Kraniofasiyal Mikrozomi
Kraniofasiyal mikrozomi (CFM, MIM: 164210), birinci ve ikinci farengeal yaylardan türeyen yapıların yetersiz gelişimi ile karakterize doğumsal bir anomalidir. Bu durum, esas olarak yüzün bir tarafını etkileyerek dış ve orta kulak, maksilla, mandibula, fasiyal ve trigeminal sinirler ile çevresindeki yumuşak dokuların malformasyonlarına yol açar.[1] CFM'nin prevalansı, yaklaşık olarak 3.000 canlı doğumda 1 ile 5.600 canlı doğumda 1 arasında değişmektedir.[1]
Biyolojik Temel
Kraniofasiyal mikrozominin altında yatan biyolojik temeli karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır, ancak araştırmalar genetik ve çevresel faktörlerin birleşimine işaret etmektedir.[1] Öne çıkan bir hipotez, embriyonik gelişim sırasında nöral krest hücre (NCC) gelişimindeki bozuklukların ve/veya vasküler bozulmanın kritik bir rol oynadığını öne sürmektedir.[1] Nöral krest hücreleri, nöral ektodermden köken alan ve çeşitli kraniofasiyal yapıları, CFM'de etkilenenler de dahil olmak üzere, oluşturmak için kapsamlı bir şekilde göç eden multipotent hücrelerdir.[1] NCC delaminasyonu, proliferasyonu, migrasyonu veya etkileşimlerindeki işlev bozuklukları, bozulmuş kraniofasiyal gelişimde rol oynamaktadır.[1] Ek olarak, kraniofasiyal vasküler sistemin bozulmasına bağlı lokalize iskemi, başka bir potansiyel risk faktörü olarak kabul edilmektedir, ancak bu hala tartışma konusu olmaya devam etmektedir.[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CFM'nin genetik mimarisi hakkındaki anlayışı önemli ölçüde ilerletmiştir. Bu çalışmalar, birden fazla duyarlılık lokusu tanımlamıştır; ana bulgular, NCC gelişimi ve vaskülogenez ile ilgili genlerin rolünü işaret etmektedir.[1] Örneğin, bir GWAS, sekiz genom çapında anlamlı lokus ve beş düşündürücü lokus tanımlamıştır; bunlar birlikte CFM'ye genetik duyarlılığın önemli bir kısmını açıklamaktadır.[1] Bu lokuslar, ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A, PLCD3, KLF12 ve EPAS1 gibi aday genleri barındırmaktadır.[1] rs13089920, rs17802111, rs10905359, rs11263613 ve rs10459648 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), CFM riskiyle anlamlı şekilde ilişkili olarak tanımlanmıştır.[1] İleri tüm genom dizileme, bu ilişkili bölgeler içinde yeni işlev kaybı mutasyonlarını da ortaya koymuş ve genetik patogeneze dair daha derinlemesine bilgiler sunmuştur.[1]
Klinik Önemi
Kafa yüz mikrozomisi, başlıca baş ve boynun görünümü ile işlevini etkileyen geniş bir klinik belirti yelpazesi sergiler. Anomaliler, işitme, solunum, konuşma ve beslenmeyi etkileyerek hafiften şiddetliye kadar değişebilir. Çoğu vaka tek taraflıdır ve sağ tarafta daha yüksek görülme sıklığına sahiptir.[1] Etkilenen bireyler arasında dış kulak malformasyonu yaygın bir özelliktir.[1] CFM'nin genetik temelini anlamak, doğru tanı, etkilenen aileler için genetik danışmanlık ve potansiyel olarak hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir. Ayrıca, cerrahi ve tıbbi müdahalelere rehberlik edebilecek durumun şiddetini ve spesifik özelliklerini tahmin etmeye de yardımcı olur.
Sosyal Önem
Doğrudan tıbbi zorlukların ötesinde, kraniyofasiyal mikrozomi, bireyler ve aileleri için önemli sosyal ve psikolojik etkilere sahiptir. Malformasyonların görünür yapısı; özsaygıyı, sosyal etkileşimleri ve genel yaşam kalitesini etkileyebilir. Rekonstrüktif cerrahi, konuşma terapisi ve psikolojik destek dahil olmak üzere erken müdahale, sonuçları iyileştirmek için hayati öneme sahiptir. CFM'nin genetik nedenlerine yönelik araştırmalar, yalnızca tıbbi anlayışı geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda daha iyi kamuoyu farkındalığına, damgalamayı azaltmaya ve bu durumla yaşayan bireyler için destekleyici bir ortam sağlamaya da katkıda bulunur. CFM'yi incelemekten elde edilen bilgiler, diğer karmaşık kraniyofasiyal anomalilerin ve gelişimsel bozuklukların anlaşılmasına da ışık tutabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Kapsam
Bu genom çapında ilişkilendirme çalışmasının bulguları, öncelikli olarak, tamamı Çin kökenli bireylerden oluşan ve önemli bir kısmı kuzey Çin'den gelen bir kohorttan türetilmiştir.[1] Bu demografik özgüllük, farklı genetik arka planların ve çevresel maruziyetlerin kraniyofasiyal mikrozomi (CFM) yatkınlığını etkileyebileceği diğer küresel popülasyonlara bu genetik ilişkilendirmelerin doğrudan genellenebilirliğini doğası gereği sınırlandırmaktadır. Tanımlanan loküslerin evrensel olarak uygulanabilir olup olmadığını veya popülasyona özgü genetik mimarilerin CFM riskine katkıda bulunup bulunmadığını belirlemek için farklı etnik grupları içeren gelecekteki araştırmalar gereklidir.[1] Ayrıca, tüm CFM hastalarının dış kulak malformasyonu olduğunu belirten çalışmanın dahil etme kriterleri, incelenen fenotipik spektrumu daraltmakta, bu spesifik kulak anomalisini içermeyen CFM'nin diğer belirtileriyle ilgili genetik faktörleri potansiyel olarak gözden kaçırmaktadır.[1] Çalışma sol taraftan etkilenen vakaları ayrı ayrı analiz etse de, kulak, maksilla, mandibula, fasiyal sinir ve yumuşak doku tutulumunun çeşitli kombinasyonlarını kapsayan CFM'nin daha geniş fenotipik heterojenitesi, mevcut analizle tam olarak yakalanamamış olabilir; bu da bu fenotipik odaklanma nedeniyle bazı ilişkilendirmelerin seyreltilmiş veya gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelmektedir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Çalışmanın istatistiksel gücü, özellikle keşif ve replikasyon fazlarında, sınırlı olarak kabul edildi.