CREB Bağlayıcı Protein

Arka Plan

CREBBP geni, CREB-bağlayıcı proteini (CBP) kodlayan, ökaryotik gen regülasyonunda çeşitli rollere sahip kritik bir transkripsiyonel koaktivatördür. Yüksek oranda korunmuş bir nükleer protein olarak CBP, hücre büyümesi, farklılaşma, apoptoz ve gelişim dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreçte merkezi bir rol oynar. Geniş kapsamlı katılımı, çeşitli yollardan gelen sinyalleri entegre etme ve gen ekspresyonunu modüle etme yeteneğinden kaynaklanmaktadır.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, CREBBP öncelikli olarak histon asetiltransferaz (HAT) olarak işlev görür; bu, histon proteinleri üzerindeki lizin kalıntılarına asetil grupları ekleyen bir enzimdir. Bu asetilasyon, kromatin yapısını gevşeterek DNA’yı transkripsiyon mekanizmasına daha erişilebilir hale getirir ve böylece gen transkripsiyonunu kolaylaştırır. HAT aktivitesinin ötesinde, CREBBP aynı zamanda bir iskele görevi görür ve CREB, NF-κB ve CAAT güçlendirici bağlayıcı protein (C/EBP) ailesinin üyeleri dahil olmak üzere çok sayıda transkripsiyon faktörü ile etkileşime girer. Bu etkileşimler aracılığıyla CREBBP, bağlayıcı ortaklarının transkripsiyonel aktivitesini artırır.

Anahtar transkripsiyon faktörlerini koaktive etmedeki rolü göz önüne alındığında, CREBBP inflamatuar yanıtları etkileyebilir. Örneğin, önemli bir akut faz reaktanı olan C-reaktif protein (CRP) sentezi, büyük ölçüde interlökin-6 (IL-6) ve interlökin-1 beta (IL-1b) gibi sitokinlerin ve NF-kB ile C/EBPbeta dahil transkripsiyon faktörü komplekslerinin transkripsiyonel kontrolü altındadır.^{[1], [2]} CRP geni promotorundaki bir HNF-1a bağlanma bölgesi, bir NFkB bağlanma bölgesi ile çakışmaktadır; bu da CRP sentezinde yer alan karmaşık düzenleyici ağı vurgulamaktadır.^[2] HNF1A gibi genlerdeki polimorfizmler, plazma CRP düzeylerindeki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve bu inflamatuar belirtecin düzenlenmesindeki önemli genetik bileşeni göstermektedir.^{[2], [3]} LEPR, IL6R ve GCKR dahil olmak üzere diğer lokuslar da plazma CRP ile ilişkiler göstermektedir.^[3]

Klinik Önemi

CREBBP’deki düzensizlik veya mutasyonlar, özellikle zihinsel engellilik ve fiziksel anormalliklerle karakterize gelişimsel bir bozukluk olan Rubinstein-Taybi sendromu olmak üzere çeşitli insan hastalıklarında rol oynamaktadır. Kromatin yeniden şekillenmesindeki rolü, onu aynı zamanda farklı kanser türleriyle de ilişkilendirir. Enflamatuar bir bakış açısından,CRP’nin yüksek bazal seviyelerinin, aksi takdirde sağlıklı yetişkinlerde gelecekteki kardiyovasküler hastalıkları ve metabolik anormallikleri tahmin ettiği bilinmektedir.^{[2], [3]} HNF1A’da bulunanlar gibi CRP seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, bu durumlara karşı bireysel duyarlılığa katkıda bulunur.^{[2], [3]} Bu nedenle, enflamatuar yolları etkileyen CREBBPgibi koaktivatörler de dahil olmak üzere daha geniş genetik yapıyı anlamak, hastalık riskini değerlendirmek için çok önemlidir.

Sosyal Önem

CREBBP gibi genleri ve CRPgibi enflamatuar belirteçler üzerindeki dolaylı veya doğrudan etkilerini incelemenin sosyal önemi, halk sağlığı stratejilerini bilgilendirme potansiyelinde yatmaktadır. Kardiyovasküler hastalık ve metabolik sendrom, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleridir. Enflamasyonun ve biyobelirteçlerinin genetik ve moleküler temellerini aydınlatarak araştırmacılar, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirleyebilir, daha hassas tanı araçları geliştirebilir ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin önünü açabilirler. Bu mekanistik anlayış, kişiselleştirilmiş tıbba geçişi desteklemekte, yaygın kronik hastalıkların daha erken önlenmesi ve daha etkili yönetimi için potansiyel sunmaktadır.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışma kohortlarının orta büyüklüğü, sıklıkla istatistiksel gücü sınırlar, yanlış negatif bulgulara yatkınlığı artırır ve mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etmeyi zorlaştırır.^[4] Tersine, çok sayıda istatistiksel karşılaştırma içeren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘nın doğasındaki karmaşıklık, çoklu test için sıkı düzeltmeler uygulanmazsa yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırır.^[4] Birçok başlangıçtaki ilişkilendirme, muhafazakar düzeltmelerden sonra titiz genom çapında anlamlılık eşiklerine ulaşamayabilir; bu da bulguları doğrulamak ve gerçek genetik bağlantıları teyit etmek için bağımsız kohortlarda tekrarlamanın kritik önemini vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, bulgulardaki farklılıklar, aile temelli testler ile popülasyon temelli testler gibi farklı analitik metodolojilerin kullanımından kaynaklanabilir; bu da farklı sonuçlara yol açabilir ve genetik sinyallerin genel yorumunu karmaşık hale getirebilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon

