Korpus Kallozum Hacmi
Korpus kallozum, insan beynindeki en büyük komisüral lif demetidir ve iki serebral hemisferi birbirine bağlayan kalın bir sinir lifi bandıdır. Beynin sol ve sağ tarafları arasındaki duyusal, motor ve bilişsel bilginin entegrasyonunu sağlayarak, hemisferler arası iletişimde kritik bir rol oynar. Boyutundaki ve yapısındaki varyasyonlar, beyin fonksiyonu ve genel sağlık üzerinde önemli etkilere sahip olabilir.
Arka Plan
Korpus kallozum dahil olmak üzere beyin yapılarının gelişimi in utero başlar ve çocukluk boyunca devam ederek erken yetişkinlikte olgun hacmine ulaşır.[1] Bu dönemden sonra, intrakraniyal hacmin aksine beyin hacmi, özellikle ileri yaşlarda olmak üzere, genellikle azalmaya başlar.[1] Korpus kallozumun hacmi, genel ön beyin hacmiyle yakından ilişkilidir[2] ve yapısal değişiklikleri hem normal beyin gelişimi hem de nörodejenerasyon sırasında meydana gelir.[3]
Biyolojik Temel
Korpus kallozum hacmi, diğer beyin yapısal ölçümleri gibi, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir özelliktir. Çeşitli beyin bölgeleri üzerinde yapılan çalışmalar, beyin hacimlerinin yüksek oranda kalıtsal olduğunu göstermiştir; bu da popülasyonda gözlemlenen varyasyonun önemli bir kısmının genetik etkilere atfedilebileceği anlamına gelir.[1], [4], [5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu hacimsel farklılıklara katkıda bulunan spesifik genetik varyantları veya tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamak için kullanılır. Bu çalışmalar tipik olarak, yaş, cinsiyet ve popülasyon tabakalaşması gibi faktörleri kontrol ederken, SNP'lerin aditif genetik etkisini değerlendirmek için doğrusal regresyon modellerini kullanır.[1], [4], [6]
Klinik Önemi
Korpus kallozum hacmindeki değişiklikler, bir dizi nörolojik ve psikiyatrik durumda gözlenmiştir. Hipokampus ve diğer temporal lob yapıları gibi belirli yapılar dahil olmak üzere beyin hacmindeki değişiklikler, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir.[5], [6] Yaşla birlikte beyin hacmindeki ilerleyici azalma, poligenik ve çevresel faktörlerden etkilenen çeşitli hastalık durumlarıyla bağlantılıdır.[1] Korpus kallozum hacmiyle ilişkili genetik varyantları tanımlamak, bu durumların altında yatan biyolojik mekanizmalar hakkında içgörüler sağlayabilir ve potansiyel olarak erken tanı veya tedavi stratejilerine yol gösterebilir.
Sosyal Önem
Korpus kallozum hacmini etkileyen faktörleri anlamak, geniş sosyal çıkarımlara sahiptir. Hemisferler arası iletişimdeki kritik rolü göz önüne alındığında, boyutundaki varyasyonlar bilişsel yetenekleri ve fonksiyonel sonuçları etkileyebilir. Beyin görüntüleme endofenotiplerinin bir zamanlar büyük etki büyüklüklerine sahip olduğu hipotez edilmiş olsa da, çalışmalar beyin hacimlerini etkileyen genetik varyantların genellikle diğer kompleks özellikler için gözlemlenenlere kıyasla benzer etki büyüklüklerine sahip olduğunu göstermiştir.[5] Beyin yapısının genetiği üzerine yapılan araştırmalar, insan beyni sağlığı, bilişsel fonksiyon ve yaşam boyu nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara yatkınlık hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Beyin yapısının, korpus kallozum hacmi de dahil olmak üzere genetik çalışmaları, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen, doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. İstatistiksel gücü artırmak için büyük kohortlardan ve meta-analizlerden yararlanılmasına rağmen, daha küçük, çeşitli kohortlardaki bireysel çalışmalar veya replikasyon çabaları, tüm genetik varyantları, özellikle de ince etkilere sahip olanları saptamak için hala yeterli güce sahip olmayabilir.[5] Bu durum, gerçek ilişkilerin gözden kaçırıldığı yanlış negatiflere yol açabilir veya keşif için faydalı olsa da her zaman genom çapında anlamlılığı temsil etmeyen ve daha ileri titiz replikasyon gerektiren daha az katı anlamlılık eşiklerini gerektirebilir.