[1] Araştırmacılar, orta ila güçlü genetik göreceli risklerle genom çapında anlamlı tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'leri) saptamak için %80'lik bir şans belirlemiş olsa da, bu güç, daha küçük etki büyüklüğüne sahip veya popülasyonda daha az yaygın olan varyantları tanımlamak için yeterli olmayabilir ve potansiyel olarak CFM'a toplam genetik katkının hafife alınmasına yol açabilir.[1] Başlangıçtaki bulguları doğrulamak için bir replikasyon kohortu kullanılmış olsa da, "dünya çapındaki CFM hastalarıyla gelecekteki GWAS ve sonraki meta-analiz" çağrısı, tanımlanan lokuslara olan güveni güçlendirmek ve CFM etiyolojisinde rol oynayabilecek ek genetik varyantları keşfetmek için daha geniş doğrulama ve daha büyük örneklem boyutlarına duyulan devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.[1] Dahası, çalışma birden fazla duyarlılık lokusunu başarıyla tanımlamış olsa da, bu bölgelerdeki kesin nedensel varyantlar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. 21 vakanın küçük bir alt kümesinde gerçekleştirilen tüm genom dizilemesi, değerli olsa da, CFM'den sorumlu spesifik genetik değişiklikleri tam olarak belirlemeye yönelik sadece başlangıç niteliğinde bir adımı temsil etmekte, ilişkili lokuslar ile fonksiyonel nedensellik arasında kalan bir bilgi boşluğunu işaret etmektedir.[1]
Açıklanamayan Etiyoloji ve Fonksiyonel Mekanizmalar
Birkaç önemli genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar CFM'ye yatkınlıktaki varyansın topluca yalnızca %8,9'unu açıklamaktadır.[1] Bu önemli "kayıp kalıtım", CFM'ye katkıda bulunan genetik ve/veya çevresel faktörlerin büyük bir kısmının bilinmediğini düşündürmektedir. Araştırma, teratojenlere gebelik dönemi maruziyeti gibi çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin CFM'nin patogenezindeki önemli rolünü kabul etmektedir.[1] Ancak, bu karmaşık çevresel etkiler ve genetik yatkınlıklarla etkileşimleri bu GWAS'ta doğrudan araştırılmamıştır; bu durum, anomalinin tam etiyolojik tablosunu anlamada kritik bir boşluğu temsil etmektedir. Dahası, çalışma, ilişkili düzenleyici elementlerin nöral krest hücreleri ve kök hücre hatları gibi ilgili biyolojik sistemlerde fonksiyonel olarak doğrulanmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.[1] Bu tür bir fonksiyonel doğrulama olmadan, tanımlanan genetik varyantların kraniyofasiyal gelişimi nasıl etkilediği ve CFM riskine nasıl katkıda bulunduğuyla ilgili kesin biyolojik mekanizmalar büyük ölçüde spekülatif kalmakta, bu genetik keşiflerin tam translasyonel potansiyelini sınırlamaktadır.
Varyantlar
Kraniofasiyal mikrozomiye (CFM) yatkınlıkla birçok genetik varyant güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bunlar, embriyonik gelişim için kritik olan, özellikle nöral krest hücre (NCC) süreçleri ve vaskülojenezde rol oynayan genleri etkilemektedir. Bunlar arasında, rs13089920, tanımlanan en önemli genetik lokusu temsil etmekte, CFM ile yüksek bir odds oranıyla önemli bir ilişki göstermektedir.[1] rs13089920, MRPS17P3 psödogeni ile bağlantılı olsa da, bu varyantın CFM'ye katkıda bulunduğu kesin mekanizma hala araştırılmaktadır. Psödogenler, genellikle kodlama yapmasalar da, fonksiyonel genler üzerinde düzenleyici etki gösterebilir, potansiyel olarak mitokondriyal fonksiyonu veya kraniofasiyal gelişim için gerekli diğer hücresel yolları etkileyebilir. Benzer şekilde, rs17802111, Hypoxia-Inducible Factor 2 Alpha'yı kodlayan EPAS1 geni yakınında yer alan, genom çapında anlamlı bir varyanttır. EPAS1'in NCC gelişimi ve vaskülojenezde rol oynadığı bilinmektedir; bu süreçler yüz yapıları ve dış kulak dokularının oluşumu için temeldir.[1] EPAS1'i etkileyen varyasyonlar, oksijen algılama yollarını değiştirebilir ve gelişimsel kusurlara yol açabilir. Başka önemli bir varyant olan rs10459648, hücre farklılaşması ve gelişiminde rol oynayan ARID3B geni ile ilişkilidir. Çalışmalar, Arid3b mutant farelerin anormal farengeal ark morfolojisi sergilediğini göstermiştir; bu da bu geni doğrudan kraniofasiyal gelişime bağlamaktadır.[1] CFM patogenezine ilişkin daha fazla bilgi, büyüme faktörlerini ve sitoiskelet düzenleyicilerini etkileyen varyantlardan gelmektedir. rs11263613 varyantı, CFM ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve fibroblast büyüme faktörü ailesinin bir üyesi olan FGF3 geni yakınında yer almaktadır. FGF3, NCC'lerin göçü dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel süreçler için kritiktir ve bu gendeki mutasyonlar mikrotia gibi ciddi kraniofasiyal anomalilerle ilişkilendirilmiştir.[1] Başka bir düşündürücü lokus olan rs3923380, hücre şeklini ve yapışmasını düzenlemede rol oynayan, özellikle nöral tüp kapanması için önemli olan bir proteini kodlayan SHROOM3 geni ile ilişkilidir. SHROOM3'teki mutasyonların fare modellerinde kraniyal nöral tüp defektlerine neden olduğu gösterilmiştir ve CFM hastalarında SHROOM3'te yeni misens mutasyonlar tanımlanmıştır, bu da insan kraniofasiyal gelişiminde doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] rs10905359 varyantı, genetik çalışmaların CFM ile koruyucu bir ilişki gösterdiği, genom çapında anlamlı başka bir lokusu temsil etmektedir.[1] Bu varyant, LINC00708 ve KRT8P37 içeren bir bölgede yer almaktadır. LINC00708 gen ifadesini düzenleyebilen uzun bir intergenik kodlamayan RNA iken ve KRT8P37 bir psödogen olsa da, genomik olarak rs10905359'ye yakınlıkları, bu varyantın yakındaki genlerin ifadesini veya fonksiyonunu etkileyebileceğini, potansiyel olarak hücresel mimariyi veya uygun yüz oluşumu için kritik olan gelişimsel sinyal yollarını etkileyebileceğini düşündürmektedir.
