Sadece miktarı etkilemenin ötesinde, genetik varyasyonlar proteinlerin spesifik formlarını ve modifikasyonlarını belirleyebilir. Örneğin, GALNT2 geni, proteinlere N-asetilgalaktozamin bağlayan bir translasyon sonrası modifikasyon olan O-bağlı glikozilasyonda rol oynayan bir enzimi kodlar ve bu gendeki genetik varyantlar değişmiş lipid profilleriyle ilişkilidir.[12] Benzer şekilde, yağ asidi delta-5 desatürazı (FADS1) gibi enzimleri etkileyen varyasyonlar, metabolik reaksiyonların verimliliğini değiştirebilir ve spesifik yağ asitlerinin değişmiş seviyelerine yol açabilir.[3] Bu bulgular, genetik mimarinin protein ekspresyonu ve modifikasyonu için bir şablon sağladığını, bir organizma içindeki bir proteinin işlevsel durumunu tanımlayan ince moleküler temelleri ortaya koyduğunu vurgulamaktadır.
Protein Fonksiyonunun Moleküler ve Hücresel Orkestrasyonu
Proteinler, düzenleyici karmaşıklıkları ortaya çıkarılmakta olanlar da dahil olmak üzere, çok çeşitli moleküler ve hücresel yolların ayrılmaz bir parçasıdır. Karboksipeptidaz N (CPN) gibi enzimler inflamasyonu düzenlemek için kritiktir[2], buna karşın MLXIPL gibi proteinler lipid metabolizmasında rol alır ve plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir.[13] Protein sıralaması ve montajı gibi hücresel fonksiyonlar, özellikle mitokondriyal beta-namlu proteinleri için, Sam50 gibi anahtar bileşenlere bağlıdır.[2] Ayrıca, erlin-1 ve erlin-2 gibi proteinlerin ER'nin lipid salı benzeri bölgelerine lokalizasyonu, membran organizasyonu ve hücresel sinyalizasyondaki rollerini vurgulamaktadır.[2] Proteinlerin dinamik doğası, sentezlerine, salgılanmalarına ve yıkımlarına kadar uzanır; bunların hepsi sıkı bir şekilde kontrol edilen hücresel süreçlerdir. Örneğin, LPA gibi proteinlerin salgılanma oranları, kringle tekrar sayısındaki varyasyonlardan etkilenebilir ve bu da kan dolaşımında farklı boyutlarda proteinlere yol açar.[1] Osteokalsin karboksilasyonu gibi post-translasyonel modifikasyonlar, kemik sağlığındaki işlevi için hayati öneme sahiptir ve K vitamini durumuna bağlıdır.[4] Bu karmaşık moleküler mekanizmalar, genellikle sinyal yolları ve transkripsiyonel ağlar tarafından düzenlenerek, bir proteinin genel hücresel fizyolojiye ve homeostaziye nasıl katkıda bulunduğunu topluca belirler.
Dokuya Özgü ve Sistemik Fizyolojik Roller
Proteinlerin fonksiyonel etkisi genellikle dokuya özgü bir şekilde ortaya çıkar, ancak etkileri sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, plazma düzeyleri genetik lokuslardan etkilenen karaciğer enzimleri, hepatik metabolizma ve detoksifikasyon yollarında kritik roller oynar.[2] Bu enzimlerdeki değişiklikler, karaciğer disfonksiyonunu yansıtabilir veya buna katkıda bulunarak genel metabolik sağlığı etkileyebilir. Adipoz dokuda eksprese edilen bir protein olan Adiponutrin, insülin ve glikoz tarafından düzenlenir ve genindeki genetik varyasyonlar obezite ile ilişkilidir; bu da onun hem lokal hem de sistemik düzeyde enerji homeostazındaki rolünü vurgular.[2] Serum ve plazmadaki interlökinler gibi enflamatuar sitokinler de dahil olmak üzere birçok proteinin seviyeleri, genetik varyasyondan etkilenir ve metabolik ve enflamatuar hastalıklar gibi sistemik durumlar için biyobelirteç olarak hizmet edebilir.[1] Benzer şekilde, çözünür ICAM-1 dahil olmak üzere çeşitli proteinler üzerinde bulunan ABO histo-kan grubu antijenleri, protein bağlanmasını ve sinyal aktivitesini etkileyebilir.[14] Bu sistemik etkiler, tek bir proteini etkileyen genetik varyasyonların yaygın fizyolojik sonuçlara yol açabildiği, karmaşık özellikleri etkilediği ve tüm vücut homeostazının sürdürülmesine veya bozulmasına katkıda bulunduğu organ sistemlerinin birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.