Birçok genetik çalışmada önemli bir kısıtlama, sıklıkla beyaz Avrupalı kökenli bireylere doğru yanlı ve genellikle orta yaşlıdan yaşlı popülasyonlara doğru eğimli olan araştırma kohortlarının bileşimidir.^[4] Bu demografik homojenlik, bulguların genç bireylere veya farklı etnik ve ırksal gruplara genellenebilirliğini kısıtlayarak, popülasyona özgü genetik etkilerin gözden kaçırılmasına neden olabilir. Ek olarak, DNA örnekleri yaşamın sonraki evrelerinde toplanırsa sağkalım yanlılığı gibi yanlılıklar ortaya çıkabilir, zira bu durum o muayene noktalarına kadar hayatta kalamayan bireyleri dışlayabilir.^[4] Fenotipik karakterizasyon da zorluklar barındırır, zira bazı biyobelirteçler daha geniş fizyolojik durumlar için vekil ölçütler olarak işlev görebilir veya normalliği yaklaştırmak için karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektirebilir.^[6] Bu metodolojik seçimler, bazen gerekli olsa da, genetik ilişkilendirme tahminlerinin kesinliğini etkileyebilir ve önemli iki değişkenli ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.

Genomik Kapsama ve Açıklanamayan Genetik Varyasyon

Birçok GWAS platformu, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanır ve bu durum eksik genomik kapsama ile sonuçlanabilir. Bu sınırlama, belirli genetik varyantların, özellikle aday genlerin içinde veya yakınında olanların, yeterince etiketlenemeyebileceği veya genotiplendirilemeyebileceği anlamına gelir; bu da kaçırılan ilişkilendirmelere ve özellikler üzerindeki genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açar.^[7] Kapsamadaki bu tür boşluklar, aday genlerin kapsamlı çalışılmasını ve yeni genetik lokusların keşfini engelleyebilir. Dahası, çoklu test yükünü azaltmak için, bazı çalışmalar cinsiyet-birleştirilmiş analizleri tercih eder; bu da istemeden sadece erkeklerde veya kadınlarda ortaya çıkabilecek önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir.^[7] Bu sınırlamalar topluca, karmaşık özelliklerin altında yatan genetik varyasyonun önemli bir kısmının tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanamamış kaldığı eksik kalıtım olgusuna katkıda bulunur.

Varyantlar

Çeşitli biyolojik süreçleri etkileyen genetik manzara, hücresel işlevi etkileyebilen ve potansiyel olarak CREB bağlayıcı protein içeren yollarla etkileşime girebilen çeşitli varyantları ve ilişkili genlerini içerir. Örneğin,rs62359722 varyantının yanı sıra INTS6P1 ve GCSHP1 psödogenleri, hücresel süreçleri ince bir şekilde etkileyebilecek genetik elementleri temsil eder. Psödogenler, genellikle kodlama yapmasalar da, işlevsel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyerek veya gen aktivitesini modüle eden kodlama yapmayan RNA’lar üreterek düzenleyici roller oynayabilirler. rs62359722 gibi bir tek nükleotid polimorfizmi, bu psödogenlerin stabilitesini veya düzenleyici kapasitesini değiştirebilir, bu da hücresel sinyalizasyon veya transkripsiyonel kontrolde yer alan diğer genlerin ekspresyon seviyelerini potansiyel olarak etkileyebilir.^[4] Bu tür modülasyonlar, nöronal plastisite ve metabolik düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlerde yer alan önemli bir koaktivatör olan CREB bağlayıcı proteinin (CBP) aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir.^[4] Bu psödogenlerdeki veya ilişkili varyantlarındaki değişiklikler, CREB/CBP aracılı yollarda birleşen gen ekspresyonu paternlerinde ince kaymalara yol açarak, hücresel tepkileri strese veya gelişimsel sinyallere etkileyebilir.

rs62358361 ve rs835219 varyantları, bağışıklık sisteminin kompleman kaskadında hayati bir protein olan Kompleman Bileşeni 9’u kodlayan C9 geni ile ilişkilidir. C9, patojenleri hücre zarlarında gözenekler oluşturarak ortadan kaldırmaya yardımcı olan bir yapı olan membran saldırı kompleksinin oluşumu için gereklidir. C9 içindeki genetik varyasyonlar, bu immün yanıtın etkinliğini etkileyebilir, potansiyel olarak inflamatuar durumlara veya otoimmün bozukluklara duyarlılığı etkileyebilir.^[4] İnflamasyon ve immün sinyal yollarının, CREB ve koaktivatörü CBP’nin aktivitesini sıkça devreye soktuğu ve modüle ettiği göz önüne alındığında, bu C9 varyantları stres, bağışıklık ve hatta nörolojik işlevlere yönelik hücresel tepkiler için kritik olan transkripsiyonel programları dolaylı olarak etkileyebilir.^[4] Kompleman aktivitesinin düzensizliği, çeşitli dokularda CREB/CBP’ye bağımlı gen ekspresyonunu etkilediği bilinen bir durum olan kronik inflamasyona katkıda bulunabilir.