CFM ile ilişkili ek varyantlar, hücre yapışması, polaritesi ve hücre dışı matris bütünlüğünün önemini vurgulamaktadır. rs3754648 varyantı, membran trafiği ve hücre göçünde rol oynayan bir GTPaz-aktive edici proteini kodlayan AGAP1 geni ile bağlantılıdır; bu süreçler kraniofasiyal gelişim sırasında NCC hareketi ve doku paternlenmesi için hayati öneme sahiptir. Benzer şekilde, rs7420812, hücre polaritesinin ve bağlantı oluşumunun sağlanmasında rol oynayan, düzenli doku gelişimi için kritik öneme sahip PARD3B geni ile ilişkilidir.[1] Hücre polaritesindeki bozulmalar, anormal doku morfogenezine yol açabilir ki bu CFM'nin bir özelliğidir. Son olarak, rs754423, hücre dışı matris ve bazal membranların bir bileşeni olan Nidogen-2'yi kodlayan NID2 geni ile ilişkili düşündürücü bir lokustur. Hücre dışı matris, gelişmekte olan dokulara yapısal destek ve sinyal ipuçları sağlar ve bütünlüğü normal kraniofasiyal morfogenez için esastır.[1] NID2 gibi genlerdeki değişiklikler, doku organizasyonunu bozabilir ve CFM'de gözlenen yapısal kusurlara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs13089920 | RN7SKP61 - MRPS17P3 | craniofacial microsomia |
| rs10459648 | ARID3B | craniofacial microsomia |
| rs17802111 | Metazoa_SRP - EPAS1 | craniofacial microsomia |
| rs11263613 | FGF3 - ANO1 | craniofacial microsomia body height |
| rs17090300 | LINC00392, LINC00393 | craniofacial microsomia |
| rs3754648 | AGAP1 | craniofacial microsomia |
| rs7420812 | PARD3B | craniofacial microsomia |
| rs10905359 | LINC00708 - KRT8P37 | craniofacial microsomia balding measurement |
| rs3923380 | SHROOM3 | craniofacial microsomia |
| rs754423 | NID2 | craniofacial microsomia |
Kraniofasiyal Mikrozominin Tanımı ve Temel Özellikleri
Kraniofasiyal mikrozomi (CFM, MIM: 164210), birinci ve ikinci farengeal arkların olgunlaşmamış türevlerini içeren nadir bir konjenital anomali olarak kesin şekilde tanımlanır.[1] Bu kompleks durum, etkilenen tarafta dış ve orta kulak, maksilla, mandibula, fasiyal ve trigeminal sinirler ile çevresindeki yumuşak dokuları öncelikli olarak etkileyen bir dizi gelişimsel defekt spektrumu olarak ortaya çıkar.[1] CFM'nin tahmini prevalansı, 3.000 canlı doğumda 1 ile 5.600 canlı doğumda 1 arasında değişmekte olup, konjenital bir malformasyon olarak klinik önemini vurgulamaktadır.[1] Patojenezine yönelik kavramsal çerçeveler, genellikle embriyonik gelişim sırasında nöral krest hücre bozuklukları ve vasküler bozulma üzerine odaklanır.[1]
Klinik Spektrum ve Tanısal Özellikler
Kraniofasial mikrozominin tanı kriterleri, dış ve orta kulak, maksilla, mandibula ile fasial ve trigeminal sinirlerin az gelişimi veya malformasyonu gibi etkilenen karakteristik anatomik yapılara dayanmaktadır.[1] İskeletsel ve nöral bileşenlerin ötesinde, çevredeki yumuşak dokular da tipik olarak etkilenir ve genel yüz asimetrisine katkıda bulunur. KFM'li birey kohortlarında tutarlı bir klinik gözlem, mikrotia gibi dış kulak malformasyonunun varlığıdır.[1] KFM bilateral olarak ortaya çıkabilse de, ağırlıklı olarak unilateral bir anomalidir ve vakaların önemli bir kısmının sağ tarafı etkilemesiyle gözlenir.[1]
Etiyolojik Hipotezler ve Genetik Katkı
Kraniofasiyal mikrozominin patogenezi, esas olarak iki ana hipoteze bağlanır: nöral krest hücre (NCC) bozukluğu ve vasküler bozulma.[1] Nöral krest hücreleri, nöral ektodermden köken alan embriyonik hücrelerdir ve daha sonra çeşitli kraniyofasiyal yapılara dönüşen birinci ve ikinci faringeal arkların oluşumu için kritiktir.[1] Bozulmuş NCC delaminasyonu, proliferasyonu, migrasyonu veya etkileşimleri gibi işlevsiz süreçlerin CFM gelişiminde ilişkilendirilmektedir.[1] Kraniyofasiyal vasküler sistemdeki bozulmalardan kaynaklanan lokalize iskemi potansiyel bir risk faktörü olarak kabul edilse de, kesin rolü tartışma konusu olmaya devam etmektedir.[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A, PLCD3, KLF12 ve EPAS1 gibi aday genleri içeren ve NCC gelişimi ile vaskülojenezdeki işlevler açısından zenginleşmiş CFM için çeşitli yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[1]
İsimlendirme ve Sınıflandırma Sistemleri
Bu durum için standartlaştırılmış terminoloji Kraniyofasiyal Mikrozomi'dir, sıklıkla CFM olarak kısaltılır ve İnsanlarda Online Mendel Kalıtımı (MIM) numarası 164210 ile kataloglanmıştır.[1] Dış kulak malformasyonunu ifade eden mikrotia, CFM'nin yaygın ve ayrılmaz bir bileşeni olsa da, genellikle CFM'nin doğrudan bir eş anlamlısı olmaktan ziyade sendromun daha geniş spektrumu içinde belirli bir belirti olarak anlaşılmaktadır.[1] CFM için sınıflandırma sistemleri büyük ölçüde lateraliteye dayanır, unilateral ve bilateral prezentasyonlar arasında ayrım yapar ve unilateral vakalar büyük çoğunluğu temsil eder.[1] Bu kategorik ayrım, etkilenen tarafa göre belirli alt grupları analiz edebilecek genetik çalışmalar da dahil olmak üzere, klinik değerlendirme ve araştırma için önemlidir.[1]
