Kreatin Kinaz M Tipi
Kreatin Kinaz M tipi (CK-M), iskelet kası ve kalp dahil olmak üzere kas dokularında ağırlıklı olarak bulunan bir enzimdir. Hücresel enerji homeostazında önemli bir rol oynar; fosfokreatinden adenozin difosfata (ADP) bir fosfat grubunun tersinir transferini katalize ederek hücrenin birincil enerji para birimi olan adenozin trifosfatı (ATP) üretir. ATP’nin bu hızlı rejenerasyonu, kas kasılması gibi yüksek ve dalgalı enerji talepleri olan dokular için hayati öneme sahiptir.
CKM enzimi, CKMgeni tarafından kodlanır. Kas hücrelerindeCKM, bir homodimer (CK-MM) olarak veya B (beyin) alt birimi (CKB) ile bir heterodimerin parçası olarak, özellikle kalp kasında CK-MB oluşturacak şekilde bulunabilir. İzoenzimler olarak bilinen bu farklı formlar, belirgin doku dağılımlarına sahiptir ve çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlar için spesifik biyobelirteçler olarak hizmet etmelerini sağlar.
Klinik olarak, kas hasarını değerlendirmek için kreatin kinaz izoenzimlerinin, özellikle CK-MM ve CK-MB’nin seviyeleri rutin olarak ölçülür. Yüksek CK-MM seviyeleri, yoğun egzersiz, travma veya kas hastalıklarından kaynaklanabilecek iskelet kası hasarını gösterebilir. Öte yandan, yüksek CK-MB seviyeleri, miyokardiyal (kalp kası) hasarın önemli bir göstergesidir ve miyokard enfarktüsü (kalp krizi) gibi durumların teşhisinde kritik bir biyobelirteç haline getirir. Çeşitli enzimlerin ve biyobelirteçlerin ölçümü, tıpta sağlık durumunu değerlendirmek için kullanılan yaygın bir tanı aracıdır.[1] Daha geniş bir perspektiften bakıldığında, CKM’nin işlevini ve düzenlenmesini anlamak spor hekimliği, egzersiz fizyolojisi ve nöromüsküler bozuklukların yönetimine önemli katkılar sağlamaktadır. Enerji metabolizmasındaki rolü, atletik antrenman ve iyileşme stratejilerini etkileyen önemli bir araştırma alanıdır.CKMseviyeleri aracılığıyla kas ve kalp hasarını tespit etme yeteneği, aynı zamanda yaşamı tehdit eden durumlar için zamanında teşhis ve müdahaleyi mümkün kılarak derin bir sosyal etkiye sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek birçok metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Başlıca bir zorluk, kapsamlı çoklu test nedeniyle yanlış pozitif ilişkilendirmeler potansiyelidir, özellikle bulgular diğer kohortlarda bağımsız olarak tekrarlanmadığında.[2] Tersine, orta düzey kohort büyüklükleri, yetersiz istatistiksel güce yol açabilir, bu da gerçek genetik etkilerin, özellikle özellik üzerinde mütevazı bir etkisi olanların, gözden kaçırılabileceği yanlış negatif bulgularla sonuçlanır.[1] Ayrıca, GWAS’ta mevcut genetik belirteçlerin, HapMap’tekiler gibi, bir alt kümesinin kullanılması, eksik kapsama veya genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinin olmaması nedeniyle bazı nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.[3] Analitik seçimler de kısıtlamalar sunar; örneğin, yalnızca çok değişkenli ayarlanmış modellere odaklanmak, SNP’ler ile özellik arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri gizleyebilirken, cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler ise yalnızca erkeklerde veya kadınlarda ilgili olan cinsiyete özgü genetik etkileri tespit edemeyebilir.[2] Tekrarlama başarısızlıkları, meydana geldiğinde, başlangıçtaki çalışmalardaki gerçek yanlış pozitiflerden, genotip-fenotip ilişkilendirmelerini değiştiren kohort özelliklerindeki farklılıklardan veya tekrarlama girişimlerindeki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.[1] Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon kullanımı hatalar ortaya çıkarabilir, ancak dikkatli kalite kontrol bu oranları düşük tutabilir, böylece ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkiler.