Kortikal Kalınlık Değişimi
Giriş
Kortikal kalınlık, beynin en dış katmanı olan ve bellek, dikkat, algı, düşünce, dil ve bilinç gibi üst düzey bilişsel işlevler için temel olan serebral korteksin kalınlığını ifade eder. Kortikal kalınlıktaki değişiklikler, bireyin yaşam süresi boyunca oluşan dinamik bir süreç olup, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimlerinin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir.
Biyolojik Temel
Serebral korteks, çocukluktan ergenliğe kadar önemli bir gelişim gösterir, erken yetişkinlik döneminde en yüksek kalınlığa ulaşır ve ardından yaşlanmayla birlikte kademeli bir incelme süreci izler. Bu değişiklikler, nöronal boyut ve yoğunluktaki değişimler, sinaptik budama, miyelinasyon ve nörojenez dahil olmak üzere karmaşık biyolojik süreçleri yansıtır. Genetik faktörlerin, bir bireyin başlangıç kortikal kalınlığının ve zaman içindeki değişimlerinin seyrinin belirlenmesinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.
Klinik Önemi
Kortikal kalınlıktaki varyasyonlar ve değişimler, geniş bir nörolojik ve psikiyatrik durum yelpazesiyle önemli ölçüde ilişkilidir. Örneğin, belirli kortikal bölgelerin anormal incelmesi, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici bir özelliğidir. Kortikal kalınlık değişimleri, şizofreni, depresyon ve anksiyete gibi psikiyatrik bozukluklarda ve otizm spektrum bozukluğu gibi gelişimsel bozukluklarda da rol oynamaktadır. Sonuç olarak, kortikal kalınlık, klinik ortamlarda hastalık başlangıcı, ilerleme, tedavi yanıtı ve risk sınıflandırması için değerli bir biyobelirteç olarak işlev görür.
Sosyal Önem
Kortikal kalınlık değişimini etkileyen faktörleri anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. Bu alandaki araştırmalar, beyin rahatsızlıklarından etkilenen bireyler için daha erken tanı araçları, daha hedefe yönelik ve etkili terapötik müdahaleler ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine yol açabilir. Dahası, yaşam tarzı ve çevresel faktörlerin kortikal kalınlığı nasıl etkilediğine dair içgörüler, beyin sağlığını teşvik etmeyi, bilişsel gerilemeyi önlemeyi ve yaşam boyu genel yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlayan daha geniş halk sağlığı stratejilerine katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Kortikal kalınlık üzerine yapılan araştırmalar, büyük ölçekli genetik çalışmalara özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Başlıca bir endişe kaynağı, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerekli olan kapsamlı çoklu test düzeltmeleri göz önüne alındığında, mütevazı etkilere sahip genetik varyantları tespit etmeye yönelik sınırlı istatistiksel güçtür.[1] Bu durum, fenotipik varyasyonun küçük bir kısmını açıklayan birçok gerçek ilişkinin tespit edilemeyebileceği ve kortikal kalınlığın genetik mimarisine dair eksik bir anlayışa yol açabileceği anlamına gelir.[1] Ayrıca, dizi tabanlı genotipleme platformlarının kullanımı genellikle genetik varyasyonun yalnızca kısmi kapsamını sağlar; bu da çip üzerinde bulunmayan veya genotiplenmiş belirteçlerle zayıf bağlantı dengesizliğinde olan nedensel varyantların gözden kaçmasına neden olabilir.[1] Farklı kohortlar arasında bulguların tekrarlanması, çalışma tasarımındaki, istatistiksel güçteki ve genotiplenmiş spesifik tek nükleotid polimorfizmlerindeki (SNP'ler) farklılıklar nedeniyle de zorlayıcı olabilir.[2] SNP düzeyinde tekrarlanamama her zaman yanlış pozitif anlamına gelmez, zira farklı çalışmalar gözlemlenmemiş bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olan farklı SNP'ler tanımlayabilir veya aynı gen bölgesindeki birden fazla nedensel varyantı yansıtabilir.[2] Ek olarak, popülasyon stratifikasyonunu kontrol altına almak için çabalar sarf edilirken, aile temelli tasarımlar kullanmayan analitik yaklaşımlar bu etkilerden tamamen muaf değildir; bu durum, yeterince ele alınmadığı takdirde sahte ilişkilere yol açabilir.[3] Eklemeli bir kalıtım modelini varsaymak gibi istatistiksel modellerin seçimi, karmaşık genetik mimarileri aşırı basitleştirebilir ve eklemeli olmayan etkileri gözden kaçırabilir.[4]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Değişkenliği