Temel Kraniofasiyal Bulgular
Kraniofasiyal mikrozomi (CFM), birinci ve ikinci farengeal arkuslardan türeyen yapıların az gelişimi veya malformasyonu ile karakterize konjenital bir anomalidir.[2] Bu durum tipik olarak dış ve orta kulak, maksilla, mandibula, fasiyal ve trigeminal sinirler ile etkilenen taraftaki çevreleyen yumuşak dokuları içerir.[2] Hastalık, hafif hipoplaziden bu yapıların şiddetli yokluğuna kadar değişen, şiddette önemli bireyler arası varyasyon gösterir. Hastaların çoğu (yaklaşık %90,9) unilateral bir anomali sergilerken, bu unilateral vakaların yaklaşık %61,7'sinde sağ taraf etkilenmektedir.[1]
Genetik ve Gelişimsel Etiyoloji
CFM'nin patogenezi, nöral krest hücresi (NCC) gelişimindeki bozukluklar ve vaskülojenez ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[1] Genetik çalışmalar, NCC gelişiminde ve kan damarı oluşumunda işlevler açısından zenginleşmiş olan ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A, PLCD3, KLF12 ve EPAS1 dahil olmak üzere birçok yatkınlık lokusu ve aday gen tanımlamıştır.[1] Tüm genom dizileme, bu ilişkili lokuslar içinde, SHROOM3'teki p.M2R ve GATA3'teki p.A20S gibi zararlı missens mutasyonları veya lokal protein yapısını potansiyel olarak bozan mutasyonlar gibi yeni işlev kaybı mutasyonlarını ortaya koymuş ve CFM'nin genetik arka planına ilişkin tanısal bilgiler sağlamıştır.[1]
Fenotipik Değişkenlik ve Değerlendirme
CFM, ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A ve ARID3B gibi aday genlerdeki mutasyonların anormal kraniyofasiyal kemik morfolojisi ve gelişimsel bozukluklara yol açtığı fare modelleriyle de kanıtlandığı üzere, geniş bir fenotipik çeşitlilik sergiler.[1] İncelenen tüm CFM hastaları tutarlı bir şekilde dış kulak malformasyonu sergilemiştir.[1] Ölçüm yaklaşımları, risk varyantlarını ve potansiyel nedensel mutasyonları tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve tüm genom dizilemesi gibi genetik analizleri içerir.[1] Fonksiyonel analizler, kulak dokularındaki gen ekspresyonu için kantitatif ters transkripsiyon–PCR ve protein yapısı tahminleri dahil olmak üzere, tanımlanan mutasyonların etkisini değerlendirmek ve bunları klinik fenotiplerle ilişkilendirmek amacıyla kullanılır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Spesifik Lokuslar
Kraniyofasiyal mikrozomi (CFM), genetik faktörlerin önemli katkıda bulunanlar olarak yaygın şekilde kabul edildiği konjenital bir anomalidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CFM ile ilişkili birden fazla yatkınlık lokusunun tanımlanmasında etkili olmuştur; Çin popülasyonlarını içeren bir çalışmada sekiz genom çapında anlamlı lokus ve beş düşündürücü lokus belirlenmiştir. Bu on üç ilişkili bölge, ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A, PLCD3, KLF12 ve EPAS1 gibi aday genleri içerir ve bunlar topluca bu kraniyofasiyal anomaliye yatkınlıktaki varyansın bir kısmını açıklar.[1] Etkilenen bireylerde tüm genom dizilemesi yoluyla yapılan daha ileri incelemeler, bu ilişkili lokuslardan bazılarında yeni fonksiyon kaybı mutasyonlarını ortaya çıkarmış olup, belirli genetik değişikliklerin duruma doğrudan katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Etiyoloji karmaşıktır; hem genetik hem de çevresel faktörleri içerir ve genetik varyantların önemli katkıda bulunanlar olduğu düşünülmektedir.[1]
Embriyonik Gelişim ve Patofizyoloji
Kraniyofasiyal mikrozominin temelini oluşturan birincil patofizyolojik süreç, erken embriyonik gelişimdeki, özellikle nöral krest hücreleri (NCC'ler) ve faringeal arklarla ilgili bozuklukları içerir. NCC'ler, nöral ektodermden köken alan ve kemikler, kıkırdak, bağ dokuları ve sinir sisteminin bazı kısımları dahil olmak üzere geniş bir yelpazede kraniyofasiyal yapılar oluşturmak üzere kapsamlı göç geçiren multipotent hücrelerdir.[1] NCC delaminasyonunu, proliferasyonunu, migrasyonunu veya faringeal arklarla etkileşimlerini etkileyen işlevsiz genler, kraniyofasiyal gelişimde ciddi bozukluklara yol açabilir. Bu bozukluklar, dış ve orta kulak, maksilla, mandibula ve ilişkili sinirlerde gözlemlenen karakteristik az gelişmişlik olarak kendini gösterir.[1] Birinci ve ikinci faringeal arklar, çeneler, temporal kemiğin kısımları ve kulak yapıları gibi belirli kraniyofasiyal bileşenleri oluşturan kritik embriyonik yapılardır. Bu arkların gelişimindeki, çoğunlukla bozulmuş NCC işlevinden kaynaklanan anormallikler, doğrudan CFM ile ilişkilidir.[1] Örneğin, araştırmalar fare modellerinde Ednrb veya Arid3b gibi genlerdeki mutasyonların anormal faringeal ark morfolojisi ile sonuçlandığını göstermiştir; bu da bu yapıların uygun kraniyofasiyal oluşumdaki kritik rolünü pekiştirmektedir.[1] Bu nedenle, CFM temel olarak mezenkimal hücre gelişimi, nöral krest hücre gelişimi, farklılaşması ve göçü bozukluğudur ve morfogenezde yer alan anatomik yapıların oluşumunu etkiler.[1]