Sağlık ve Hastalıklarda Proteinlerin Patofizyolojisi
Proteinlerin düzenlenmesindeki ve işlevindeki bozukluklar, sıklıkla çeşitli patofizyolojik süreçlerin temelini oluşturarak yaygın hastalıkların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Lipit metabolize eden enzimleri ve proteinleri etkileyen, ANGPTL3, ANGPTL4 ve MLXIPL'yi etkileyenler gibi genetik varyantlar, koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiye yol açabilir.[6] Benzer şekilde, MC4R genindeki varyasyonlar, bel çevresi ve insülin direnci ile ilişkilidir; bu da protein işlevini obezite ve diyabet gibi metabolik bozukluklara bağlar.[2] Protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL'ler) tanımlanması, genetik varyasyonu doğrudan protein seviyeleriyle ilişkilendirir; bu da proteinler hastalık süreçlerinde daha doğrudan rol oynadığı için tek başına mRNA ekspresyonundan daha net bir hastalık etiyolojisi anlayışı sağlar.[1] Dahası, C-reaktif protein ve monosit kemoatraktan protein-1 (CCL2) gibi inflamatuar yanıtlarda rol oynayan proteinler genetik polimorfizmlerden etkilenir ve değişmiş seviyeleri miyokard enfarktüsü ve kronik inflamasyon gibi durumlarla ilişkilidir.[4] Genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi, protein seviyelerini ve aktivitesini etkileyerek, ince değişikliklerin homeostatik dengeyi nasıl bozabileceğini ve hastalığa nasıl katkıda bulunabileceğini ortaya koyar. Protein biyolojisi üzerindeki bu "kriptik" etkileri anlamak, yaygın hastalıkların karmaşık genetik mimarisini çözmek ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Klinik Önemi
Protein kantitatif özelliklerini (pQTL'ler) etkileyen genetik varyantlar, hastalık mekanizmalarına ilişkin bilgiler sağlayarak, risk değerlendirmesini iyileştirerek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik ederek önemli klinik öneme sahiptir.[1] Doğrudan "kriptik protein" terimi araştırmalarda detaylandırılmamış olsa da, genetik varyantların çeşitli proteinlerin seviyelerini nasıl etkilediğine dair daha geniş anlayış, hasta bakımını ilerletmek için kritik öneme sahiptir.[1] Bu bilgiler özellikle değerlidir çünkü protein seviyeleri, mRNA ekspresyonundan daha ziyade hastalık süreçlerinde genellikle daha doğrudan rol oynar ve sağlık ve hastalık için önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder.[1]
Tanı ve Risk Sınıflandırması
Protein düzeylerini etkileyen genetik varyasyonlar, hastalığın erken teşhisi ve kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması için önemli bir potansiyel sunmaktadır. Örneğin, lipid düzeyleriyle ilişkili birden fazla lokusu içeren genetik risk skorları, dislipidemiyi öngörmede faydalı olduğunu göstermiş, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel faktörlerin ötesinde ayırt edici doğruluğu artırmıştır.[15] Bu tür genetik profiller, dislipidemiler ve ilişkili kardiyovasküler durumlar için yüksek riskli bireylerin belirlenmesini kolaylaştırarak, daha erken önleyici stratejilere ve daha kişiye özel tıbbi yaklaşımlara olanak sağlayabilir.[15] Benzer şekilde, HNF1A gibi genlerdeki polimorfizmler, yaygın olarak kullanılan bir enflamatuvar biyobelirteç olan C-reaktif protein (CRP) düzeyleri ile ilişkilidir.[16] Genellikle klinik olarak doğrulanmış yüksek hassasiyetli testlerle belirlenen yüksek CRP, çeşitli sağlık sonuçları için bilinen bir risk faktörüdür.[16] Ayrıca, CCL2 genindekiler gibi monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) düzeylerini etkileyen genetik varyantlar, miyokard enfarktüsü ile ilişkilendirilmiş ve MCP1 konsantrasyonu değişkenliğinin önemli bir yüzdesini açıklayarak, kardiyovasküler riski değerlendirmedeki rollerinin altını çizmiştir.[1], [4]
Prognostik Değer ve Tedavi Rehberliği