Kortikal kalınlığın kesin tanımı ve ölçümü, genetik bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek önemli zorluklar sunmaktadır. Örneğin, fenotipik özellikleri uzun süreler, bazen on yıllar boyunca ortalamasını alan çalışmalar, yaşa bağlı genetik etkileri farkında olmadan maskeleyebilir.[1] Bu ortalama alma stratejisi aynı zamanda, özelliği etkileyen temel genetik ve çevresel faktörlerin geniş yaş aralıklarında tutarlı kaldığını varsayar ki bu varsayım doğru olmayabilir.[1] Dahası, zaman içinde farklı ölçüm ekipmanları veya protokollerinin kullanılması, yanlış sınıflandırma ve değişkenlik ortaya çıkarabilir, bu da kortikal kalınlığın doğru karakterizasyonunu daha da karmaşık hale getirir.[1] Bu ölçüm tutarsızlıkları, verilere gürültü katabilir, gerçek genetik sinyalleri potansiyel olarak zayıflatabilir veya yanıltıcı ilişkilere yol açabilir. Kortikal kalınlık ölçümlerinin uzun vadeli stabilitesi ve regresyon seyreltme yanlılığı potansiyeli, bazen ele alınsa da, kritik değerlendirmeler olmaya devam etmektedir.[1] Bu nedenle, kortikal kalınlığın çalışmalar arasında veya boylamsal kohortlar içinde nasıl değerlendirildiği ve ortalamasının alındığındaki farklılıklar, tespit edilen genetik ilişkileri ve bunların görünen etki büyüklüklerini önemli ölçüde etkileyebilir; bu da yüksek düzeyde standartlaştırılmış ve tutarlı fenotipleme yaklaşımlarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Etkiler
Kortikal kalınlığın genetik çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, bulguların genellenebilirliği ve ölçülmemiş karıştırıcı faktörlerin potansiyel etkisiyle ilgilidir. Kortikal kalınlık anlayışımızı şekillendirenler de dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortları içermiştir.[1] Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik varyantların ve etki büyüklüklerinin diğer atasal popülasyonlara uygulanabilirliğinin büyük ölçüde bilinmediği anlamına gelmekte ve bu bulguların daha geniş kapsamlı faydasını sınırlamaktadır.[1] Genetik etkiler bağlama özgü olabilir ve varyant frekansları ile işlevsel etkileri farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.
Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin kortikal kalınlık üzerindeki etkisi genellikle kapsamlı bir şekilde incelenmemektedir, oysa bunlar genetik etkileri derinden modüle edebilir.[1] Örneğin, belirli çevresel maruziyetler veya yaşam tarzı faktörleri, bazı genetik varyantların fenotipik olarak nasıl ortaya çıktığını değiştirebilir ve bu tür analizlerin yokluğu, bu kritik etkileşimlerin gözden kaçırıldığı anlamına gelir.[1] Benzer şekilde, cinsiyete özgü etkileri araştırmadan cinsiyetleri bir araya getiren analizler, erkeklerde ve kadınlarda kortikal kalınlığı farklı şekilde etkileyen genetik varyantları gözden kaçırabilir, böylece özelliğin genetik temellerine dair eksik bir resim sunar.[5] Bu eksiklikleri gidermek, kortikal kalınlığa dair daha eksiksiz ve evrensel olarak uygulanabilir bir anlayış için çok önemlidir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, beyin sağlığı ve bilişsel yeteneklerin temel bir göstergesi olan kortikal kalınlık da dahil olmak üzere beyin yapısını ve işlevini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve bunlarla ilişkili genler, bu karmaşık özelliklere potansiyel katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır. Bu genler, kortikal mimarinin oluşumu ve sürdürülmesi için kritik öneme sahip olan nöronal gelişim, hücre sinyalizasyonu ve gen regülasyonu gibi temel biyolojik süreçlerde sıklıkla yer almaktadır.