Genetik Mimari ve Düzenleyici Ağlar
Kraniofasiyal mikrozominin genetik temeli, durumla ilişkili birden fazla duyarlılık lokusu tanımlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Bu lokuslar; ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A, PLCD3, KLF12 ve EPAS1 gibi aday genleri barındırır.[1] Tüm genom dizilemesi, CFM hastalarında bu ilişkili lokuslar içinde, protein işlevi için zararlı olabilen veya yerel protein yapısını bozabilen yanlış anlamlı ve çerçeve kayması mutasyonları dahil olmak üzere yeni işlev kaybı mutasyonlarını da ortaya çıkarmıştır.[1] Örneğin, SHROOM3'teki p.M2R ve GATA3'teki p.A20S gibi spesifik yanlış anlamlı mutasyonların ilgili proteinleri için zararlı olduğu gösterilmiştir; PLCD3'teki p.R291H ise hidrojen bağlarını bozarak yerel yapısal dengesizliğe yol açabilir.[1] Bu aday genler izole değildir; aksine sıklıkla fonksiyonel olarak birbirine bağlıdır ve kraniofasiyal gelişim için gerekli olan karmaşık düzenleyici ağlar oluşturur. Birçoğu, embriyogenez sırasında faringeal arklarda ve kranial gangliyonlar, mandibula ile kulak ve gözün duyu organları dahil olmak üzere CFM'den etkilenen diğer organlarda ifade edilir.[1] ROBO1, EPAS1, KLF12, SHROOM3, NRP2, SEMA7A ve EDNRB gibi genlerin ifade paternleri, farelerde çeşitli gelişimsel aşamalarda dış kulakta tespit edilmiştir ve bu da etkilenen yapıların oluşumuyla ilgili kalıcı önemlerini göstermektedir.[1] Bu spesifik genlerin ve mutasyonlarının tanımlanması, genetik patogenez ve kraniofasiyal morfogenezi yöneten karmaşık düzenleyici mekanizmalar hakkında kritik bilgiler sağlamaktadır.
Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar
CFM'de tanımlanan aday genlerin, özellikle nöral krest hücre gelişimi ve vaskülojenezi yönetenler olmak üzere, kritik moleküler ve hücresel yollarda yoğun olarak yer aldığı görülmektedir. Örneğin, KLF12 ve EPAS1 gibi genler bu süreçlerde anahtar düzenleyicilerdir.[1] Birkaç aday gen, NCC göçü ve paternlenmesi ile doğrudan ilişkilidir: Örneğin, fare embriyolarında GBX2 eksikliği, Slit/Robo sinyal yolunun bozulması yoluyla anormal NCC göçüne ve paternlenmesine yol açar.[1] Benzer şekilde, SHROOM3'teki mutasyonlar kraniyal nöral tüp defektleri ile ilişkilidir ve doğru nöral gelişimdeki rolünü vurgulamaktadır.[1] Diğer bir aday olan ROBO1 geni, aynı zamanda NCC ve mezenkimal hücre gelişiminde de rol oynar ve bu yolların önemini daha da vurgulamaktadır.[1] NCC'lerin ötesinde, çeşitli genler diğer kritik hücresel fonksiyonları ve düzenleyici ağları etkiler. GATA3, hedeflenmiş bozulması sinir sisteminde ciddi anormalliklere neden olan ve kraniyofasiyal yapılar üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilen bir transkripsiyon faktörüdür.[1] FGF3 mutasyonları, konjenital sağırlık, mikrotia ve mikrodonti ile ilişkilidir ve kulak ve diş yapılarının gelişimindeki rolünü göstermektedir.[1] Bu genler, hücre farklılaşması, göç ve fosforilasyon gibi moleküler fonksiyonların düzenlenmesi dahil olmak üzere bir dizi hücresel olayı koordine eder ve bunların hepsi, karmaşık kraniyofasiyal bölgenin hassas oluşumu için hayati öneme sahiptir.[1]
Vasküler Bozulma ve Lokalize İskemi
Nöral krest hücre bozukluğu, CFM için yaygın olarak kabul gören patojenik bir mekanizma olsa da, vasküler bozulma hipotezi de önemli, ancak bazen tartışmalı bir rol oynamaktadır. Embriyonik kan damar sisteminin gelişimindeki bozulma, kan akışında azalma olan lokalize iskemiye yol açabilir; bu da, kraniyofasiyal bölgeyi etkileyenler de dahil olmak üzere doğum kusurları için başka bir potansiyel risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[1] Çalışmalar, gebelik sırasındaki vazoaktif maruziyetler ile CFM'in yaygın bir özelliği olan mikrotia riski arasındaki ilişkileri araştırmış ve vasküler bütünlüğe bir bağlantı önermiştir.[1] Aday gen EPAS1, faringeal arklar ve vasküler endotel hücrelerinde yüksek düzeyde ifade edildiği ve kan damarı gelişiminde rol oynayan genleri düzenlediği için bu mekanizma için özellikle önemlidir.[1] Ayrıca, nöral krest hücreleri kendileri, vasküler endotel hücrelerine farklılaşarak ve vasküler duvarlar oluşturarak vasküler gelişime katkıda bulunur.[1] Bu karşılıklı bağlantı, NCC bozukluğu ve vasküler bozulmanın birbirini dışlayan durumlar olmayabileceğini, aksine kraniyofasiyal mikrozomide gözlemlenen çok yönlü yüz malformasyonlarına yol açmak için sinerjistik olarak hareket edebileceğini düşündürmektedir.[1]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Kraniofasiyal mikrozominin (CFM) patogenezi, başlıca nöral krest hücresi (NCC) gelişimini, vaskülojenezi ve farengeal ark oluşumunu etkileyerek birden fazla gelişimsel yolu bozan genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir.[1] Bu yollar karmaşık bir şekilde birbirine bağlıdır; birindeki düzensizlik sıklıkla diğerlerinde zincirleme etkilere yol açarak karakteristik kraniofasiyal anomalilerle sonuçlanır.