Protein seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, hastalık prognozuna ilişkin kritik bilgiler sağlayabilir ve tedavi seçimini yönlendirebilir. Çözünür IL6 reseptörünü, fibrinojeni veya çeşitli pıhtılaşma faktörlerini etkileyenler gibi protein seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, mRNA seviyelerine kıyasla hastalık süreçlerinde daha doğrudan rol almakta ve hastalık seyrine ile potansiyel komplikasyonlara yönelik öngörücü bilgiler sunabilmektedir.[1], [16] Genetik olarak etkilenen protein seviyelerinin uzun vadeli etkileri, belirli genetik varyantlar ile yirmi yılı aşkın sürede ölçülen ortalama CRP konsantrasyonları arasındaki ilişkileri gösteren çalışmalarla vurgulanmaktadır.[4] Klinik yararlılık, bir bireyin genetik profiline dayanarak terapötik müdahaleleri optimize etmeyi de kapsar. Örneğin, statin tedavisinin C-reaktif protein seviyeleri üzerindeki etkinliği klinik araştırmaların odak noktası olmuştur ve CRP regülasyonunun genetik olarak bilgilendirilmiş bir şekilde anlaşılmasının tedavi stratejilerini iyileştirebileceğini düşündürmektedir.[16] Dahası, PCSK9 gibi lipid ilişkili lokuslardaki nedensel alleller kardiyovasküler hastalık riski ile ikna edici bir şekilde ilişkilendirilirse, bu durum, bu lokusların geçerli terapötik hedefler olduğuna dair in vivo insan kanıtı sağlar ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini ve seçilmesini destekler.[12]
Hastalık İlişkileri ve Komorbiditeler
Protein seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, sıklıkla ilgili durumlar ve komorbiditeler spektrumuyla ilişkilidir ve çoğu zaman ortak biyolojik yolları ortaya koyar. Örneğin, HDL kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid seviyeleri üzerindeki genetik etkiler, O-bağlı glikozilasyon için kritik bir enzimi kodlayan GALNT2 gibi genleri içerir ve bu da protein modifikasyonunun metabolik bozukluklarda bir rol oynadığını düşündürmektedir.[12] Benzer şekilde, MCP1 seviyelerini etkileyen CCL2 polimorfizmleri miyokard enfarktüsü ile ilişkilidir ve inflamatuar süreçler ile kardiyovasküler komplikasyonlar arasında doğrudan bir bağlantıyı vurgulamaktadır.[1] Bu ilişkiler, seviyeleri genetik varyantlardan da etkilenen B-tipi natriüretik peptid, osteoprotegerin ve çeşitli inflamatuar mediyatörler gibi diğer kritik biyobelirteçlere kadar uzanır.[4] Bu tür bulgular, çakışan fenotipleri ve poligenik dislipidemi gibi kompleks durumların genetik mimarisini aydınlatmaya yardımcı olabilir.[10] Bu ilişkileri belirleyerek, araştırmacılar kompleks hastalık etiyolojilerini daha iyi anlayabilir ve birden fazla ilişkili durumla başvuran hastalarda potansiyel olarak yeni müdahale hedefleri belirleyebilir.
References
[1] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[2] Yuan, Xin, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics, 2008.
[3] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[4] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[5] Yang, Q., et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10. PMID: 17903294.
[6] Willer, C. J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169. PMID: 18193043.
[7] Uda, M., et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1621-1626. PMID: 18245381.
[8] Vasan, R. S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12. PMID: 17903301.
[9] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46. PMID: 19060910.
[10] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[11] Burkhardt, Rebecca, et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2009.
[12] Kathiresan, S. et al. "Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[13] Kooner, Jaspal S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nature Genetics, 2008.
[14] Pare, G., et al. "Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000312. PMID: 19096518.
[15] Aulchenko, Y. S. et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[16] Reiner, A. P. et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1199-205.