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımlaması Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımlaması Zorlukları”Bulguların genellenebilirliği önemli bir endişe kaynağıdır; zira birçok çalışma, etnik olarak çeşitli veya ulusal olarak temsili olmayan, örneğin çoğunlukla orta yaşlıdan yaşlıya kadar Avrupa kökenli bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmektedir.[2] Bu çeşitlilik eksikliği, sonuçların daha genç popülasyonlara veya farklı etnik ya da ırksal kökenlere sahip bireylere nasıl uygulanabileceği konusunda soruları gündeme getirmektedir. Ek olarak, DNA örneklemesinin zamanlaması, örneğin sonraki muayene döngülerinde yapılması, bir sağkalım yanlılığına yol açarak gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak daha uzun yaşamış bireylere doğru çarpıtabilir.[1] Doğru ve tutarlı fenotip tanımlaması çok önemlidir ancak genellikle zorludur. Böbrek fonksiyonu için serum kreatinin gibi tek ölçümlerle belirlenen özellikler, yanlış sınıflandırmaya eğilimli olup, bu da genetik etkileri seyreltebilir veya gizleyebilir.[2]Genel tiroid fonksiyonu için TSH kullanmak veya GFR için MDRD denklemi gibi vekil belirteçlere veya dönüştürücü denklemlere güvenmek, daha fazla yanlış sınıflandırmaya neden olabilir veya özelliğin tam fizyolojik karmaşıklığını yakalamada başarısız olabilir. Örneğin, sistatin C, böbrek fonksiyonunun bir belirteci olmasına rağmen, bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık riskini de yansıtabilir ve bu da yorumunu karmaşık hale getirir.[2]
Az Keşfedilmiş Biyolojik Karmaşıklık
Section titled “Az Keşfedilmiş Biyolojik Karmaşıklık”Mevcut ilişkilendirme çalışmaları genellikle bir başlangıç noktası teşkil etmekte olup, özellikler üzerindeki genetik etkilerin altında yatan tam biyolojik karmaşıklığı anlama konusunda geniş bir boşluk kalmaktadır. Kritik bir sınırlama, gen-çevre etkileşimlerinin nadiren incelenmesidir; bu etkileşimlerde genetik varyantlar, diyet alımı gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilerek, bağlama özgü bir şekilde etkilerini gösterebilirler.[5] Bu etkileşimler araştırılmadığında, çalışmalar önemli genetik etkileri gözden kaçırabilir veya belirli çevresel maruziyetlere bağlı olan etkileri yanlış atfedebilir.
Dahası, GWAS istatistiksel ilişkilendirmeleri tanımlayabilirken, tipik olarak bu varyantların fenotipleri etkilediği fonksiyonel mekanizmaları aydınlatmazlar. Bulguların nihai doğrulanması, tanımlanan SNP’lerin gen ifadesini, protein fonksiyonunu veya biyolojik yolları nasıl etkilediğini anlamak için genellikle sofistike fonksiyonel çalışmalar gerektirir.[1] Karmaşıklık, aynı gen içindeki farklı SNP’lerin çalışmalar arasında bir özellikle ilişkili olmasıyla da vurgulanmaktadır; bu durum, mevcut yaklaşımlar tarafından tam olarak yakalanamayan birden fazla nedensel varyantın veya karmaşık allelik mimarilerin varlığını düşündürmektedir.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, böbrek fonksiyonu ve metabolik süreçler dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik özelliklerdeki bireysel farklılıklarda önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bu karmaşık fenotiplere katkıda bulunan birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve gen tanımlanmıştır. Bu varyantlar, kritik biyolojik yollarda yer alan genlerin aktivitesini etkileyerek genel sağlığı ve hastalık riskini etkileyebilir.
Böbrek fonksiyonuyla ilişkili CST3 ve APOE gibi genlerdeki varyasyonlar, böbrek sağlığı belirteçleriyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, CST3 geni içinde veya yakınındaki rs1158167 SNP’si, böbrek fonksiyonu için bir biyobelirteç olan sistatin C (cysC) seviyelerindeki varyasyonun bir kısmını açıklar. Benzer şekilde, APOEgenine yakın bir SNP, kronik böbrek hastalığı (CKD) ile nominal anlamlılık göstermiştir. Bu genetik ilişkilendirmeler, böbrek sağlığının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamakta olup, vücudun atık ürünleri nasıl yönettiği ve sıvı dengesini nasıl koruduğu konusunda çıkarımları vardır.