Erken Embriyonik Sinyalleşme ve Nöral Krest Hücresi Disgenezisi
Kraniofasiyal mikrozomi, nöral krest hücresi (NCC) gelişimindeki bozukluklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bunların delaminasyonlarını, proliferasyonlarını, migrasyonlarını ve karşılıklı etkileşimlerini kapsar.[1] Slit/Robo yolu gibi anahtar sinyal yolları, NCC migrasyonunu ve düzenlenmesini yönlendirmek için kritiktir. Örneğin, GBX2'deki mutasyonlar Slit/Robo sinyalleşmesini bozarak anormal NCC migrasyonuna yol açabilirken, SHROOM3'teki mutasyonlar farelerde kraniyal nöral tüp defektleri ile ilişkilidir.[1] Bu bozukluklar, uygun kraniyofasiyal yapıları oluşturmada hassas sinyal kaskatlarının ve transkripsiyon faktörü regülasyonunun önemini vurgulamaktadır.
Gen regülasyonu kritik bir rol oynar; GATA3 ve KLF12 gibi aday genlerin CFM patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.[1] GATA3'teki p.A20S adında yeni bir yanlış anlamlı mutasyonun potansiyel olarak zararlı olduğu tanımlanmıştır ve KLF12'deki bir p.M20V mutasyonu protein fonksiyonunu değiştirebilir.[1] Bu genetik değişiklikler, NCC gelişimi için gerekli proteinlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu doğrudan etkileyebilir, anormal farklılaşmalarına veya migrasyonlarına yol açarak dolayısıyla NCC kökenli kraniyofasiyal organların oluşumunu etkileyebilir.
Vasküler Gelişim ve Doku Morfogenezi
Vasküler bozukluk, CFM'a katkıda bulunan ve genellikle NCC bozuklukları ile sinerjistik olarak hareket eden başka önemli bir mekanizmadır.[1] CFM için bir aday olan EPAS1 geni, farengeal arklar ve vasküler endotel hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir ve burada kan damarı gelişiminde rol oynayan çeşitli genleri düzenler.[1] Ayrıca, NCC'lerin kendileri vasküler endotel hücrelerine farklılaşarak vasküler duvarların oluşumuna katkıda bulunur ve böylece NCC sağlığı ile gelişmekte olan vasküler sistemin bütünlüğü arasında doğrudan bir bağlantı kurar.[1] EDNRB, ARID3B, FGF3, NRP2 ve SEMA7A dahil olmak üzere birçok CFM aday geni, birinci ve ikinci farengeal arklar ile çene, kulak ve göz gibi bunların türevlerinde yüksek oranda eksprese edilir.[1] Fare modellerinde EDNRB veya ARID3B gibi genlerdeki mutasyonlar, anormal farengeal ark morfolojisine neden olarak, kraniofasiyal bölgenin anatomik yapı gelişimindeki kritik rollerini göstermektedir.[1] Bu durum, uygun vaskülogenez ve farengeal ark gelişiminin normal kraniofasiyal morfogenez için ne kadar karşılıklı bağımlı ve esas olduğunu vurgulamaktadır.
Moleküler Regülasyon ve Protein Fonksiyon Düzensizliği
CFM'nin altında yatan moleküler mekanizmalar, hassas gen regülasyonu ve protein modifikasyonunu içerir ve belirli genetik varyantlar bu süreçleri bozabilir. Tam genom dizileme, ilişkili lokuslarda, hatalı anlamlı ve çerçeve kayması mutasyonları dahil olmak üzere yeni fonksiyon kaybı mutasyonları tanımlamıştır.[1] Örneğin, PLCD3'teki p.R291H mutasyonu, bir H-bağını bozarak yerel protein yapısını ve enerji seviyesini değiştirebilir, bu da potansiyel olarak kararsızlığa yol açabilir.[1] SHROOM3'teki p.M2R ve GATA3'teki p.A20S gibi mutasyonlar için de benzer zararlı etkiler kaydedilmiştir.[1] Bu bulgular, post-translasyonel regülasyonun ve allosterik kontrolün belirli genetik değişikliklerle nasıl tehlikeye atılabileceğini, bunun da gelişimsel süreçleri engelleyen işlevsiz proteinlere yol açtığını vurgulamaktadır. CFM ile ilişkili varyantların embriyonik kök hücrelerin düzenleyici elementlerindeki zenginleşmesi, sadece kodlama dizilerinin ötesinde, gen regülasyonundaki değişikliklerin embriyonik gelişim için kritik olan gen ekspresyonunun hassas zamanlamasını ve seviyelerini etkileyerek hastalığa katkıda bulunduğunu ayrıca düşündürmektedir.[1] Ek olarak, "katalitik aktivite regülasyonu" ve "fosforilasyon regülasyonu" gibi zenginleşmiş kategoriler, temel hücresel süreçlerdeki daha geniş çaplı bozukluklara işaret etmektedir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Patojenez Çapraz Etkileşimi
CFM patojenezi, izole yolak kusurlarına atfedilemez; daha ziyade düzensiz süreçlerin sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır. ROBO1, GBX2, NRP2, EDNRB ve FGF3 gibi aday genler, fonksiyonel olarak bağlantılıdır ve NCC ve mezenkimal hücre gelişimini, aynı zamanda vaskülogenezi yöneten bir ağda yer almaktadır.[1] Bu yolak çapraz etkileşimi, NCC migrasyonu gibi bir alandaki kusurların, birbirine bağlı ağlar aracılığıyla yayılabileceğini ve kraniofasiyal anomaliler olarak ortaya çıkan gelişimsel başarısızlıklar zincirine yol açabileceğini gösterir.