[5] Sağlam istatistiksel yöntemlerle bile, farklı yaş aralıklarını veya coğrafi bölgeleri kapsayanlar gibi son derece çeşitli örneklemlerde replikasyon zorlayıcı olabilir; bu da korpus kallozum hacmi üzerindeki bazı genetik etkilerin evrensel olarak uygulanabilir olmaktan ziyade yaşa veya kohorta özgü olabileceğini düşündürmektedir.[5] Araştırmacılar, popülasyon stratifikasyonunu azaltmak ve p-değerlerinin enflasyonunu önlemek için genomik kontrolü titizlikle uygulasa ve Q-Q çizelgelerini incelese de[1], görüntüleme protokollerindeki veya görüntü sonrası işleme algoritmalarındaki farklılıklardan kaynaklanan çalışmalar arasındaki kalıntı heterojenlik, yine de genel gücü azaltabilir ve genetik ilişkilerin replike edilememesine katkıda bulunabilir.[1]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Zorlukları
Farklı araştırma ortamları ve görüntüleme modaliteleri arasında korpus kallozum hacminin hassas ve tutarlı bir şekilde niceliksel olarak belirlenmesi önemli zorluklar teşkil etmektedir. MRI tarayıcı sekanslarındaki, ekipmanındaki ve otomatik son işleme algoritmalarındaki değişkenlik, bu araçlar, altın standart olarak kabul edilen manuel izlemelere karşı kapsamlı bir şekilde doğrulanmış olsa bile, hacimsel ölçümlerde ince farklılıklar ortaya çıkarabilir.[1] Bu teknik farklılıklar, titizlikle harmonize edilmezse, çalışmalar arasında heterojenliğe katkıda bulunabilir ve meta-analizlerde sonuçların bir araya getirilmesini zorlaştırabilir.
Ayrıca, genel beyin boyutu ile korpus kallozum gibi belirli alt yapıların hacmi arasındaki ilişki karmaşıktır. Çalışmalar tipik olarak bireysel kafa boyutu farklılıklarını ayarlasa da, örneğin bölgesel hacimleri intrakraniyal hacmin bir yüzdesi olarak ifade ederek,[1] temel biyolojik ilişki basitçe doğrusal olmayabilir ve bir kuvvet yasasına uyabilir.[2] Bu durum, genel beyin boyutunu etkileyen genetik varyantların dolaylı olarak korpus kallozum hacmini etkiliyor gibi görünebileceği anlamına gelir; bu da sofistike modelleme olmadan spesifik bölgesel etkileri global beyin boyutu etkilerinden ayırmayı zorlaştırır.
Biyolojik Yorumlama ve Hesaba Katılmayan Etkiler
Korpus kallozum hacminin genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, ilişkili genetik varyantları tanımlamak ile bunların altında yatan biyolojik mekanizmalarını aydınlatmak arasındaki boşluktur. Halihazırda tanımlanan genetik varyantlar, beyin hacimlerindeki toplam varyansın genellikle yalnızca nispeten küçük bir oranını, sıklıkla %1-3 aralığını açıklamaktadır.[8] Bu "eksik kalıtım", genetik etkinin önemli bir kısmının açıklanamaz kaldığını düşündürmektedir; bu durum, muhtemelen nadir varyantların, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya yaygın SNP dizileri tarafından tam olarak yakalanamayan epigenetik faktörlerin katılımından kaynaklanmaktadır.
Dahası, genetik ilişkilendirmeler güçlü bir şekilde tanımlandığında bile, araştırmalar genellikle belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) beyin yapısını nasıl etkilediğine dair doğrudan mekanistik kanıttan yoksundur.[5] Bu varyantların aşağı akışındaki gen ekspresyonu, protein fonksiyonu veya hücresel yollar hakkında veri olmaksızın, genotip ile korpus kallozum fenotipi arasındaki kesin biyolojik bağlantı büyük ölçüde spekülatif kalmaktadır. Ek olarak, çalışmalar yaş, cinsiyet ve ailesel ilişkiler gibi bilinen demografik karıştırıcı faktörleri dikkatlice ayarlasa da,[4] ölçülmemiş çevresel faktörlerin, gen-çevre etkileşimlerinin ve erken gelişimsel deneyimlerin korpus kallozum gelişimi ve hacim varyasyonu üzerindeki etkisi genellikle tam olarak hesaba katılmamakta, bu da geriye kalan bir bilgi boşluğunu ortaya koymaktadır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, korpus kallozumun gelişimi ve hacmi de dahil olmak üzere beyin yapısı ve işlevinin şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Birçok gen, temel hücresel süreçlere, nöronal bağlantıya ve gelişimsel sinyalleşmeye katılımları aracılığıyla genel beyin morfolojisini etkileyebilir. Bu varyantları anlamak, beyin anatomisindeki bireysel farklılıkların genetik temelleri hakkında içgörü sunar.