Nöronal yapı ve gelişimde yer alan genler arasında _CSMD1_ ve _EPHA7_ bulunmaktadır. _CSMD1_ (CUB ve Sushi Çoklu Alanlar 1), nörogelişimsel süreçler ve sinaptik işlevde rol oynayan büyük bir gendir; *rs75595201* gibi varyantlar, onun ekspresyonunu veya protein aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, kortikal gelişimi ve nöronal bağlantıların karmaşık ağını etkileyebilir. Benzer şekilde, _EPHA7_ (Efrin Reseptörü A7), nöral devre oluşumu sırasında aksonları yönlendirmek ve yetişkin beyinde sinaptik plastisiteyi düzenlemek için kritik bir reseptörü kodlar. *rs564158* gibi bir varyant, bu hassas gelişimsel süreçleri bozarak, nöronal hücre gövdelerinin ve uzantılarının yoğunluğunu yansıtan kortikal kalınlıkta ölçülebilir değişikliklere yol açabilir. Ayrıca, _GAP43_ (Büyüme İlişkili Protein 43) akson büyümesi, rejenerasyonu ve sinaptik plastisite için esastır ve psödogen EIF4E2P2 onun düzenleyici ağına bağlıdır. *rs1438361* gibi bir varyant, nöral gelişim ve kortikal yapının sürdürülmesi için hayati önem taşıyan _GAP43_ veya diğer ilgili genlerin regülasyonunu etkileyebilir; bu tür genler genellikle büyük ölçekli genetik çalışmalar aracılığıyla incelenir.[6] Bu tür genetik varyasyonlar, beyin sağlığını ve yapısal bütünlüğünü etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli karmaşık fenotiplerle geniş ölçüde ilişkilidir.
Diğer genetik faktörler, gen regülasyonu ve hücresel süreçler aracılığıyla katkıda bulunur. PITX1-AS1, _PITX1_ için antisens regülatör görevi gören uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA)'dır; _PITX1_ ise beyin gelişiminin yönleri de dahil olmak üzere hücre farklılaşması ve organogenez için kritik bir transkripsiyon faktörüdür. *rs595269* varyantı, PITX1-AS1'in stabilitesini veya düzenleyici işlevini etkileyebilir, böylece _PITX1_ ekspresyonunu modüle edebilir ve potansiyel olarak kortikal gelişimi ve nöronal bağlantıyı etkileyebilir. _MITF_ (Melanosit İndükleyici Transkripsiyon Faktörü) hücre farklılaşmasının ana düzenleyicisidir, FRMD4B ise hücre adezyonu ve sinyalizasyonunda rol oynar. Bu bölgedeki *rs138245526* gibi varyantlar, nöronal organizasyon ve kortikal katmanların bütünlüğü için hayati önem taşıyan hücresel süreçleri etkileyebilir. Ek olarak, _MIR3166_ gen ekspresyonunu düzenleyen bir mikroRNA'dır ve ilişkili geni _CTSC_ (Katepsin C), protein yıkımı ve bağışıklık yanıtlarında yer alan bir lizozomal proteazı kodlar; bu da nöronal sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. *rs17809993* gibi bir varyant, _MIR3166_ işlevini veya _CTSC_ ekspresyonunu değiştirebilir, hücresel homeostazı etkileyebilir ve potansiyel olarak kortikal kalınlıktaki değişikliklere katkıda bulunabilir. Bu temel hücresel ve düzenleyici mekanizmalar, geniş bir insan özellik yelpazesini inceleyen kapsamlı genetik çalışmalarda sıklıkla araştırılmaktadır.[4] Beyin mimarisine ayrıca hücre polaritesi ve metabolik regülasyonda yer alan genler de katkıda bulunur. _PARD3B_ (Par-3 Ailesi Hücre Polaritesi Düzenleyici Beta), beyin gelişimi sırasında nöronal göç, farklılaşma ve doku organizasyonu için temel bir süreç olan hücre polaritesini oluşturmak için kritik bir proteindir. _PARD3B_ veya onun psödogeni DSTNP5 yakınında bulunan *rs6435231* varyantı, bu kritik gelişimsel adımları etkileyebilir, nöronların hassas düzenini ve nihayetinde kortikal kalınlığı etkileyebilir. _CCDC50_ (Coiled-Coil Alanı İçeren 50), sinyal iletimi ve protein etkileşimleri de dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlerde yer alır; bunlar nöronal iletişim ve sürdürme için esastır. PYDC2-AS1, _CCDC50_ ekspresyonunu modüle edebilen bir antisens RNA'dır. *rs143400904* gibi bir varyant, bu düzenleyici mekanizmaları değiştirebilir, hücresel işlevi ve nöronal bütünlüğü etkileyebilir. Ek olarak, _LYPD6_ (LY6/PLAUR Alanı İçeren 6), hücre yüzeyi etkileşimleri ve sinyalizasyon için önemli olan bir GPI-bağlı proteini kodlarken, _MMADHC_ (Metilmalonik Asidüri ve Homosistinüri Tip C Proteini) ile ilişkisi, özellikle beyin sağlığı için hayati önem taşıyan B12 vitamini işlenmesi olmak üzere daha geniş hücresel metabolizma ile bir bağlantıyı vurgular. *rs34940387* varyantı, bu karmaşık yolları etkileyebilir, böylece kortikal kalınlıktaki varyasyonlara katkıda bulunabilir.[6] Ayrıca, LINC02291 ve LINC02312 gibi uzun intergenik kodlamayan RNA'lar, *rs72698183* gibi varyantlarla, yakındaki genler üzerinde düzenleyici kontrol uygulayarak nöral gelişimi etkileyebilir ve beyin morfolojisindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.[4]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs75595201 | LINC03021 - CSMD1 | cortical thickness change measurement |
| rs595269 | PITX1-AS1 | cortical thickness change measurement |
| rs138245526 | FRMD4B - MITF | cortical thickness change measurement |
| rs6435231 | DSTNP5 - PARD3B | cortex volume change measurement cortical thickness change measurement |
| rs17809993 | MIR3166 - CTSC | total brain volume change measurement, age at assessment cortex volume change measurement, age at assessment cortical thickness change measurement |
| rs1438362 | EIF4E2P2 - GAP43 | cortical thickness change measurement |
| rs72698183 | LINC02291 - LINC02312 | cortical thickness change measurement |
| rs564158 | EPHA7 | cortical thickness change measurement |
| rs34940387 | LYPD6 - MMADHC | cortical thickness change measurement |
| rs143400904 | CCDC50 - PYDC2-AS1 | cortical thickness change measurement |
Biyolojik Arka Plan
Biyolojik dokuların kalınlığı, moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenen, sıklıkla altta yatan fizyolojik durumları veya patolojik süreçleri yansıtan dinamik bir özelliktir. Doku kalınlığındaki değişiklikler, doku fonksiyonu ve genel sistemik iyilik hali üzerinde etkileriyle birlikte, sağlık ve hastalığın önemli göstergeleri olarak işlev görebilir. Bu yapısal değişiklikleri yönlendiren biyolojik mekanizmaları anlamak, hastalık patogenezi ve potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörü sağlar.
Dokunun Yeniden Şekillenmesinde Hücresel ve Moleküler Yollar
Hücresel işlevler ve metabolik süreçler, doku yapısını sürdürmek ve değiştirmek için temeldir. Örneğin, endotel fonksiyonu, kan damarı duvarlarının bütünlüğünde kritik bir rol oynar; endotel disfonksiyonu ise arteriyel duvar kalınlaşması ile karakterize bir durum olan ateroskleroz gelişiminde erken ve temel bir bileşen olarak hizmet eder.[1] Bu disfonksiyon, açık kardiyovasküler hastalıktan önce ortaya çıkabilir ve yapısal doku değişikliklerinin ilk aşamalarındaki önemini gösterir.
Lipidler ve ürik asit gibi anahtar biyomoleküller ile bunların metabolizmasını düzenleyen enzimler, doku sağlığını ve yapısını önemli ölçüde etkiler. Örneğin, kolesterol sentezinde kritik bir enzimi kodlayan HMGCR genindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), exon13'ün alternatif eklenmesini etkileyebilir ve LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir.[7] Benzer şekilde, GLUT9 geni serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilidir.[8] Bu metabolik yollardaki bozulmalar ve ilişkili düzenleyici ağlar, anormal doku yeniden şekillenmesine ve kalınlaşmasına katkıda bulunabilir.