NCC bozukluğu ile vasküler bozulma arasındaki sinerjik etkileşim, bu karmaşık biyolojik ağların ortaya çıkan bir özelliğini temsil eder; burada birleşik etki, bireysel kusurların toplamından daha büyüktür.[1] Bu hiyerarşik düzenlemeyi ve farklı yolaklar arasındaki karşılıklı etkileşimi anlamak, CFM'yi kavramak için çok önemlidir. Özel kompanzatuvar mekanizmalar tam olarak aydınlatılmamış olsa da, bu anahtar birbirine bağlı yolakları ve bunların düzensizliğini tanımlamak, gelişimsel sinyalizasyonu modüle etmeyi veya kraniofasiyal morfogenez için hayati olan hücresel fonksiyonları restore etmeyi amaçlayan potansiyel terapötik hedefler için kritik bilgiler sağlamaktadır.
Kraniyofasiyal ve Faringeal Yay Malformasyonları için Fare Modelleri
Fare modelleri, birinci ve ikinci faringeal yay türevlerinin anomalileriyle karakterize edilen bir durum olan kraniyofasiyal mikrozominin (CFM) karmaşık genetik temellerini araştırmak için kritik araçlar olarak hizmet etmektedir.[1] Gen düzenleme tekniklerinden yararlanan çalışmalar, Ednrb ve Arid3b dahil olmak üzere çeşitli aday genlerdeki mutasyonların, CFM ile tutarlı ayırt edici bir özellik olan anormal faringeal yay morfolojisine yol açtığını ortaya koymuştur.[1] Dahası, ROBO1, GATA3, GBX2, FGF3, NRP2, EDNRB, SHROOM3, SEMA7A ve ARID3B için mutant fareler, insan durumunu yansıtan kusurlu kraniyofasiyal kemik morfolojisi de dahil olmak üzere, kraniyofasiyal bölgede sıklıkla anormallikler sergiler.[1] Bu nakavt ve mutant modeller, insan hastalarda etkilenenlere benzer yapılardaki spesifik gelişimsel kusurları göstererek, bu genlerin CFM patogenezindeki rolüne dair doğrudan kanıt sunmaktadır.
Nöral Krest Hücresi Disfonksiyonu ve Sinyal Yollarının Aydınlatılması
Hayvan modelleri, genetik varyantların nöral krest hücresi (NCC) bozukluklarına nasıl katkıda bulunduğuna dair mekanizmaları çözümlemede önemli bir araç olmuştur; bu, CFM için anahtar bir etiyolojik hipotezdir.[1] Örneğin, GBX2 eksikliği olan fare embriyoları, NCC'lerin anormal göçünü ve desenlenmesini sergiler; bu fenotip, Slit/Robo sinyal yolunun bozulmasıyla bağlantılıdır.[1] Benzer şekilde, farelerdeki SHROOM3 mutasyonlarının kraniyal nöral tüp defektlerine neden olduğu bilinmektedir ve bu, genin NCC'leri etkileyen erken embriyonik gelişimdeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] Sema-Nrp sinyalleşmesinde yer alan NRP2 geninin, NCC içermeyen bölgeler tanımlayarak NCC göç akışlarını şekillendirdiği gösterilmiştir; bu arada SEMA7A da bu yolda yer alabilir ve bu durum NCC davranışını yöneten karmaşık düzenleyici ağları daha da ortaya koymaktadır.[1] Gen düzenlemeli fare modellerinden elde edilen bu mekanistik bilgiler, NCC gelişimi için kritik olan belirli yolları ve gen fonksiyonlarını doğrulamakta ve gelecekteki terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler sunmaktadır.
Türler Arası Ekspresyon Kalıpları ve Fenotipik Doğrulama
İnsan genetik çalışmalarında tanımlanan aday genlerin çevirisel önemini belirlemek amacıyla araştırmacılar, fareler, tavuklar ve kurbağalar dahil olmak üzere birden fazla model organizmada bu genlerin ekspresyon kalıplarını incelemişlerdir.[1] Mouse Genome Informatics, Gallus Expression in situ Hybridization Analysis ve Xenbase gibi veri tabanlarından elde edilen in situ hibridizasyon verileri, ROBO1, FGF3, EPAS1, KLF12, ARID3B, GBX2, EDNRB ve NRP2 gibi birçok CFM aday geninin, embriyogenez sırasında faringeal kemerlerde ve bunların çene, kulak ve göz dahil türevlerinde yüksek düzeyde eksprese edildiğini ortaya koymaktadır.[1] BALB/c farelerinde yapılan kantitatif revers transkripsiyon-PCR çalışmaları, ROBO1, EPAS1, KLF12, SHROOM3, NRP2, SEMA7A ve EDNRB gibi genlerin çeşitli gelişim evrelerindeki dış kulak dokularında saptanabilir mRNA seviyelerini göstererek, CFM hastalarında gözlemlenen yaygın dış kulak malformasyonu ile uyumlu sonuçlar vermiştir.[1] Bu genlerin türler arası ilgili embriyonik yapılardaki tutarlı ekspresyonu, mutant fare modellerinde gözlemlenen fenotipik benzerliklerle birleştiğinde, CFM patogenezindeki rollerini güçlü bir şekilde pekiştirmekte ve insan kraniyofasiyal anomalilerini anlamak için bu hayvan modellerinin öngörü değerinin altını çizmektedir.