Böbrek fonksiyonunun ötesinde, diğer genetik varyantlar lipit ve glikoz metabolizması dahil olmak üzere daha geniş metabolik özellikleri etkiler. Glukokinaz düzenleyicisini kodlayanGCKR geni, rs780094 SNP’si aracılığıyla dislipidemi ile kanıtlanmış bir ilişkiye sahiptir.[7] Başka bir gen olan ANKRD30A, rs1148259 tarafından belirtildiği gibi sfingomiyelin seviyeleri dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilidir.[7]Bu varyant ayrıca HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerle de ilişki göstermekte, lipit işleme ve kardiyovasküler sağlıkta bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[7] Dahası, yağ asidi desatüraz aktivitesinde rol oynayan FADS1 geni, rs174548 SNP’si aracılığıyla çeşitli fosfatidilkolinlerin ve araşidonik asidin konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[7] rs174548 minor allelini taşıyan bireyler, belirli çoklu doymamış yağ asitlerinin ve türevlerinin daha düşük konsantrasyonlarına sahip olma eğilimindedir, bu da lipit metabolizmasını ve hücresel membran bileşimini etkiler.[7]Lipit ve glikoz metabolizmasına ilişkin bu genetik bilgiler, enerji homeostazı ve metabolik sağlık üzerindeki geniş genetik etkileri anlamaya katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kreatin Kinaz ve Hücresel Enerji Metabolizması
Section titled “Kreatin Kinaz ve Hücresel Enerji Metabolizması”Kreatin kinaz m tipi(CK-M), özellikle kas gibi yüksek ve dalgalı enerji talebi olan dokularda hücresel enerji homeostazında kritik bir enzimdir. Fosfokreatinden adenozin difosfata (ADP) bir fosfat grubunun tersinir transferini katalize ederek, hücrenin birincil enerji para birimi olan adenozin trifosfatı (ATP) yeniden üretir. Bu fosfokreatin-kreatin sistemi, yoğun hücresel aktivite sırasında hızlı ve lokalize bir enerji tedariki sağlayarak bir ATP tamponu görevi görür.[8] Kasa özgü izoform olan CK-M, bu enerji dengesini sürdürmek için elzemdir.
Kreatinin metabolik ürünü olan kreatinin, esas olarak böbrekler tarafından filtrelenir ve serum düzeyleri ile klirens hızları, böbrek fonksiyonunun göstergeleri olarak yaygın şekilde kullanılır. Kreatin-kreatinin yolundaki veya kreatin kinaz m tipiaktivitesindeki bozukluklar bu nedenle sistemik metabolik sağlığı etkileyebilir. Örneğin, glukokinaz (GCK) gibi enzimlerden etkilenen glukoz metabolizması gibi süreçler, genel enerji durumuyla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; bu da kreatin kinaz m tipi ile metabolik düzenleme arasında daha geniş bağlantılar olduğunu düşündürmektedir.[2]
Dokuya Özgü Fonksiyonlar ve Fizyolojik Etki
Section titled “Dokuya Özgü Fonksiyonlar ve Fizyolojik Etki”Kreatin kinaz M tipi, başta iskelet ve kalp kası olmak üzere kas dokularında baskın olarak ifade edilir; burada işlevi kas kasılması ve performansı için ayrılmaz bir parçadır.[8]İskelet kasında, fiziksel aktivite için gerekli ATP’nin hızlı bir şekilde yeniden sentezlenmesini kolaylaştırarak egzersiz yanıtlarını ve genel kas dayanıklılığını etkiler. Benzer şekilde, kalpte,kreatin kinaz M tipi, miyokardiyal kasılma için gerekli sürekli enerji tedarikini sürdürmek için hayati öneme sahiptir ve egzersiz sırasında kalp atış hızı ve kan basıncı yanıtları gibi parametreleri etkiler.[5] Kardiyak enerji metabolizmasındaki disfonksiyon, potansiyel olarak kreatin kinaz M tipiaktivitesini de içerecek şekilde, önemli kardiyak patolojilere katkıda bulunabilir. Büyümüş ve zayıflamış kalp kası ile karakterize dilate kardiyomiyopati veya kalbin elektriksel iletim bozukluğu olan ailesel Wolff-Parkinson-White sendromu gibi durumlar, bozulmuş miyokardiyal enerji dinamiklerinden kaynaklanabilir. Ayrıca, enzimin rolü vasküler düz kas hücrelerine kadar uzanır; burada yeterli enerji tedariki, vasküler tonusu düzenlemek ve kardiyovasküler sağlığı korumak için kritik öneme sahiptir.[9]