Doku Yapısal Özelliklerinin Genetik Mimarisi
Genetik mekanizmalar, dokuların kalınlıkları da dahil olmak üzere yapısal özelliklerini önemli ölçüde etkiler. Çalışmalar, sol ventrikül boşluk boyutu ve duvar kalınlığı ile karotis arter intimal medial kalınlığı gibi özelliklerin kalıtsal olduğunu göstermiştir.[1] Bu kalıtsal özellikler, belirli genetik lokuslarla ilişkilendirilmiştir; bu da bir bireyin genomundaki varyasyonların doku mimarisindeki farklılıklara katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ara fenotipleri etkileyen çok sayıda genetik varyantı tanımlamış, potansiyel olarak etkilenen biyolojik yollar hakkında içgörüler sağlamıştır.[9] Örneğin, lipid konsantrasyonlarını etkileyen belirli lokuslar tanımlanmıştır; bunlar koroner arter hastalığı ve dolayısıyla arter duvarı kalınlaşması için bilinen risk faktörleridir.[10] Dahası, 30 lokusta yaygın varyantların, lipid metabolizmasını etkileyen ve lipid birikimine duyarlı doku yapılarını dolaylı olarak etkileyen bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu bulunmuştur.[4]
Doku Kalınlaşmasının Temelindeki Patofizyolojik Süreçler
Doku kalınlığındaki değişiklikler, çeşitli patofizyolojik süreçlerin ve hastalık mekanizmalarının genellikle merkezindedir. Sol ventrikül duvarının sol ventrikül yeniden şekillenmesi olarak bilinen kalınlaşması ve artmış sol ventrikül kütlesi, yüksek tansiyonun, klinik kardiyovasküler hastalığın (CVD), inmenin ve kalp yetmezliğinin patogenezinde temel rol oynar.[1] Bu yapısal değişiklikler, hipertansiyon gibi kronik strese karşı kompanzatuvar yanıtları temsil eder, ancak nihayetinde bozulmuş organ fonksiyonuna ve hastalık ilerlemesine yol açabilir.
Benzer şekilde, intimal medial kalınlık (IMT) gibi ölçümlerle nicelendirilen karotis arter duvarlarının kalınlaşması, büyük arter bölgelerini etkileyen bir hastalık mekanizması olan subklinik aterosklerozun bir göstergesidir.[6] Bu ilerleyici kalınlaşma, arter duvarı içindeki enflamasyon, lipid birikimi ve hücresel proliferasyon arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Bu homeostatik bozukluklar, kontrol edilmezse, azalmış kan akışı ve artmış kardiyovasküler olay riski dahil olmak üzere ciddi sistemik sonuçlara yol açabilir.
Sistemik Biyobelirteçler ve Doku Etkileşimleri
Doku yapısal değişiklikleri, genellikle daha geniş sistemik biyolojiyle birbirine bağlıdır ve çeşitli dolaşımdaki biyobelirteçlerde yansıma bulur. İnsan serumundaki metabolit profilleri gibi ara fenotipler, doku değişiklikleriyle ilişkili etkilenen yollara dair ayrıntılı bilgiler sunabilir.[9] Bu profiller, doku kalınlığındaki değişikliklere katkıda bulunan veya bu değişikliklerden kaynaklanan metabolik dengesizlikleri ortaya çıkarabilir.
Metabolitlerin ötesinde, proteinler, enzimler ve hormonlar gibi diğer önemli biyomoleküller, doku yeniden şekillenmesinin önemli göstergeleri ve aracıları olarak işlev görür. Protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) tanımlanmıştır; bunlar, protein seviyeleri üzerindeki genetik etkileri göstermekte olup, bu da sırayla dokular içindeki hücresel işlevleri ve yapısal bileşenleri etkileyebilir.[11] Ayrıca, karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, hemostatik faktörler ve hematolojik fenotipler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla ilişkilendirilmiştir; bu da sistemik faktörlerin ve bunların genetik regülasyonunun vücut genelindeki doku bütünlüğünü ve kalınlığını etkileyen genel fizyolojik durumları nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[5], [12]
References
[1] Vasan, R.S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[2] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42. PMID: 19060910.
[3] Uda, Manuela, et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625. PMID: 18245381.
[4] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, 2008.
[5] Yang, Q. et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] O'Donnell, C.J. et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[7] Burkhardt, R. et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[8] Li, S. et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genet, 2007.
[9] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, 2008.
[10] Willer, C.J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, 2008.
[11] Melzer, D. et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[12] Yuan, X. et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.