Kraniofasial Mikrozomi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kraniofasial mikrozominin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bir sonraki çocuğumda da kraniofasial mikrozomi olabilir mi?
Kraniofasial mikrozomi karmaşık bir genetik temele sahiptir, bu da gelecekteki çocuklar için genellikle basit bir "evet" veya "hayır" cevabının olmadığı anlamına gelir. Belirli genetik değişiklikler söz konusu olsa da, riskin yalnızca bir kısmı şu anda anlaşılmaktadır. Genetik danışmanlık, bilinen faktörlere dayanarak aileniz için belirli riskleri anlamanıza yardımcı olabilir.
2. Bebeğimde buna neden olmak için yanlış bir şey mi yaptım?
Hayır, buna siz neden olmadınız. Kraniofasiyal mikrozomi, genetik yatkınlıklar ve potansiyel çevresel etkiler dahil olmak üzere karmaşık faktörlere bağlı olarak gebeliğin çok erken dönemlerinde gelişen doğuştan gelen bir anomalidir. Bu durum, bir ebeveynin gebelik sırasında önlenebilir bir şekilde yaptığı veya yapmadığı herhangi bir şeyden kaynaklanmaz.
3. Çocuğumun yüzü neden diğerlerinden farklı etkileniyor?
Bu durum, kulak, çene ve sinirler gibi yapıları etkileyerek hafiften şiddetliye kadar geniş bir etki spektrumu gösterir. Bu değişkenlik, birden fazla genetik faktörün karmaşık etkileşimi ve gelişim sırasında ortaya çıkan potansiyel farklı çevresel etkiler nedeniyle, her bireyde benzersiz belirtilere yol açmaktadır.
4. Genetik bir test çocuğumun gelecekteki zorluklarını öngörebilir mi?
Genetik testler, kraniyofasiyal mikrozomi ile ilişkili bazı spesifik genetik değişiklikleri, örneğin ROBO1 veya GATA3 gibi genlerdeki varyasyonları belirleyebilir. Bu bilgiler tanıya ve durumun temelini anlamaya yardımcı olsa da, birçok faktör katkıda bulunduğu için çocuğunuzun karşılaşabileceği kesin şiddeti veya tüm gelecekteki zorlukları tam olarak öngörmezler.
5. Ailemin mirası çocuğumun riskini değiştirir mi?
Kraniofasiyal mikrozomi üzerine yapılan araştırmalar, Çin kökenli bireyler gibi belirli popülasyonlarda genetik risk faktörleri tespit etmiştir. Bu durum, bazı genetik yatkınlıkların farklı etnik kökenler arasında farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir. Bu farklılıkları tam olarak anlamak için çeşitli küresel popülasyonlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
6. Çocuğum her gün yemek yemekte veya konuşmakta zorlanacak mı?
Kraniofasiyal mikrozomi, çeneyi, sinirleri ve yumuşak dokuları etkileyebilir; bu da beslenmeyi ve konuşmayı gerçekten etkileyebilir. Ancak, şiddeti büyük ölçüde değişir. Konuşma terapisi ve uzmanlaşmış beslenme desteği gibi erken müdahaleler, çocuğunuzun bu hayati günlük işlevleri geliştirmesine yardımcı olmak için çok önemlidir.
7. Bu, çocuğumun arkadaşlıklarını ve okulunu nasıl etkileyecek?
Kraniyofasiyal mikrozominin görünür doğası, bazen bir çocuğun özgüvenini ve sosyal etkileşimlerini etkileyebilir. Rekonstrüktif cerrahi, terapi ve psikolojik danışmanlık da dahil olmak üzere erken destek, çocuğunuzun özgüven geliştirmesine ve sosyal ve akademik ortamlarda başarılı olmasına yardımcı olmak için çok önemlidir.
8. Bu durumu önlemek için yapabileceğim bir şey var mı?
Kraniyofasiyal mikrozominin altta yatan nedenleri karmaşıktır ve genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içermesi nedeniyle tam olarak anlaşılamamıştır. Şu anda, ortaya çıkmasını önlemek için yapılabilecek bilinen belirli eylemler bulunmamaktadır, çünkü bu durum hamilelik sırasındaki önlenebilir yaşam tarzı seçimleriyle tipik olarak bağlantılı değildir.
9. Doktorlar buna neyin sebep olduğunu neden tam olarak anlamıyor?
Kraniofasiyal mikrozomi, birçok gen ve çevresel faktörün katkıda bulunması ve bunların etkileşimlerinin hala haritalandırılıyor olması nedeniyle karmaşıktır. Son çalışmalar belirli gen varyasyonları bulmuş olsa da, bunlar varyansın yalnızca yaklaşık %8,9'unu açıklamakta, bu da genetik ve çevresel tablonun büyük bir kısmının hala bilinmediği anlamına gelmektedir.
10. Çocuğumun yüzünün neden sadece bir tarafı etkileniyor?
Kraniofasiyal mikrozominin çoğu vakası tek taraflıdır, yani yüzün sadece bir tarafını, sıklıkla sağ tarafı etkiler. Bu yaygın asimetrinin kesin nedeni tam olarak açık olmasa da, erken embriyonik gelişim sırasındaki lokalize gelişimsel bozukluklardan kaynaklanan, bu durumun karakteristik bir özelliğidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Zhang, Y.-B., et al. "Genome-Wide Association Study Identifies Multiple Susceptibility Loci for Craniofacial Microsomia." Nat. Commun., vol. 7, 2016, p. 10605.
[2] Birgfeld, C. B., and Carrie Heike. "Craniofacial microsomia." Seminars in Plastic Surgery, vol. 26, no. 02, 2012, pp. 91-104.