Genetik Etkiler ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Etkiler ve Düzenleyici Ağlar”Genetik mekanizmalar, kreatin kinaz m tipi’nin ekspresyonunu ve aktivitesini ve ilişkili metabolik yolları modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Polimorfizmler de dahil olmak üzere genetik varyasyonlar, hücreler içindeki enerji üretiminin ve kullanımının verimliliğini etkileyebilir. Örneğin, 5’-AMP ile aktive olan protein kinazın bir gama2 alt birimini kodlayan PRKAG2 geni (AMPK), kalpte yüksek oranda bulunur ve hücresel enerji durumunun önemli bir sensörü olarak işlev görür, böylece miyokardiyal enerji metabolizmasını ve işlevini, potansiyel olarak kreatin kinaz sistemi ile etkileşimi yoluyla dolaylı olarak etkiler.[10]Ayrıca, transkripsiyon faktörlerini içeren karmaşık düzenleyici ağlar, kas dokularının gelişimi ve işlevi için kritiktir.MEF2Cgibi transkripsiyon faktörlerinin kardiyak morfogenezi ve miyogenezi kontrol ettiği bilinmektedir ve bunların düzensizliği, dilate kardiyomiyopati gibi kalpte yapısal ve fonksiyonel anormalliklere yol açabilir. Bu genetik düzenleyici elementler, koordineli gen ekspresyonunun,kreatin kinaz m tipi’nin oldukça aktif olduğu kalp gibi enerji yoğun dokuların bütünlüğünü ve metabolik kapasitesini sürdürmek için ne kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır.[11]
Klinik Çıkarımlar ve Hastalık Yolları
Section titled “Klinik Çıkarımlar ve Hastalık Yolları”Kreatin kinaz m tipiile ilişkili metabolizmadaki anormallikler, özellikle böbrek fonksiyonu açısından doğrudan klinik çıkarımlara sahiptir. Yüksek serum kreatinin seviyeleri ve azalmış kreatinin klirensi, bozulmuş böbrek fonksiyonu ve kronik böbrek hastalığı için köklü biyobelirteçlerdir. Bu göstergeler, böbrek sağlığının teşhisi ve izlenmesi için kritik öneme sahiptir ve böbrek fonksiyonunun genetik belirleyicilerini arayan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla incelenir.[2] Böbrek hastalığının ötesinde, çeşitli diyabet türleri dahil olmak üzere metabolik bozuklukların daha geniş yelpazesi de enerji metabolizmasıyla kesişmektedir. Örneğin, glukokinazı inhibe eden bir düzenleyici proteini kodlayan GCKR veya hepatik ve pankreatik beta-hücre fonksiyonunda rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olan HNF1A gibi genlerdeki mutasyonlar, gençlerde görülen erişkin tipi diyabet (MODY) ile ilişkilidir. Bu bağlantılar, enerji ile ilgili enzimler ve düzenleyici proteinleri içeren birbiriyle bağlantılı yolların, sistemik sağlığa ve hastalığa yatkınlığa nasıl katkıda bulunduğunu, potansiyel olarak kreatin kinaz m tipi aktivitesini etkileyebileceğini veya ondan etkilenebileceğini vurgulamaktadır.[12]
References
Section titled “References”[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, pp. S9.
[2] Hwang SJ, Yang Q, Fox CS, Cupples LA, Wilson PW, et al. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet 2007, 8(Suppl 1):S10.
[3] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, pp. S11.
[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Vasan RS, Benjamin EJ, Larson MG, Levy D, D’Agostino RB, et al. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet 2007, 8(Suppl 1):S2.
[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.
[7] Wallace C, Newhouse SJ, Packer JS, Clarke GM, Tobin MD, et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet 2008, 82:139-149.
[8] Williamson D, Gallagher P, Harber M, Hollon C, Trappe S. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle. J Physiol 2003, 547:977-987.
[9] Xu J, Gong NL, Bodi I, Aronow BJ, Backx PH, Molkentin JD. Myocyte enhancer factors 2A and 2C induce dilated cardiomyopathy in transgenic mice. J Biol Chem 2006, 281:9152-9162.
[10] Lang T, Yu L, Tu Q, Jiang J, Chen Z, et al. Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5’-AMP-activated protein kinase, to human chromosome 7q36. Genomics 2000, 70:258-263.
[11] Lin Q, Schwarz J, Bucana C, Olson EN. Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C. Science 1997, 276:1404-1407.
[12] Ridker PM, Pare G, Parker A, Zee YL, Danik JS, et al. Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study. Am J Hum Genet 2008, 82:1185-1192.