Genetik manzara ayrıca, uzun kodlama yapmayan RNA LINC01322, BCHE enzimi ve ekstraselüler matris proteini VTN’yi etkileyen rs2048493 ve rs1799807 varyantlarını da içerir. LINC01322, proteinleri kodlamayan ancak bunun yerine kromatin yapısını etkileyerek veya diğer RNA molekülleri veya proteinlerle etkileşime girerek gen ekspresyonunu düzenleyen bir RNA molekülü türü olan bir lncRNA’dır. BCHE, kolin esterlerini hidrolize etme ve belirli ilaçları metabolize etme rolüyle tanınan, böylece kolinerjik sistemin ve detoksifikasyon süreçlerinin yönlerini etkileyen butirilkolinesteraz enzimini kodlar.^[4] VTN veya Vitronektin, hücre adezyonu, migrasyonu ve hem koagülasyon hem de kompleman yollarının düzenlenmesinde rol oynayan bir glikoproteindir. rs2048493 ve rs1799807 gibi varyantlar, LINC01322’nin düzenleyici potansiyelini değiştirebilir, BCHE enzim aktivitesini altere edebilir veya VTN’nin yapısal ve işlevsel özelliklerini etkileyerek, toplu olarak hücresel iletişimi, metabolizmayı ve immün yanıtları etkileyebilir. Kolinerjik sinyalizasyon, hücre-matris etkileşimleri ve lncRNA’lar tarafından gen ekspresyonu modülasyonunun CREB/CBP aracılı gen transkripsiyonu ve hücresel plastisite ile belgelenmiş bağlantıları olduğu için, bu çeşitli moleküler etkiler CREB bağlayıcı protein aktivitesini düzenleyen yollarda birleşebilir.^[4] rs704 varyantı, akson dejenerasyonunu yöneten moleküler yollarda önemli bir rol oynayan SARM1 geni ile ilişkilidir. SARM1, hayati bir hücresel koenzim olan NAD+‘yı tüketen bir enzim olarak işlev görür ve sinir hücrelerinin iletişim için gerekli olan uzun uzantıları olan aksonların parçalanmasına yol açan bir kaskadı başlatır. rs704 gibi SARM1’deki varyasyonlar, genin aktivitesini veya proteinin aktivasyona duyarlılığını etkileyebilir, böylece aksonların yaralanmaya veya hastalığa karşı direncini etkileyebilir ve potansiyel olarak nörodejeneratif durumların ilerlemesini etkileyebilir.^[4] Aksonal sağlık ve nöronal sağkalım, nöroproteksiyon, nöronal plastisite ve hücresel onarımda yer alan genlerin ekspresyonunu düzenleyen CREB bağlayıcı proteinin işleviyle yakından iç içedir. Bu nedenle, rs704 nedeniyle SARM1 aktivitesindeki modifikasyonlar, CREB/CBP sinyalizasyonunu dolaylı olarak değiştirebilir, beynin nöronal bütünlüğü sürdürme ve zorluklara adapte olma yeteneğini etkileyebilir.^[4]Sağlanan bağlamda ‘creb binding protein’ ile ilgili hiçbir bilgi bulunmamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62359722	INTS6P1 - GCSHP1	CREB-binding protein measurement protein measurement
rs62358361 rs835219	C9	atrophic macular degeneration, age-related macular degeneration, wet macular degeneration CREB-binding protein measurement complement component C9 measurement
rs2048493	LINC01322, BCHE	blood protein amount protein CEI measurement CREB-binding protein measurement
rs1799807	BCHE, LINC01322	protein measurement FEV/FVC ratio level of cholinesterase in blood peak expiratory flow forced expiratory volume
rs704	VTN, SARM1	blood protein amount heel bone mineral density tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B amount low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement

References

[1] Agrawal, Abhay, et al. “Transcription Factor c-Rel Enhances C-Reactive Protein Expression by Facilitating the Binding of C/EBPbeta to the Promoter.”Molecular Immunology, vol. 40, no. 6, 2003, pp. 373–380.

[2] Reiner, Alex P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A Gene Encoding Hepatocyte Nuclear Factor-1 Alpha Are Associated with C-Reactive Protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193–1201.

[3] Ridker, Paul M., et al. “Loci Related to Metabolic-Syndrome Pathways Including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR Associate with Plasma C-Reactive Protein: The Women’s Genome Health Study.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.

[4] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007.

[5] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 56.

[6] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 53.

[7] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 55.