Temel hücresel işlevlerde ve erken gelişimde rol alan genler, beyin mimarisinin temelini oluşturmak için kritiktir. rs12764880 ile ilişkili EEF1AKMT2 geni, beyin gelişimi için kritik olanlar da dahil olmak üzere, protein işlevini ve hücresel süreçleri düzenlemek için hayati önem taşıyan temel bir post-translasyonel modifikasyon olan protein metilasyonunda rol oynar. Benzer şekilde, rs773198357 ve rs78362860 ile bağlantılı GMNC, merkezi sinir sisteminin oluşumu ve büyümesi için hayati süreçler olan hücre döngüsü düzenlemesi ve nöral kök hücrelerin farklılaşmasında rol oynar. Bu genlerdeki varyantlar, korpus kallozumun boyutu ve yapısı ile korelasyon gösteren faktörler olan genel beyin büyümesini ve morfolojisini etkileyebilir.[2] Bu tür temel hücresel mekanizmalardaki genetik varyasyonlar, intrakraniyal hacim ile ilişkili yaygın varyantları tanımlayan çalışmalarla gösterildiği gibi, beyin mimarisini ve hacmini geniş çapta etkileyebilir.[1] Ayrıca, rs777923063'ü kapsayan FERD3L - POLR1F lokusu, ribozomal RNA sentezi için kritik bir gen olan POLR1F'i içerir ve hücre büyümesini ve bölünmesini doğrudan etkileyerek, beyin yapılarının genel boyutuna ve gelişimine katkıda bulunur. rs4843227 ile ilişkili C16orf95 geni, nöral doku bütünlüğü ve gelişimi için hayati önem taşıyan genel hücresel işlevlere de katkıda bulunur.
Nöronal bağlantı ve yapısal bütünlükte rol alan genler, beyin morfolojisindeki varyasyonlarla da ilişki göstermektedir. Örneğin, rs2372785, rs2110994 ve rs10490658 varyantlarına sahip STRN, nöronal sinyal yolları ve dendritik diken morfolojisinin düzenlenmesi için ayrılmaz bir protein olan striatini kodlar. Bu süreçlerdeki değişiklikler, korpus kallozum gibi beyaz madde yollarını oluşturan karmaşık nöron ağı üzerinde etki yaratabilir. rs12146713 ile ilişkili NUAK1, hücre adezyonu, migrasyonu ve proliferasyonunda rol alan bir kinazdır ve bunların hepsi beyin oluşumu sırasında nöronların ve glial hücrelerin hassas konumlandırılması ve gelişimi için hayati önem taşır.[9] Benzer şekilde, rs12636275 ile bağlantılı EPHA3, akson rehberliği ve hücre-hücre adezyonunda kritik bir rol oynayarak, sinir liflerinin doğru yönlendirilmesini sağlar. EPHA3'teki varyasyonlar, korpus kallozumu oluşturan nöral yolların oluşumunu ve organizasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak hacmini ve bağlantısını etkileyerek.[7] Beyin mimarisini düzenlemek için kritik olan gelişimsel sinyal yolları da genetik varyantlardan etkilenir. rs1883801 ile ilişkili JAG1 geni, embriyonik gelişim sırasında hücre kaderi belirlemesi, nörojenez ve farklılaşma için temel bir sinyalizasyon sistemi olan Notch reseptörleri için bir ligand görevi görür. JAG1 varyantları aracılığıyla Notch sinyalizasyonundaki bozulmalar, korpus kallozum gibi büyük komissürlerin oluşumu ve olgunlaşması da dahil olmak üzere beyin gelişimi üzerinde yaygın etkilere yol açabilir. rs6897765'i içeren SEMA6A-AS2 lokusu, aksonları doğru hedeflerine yönlendirmede rol alan bir gen olan SEMA6A ile ilişkili bir antisens RNA'yı temsil eder. Bu tür rehberlik mekanizmaları, beyin yapılarının doğru oluşumu ve nöral devrelerin başarılı bir şekilde bağlanması için çok önemlidir ve nihayetinde beyin boyutunu ve kıvrımlanmasını etkiler.[10] Ayrıca, rs35791293'yi içeren IL11 - TMEM190 intergenik bölgesi, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında rol alan bir sitokin olan IL11'i içerir ve bu da nöral gelişimi ve genel beyin hacmini etkileyebilir.[5]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12764880 | EEF1AKMT2 - ABRAXAS2 | cerebral cortex area attribute cortical thickness open-angle glaucoma corpus callosum volume |
| rs773198357 rs78362860 |
GMNC - OSTN | corpus callosum central volume corpus callosum volume |
| rs12146713 | NUAK1 | cerebral cortex area attribute cortical thickness brain connectivity attribute thalamus volume white matter microstructure measurement |
| rs2372785 rs2110994 rs10490658 |
STRN | white matter microstructure measurement amygdala volume genu of corpus callosum volume rostrum of corpus callosum volume corpus callosum volume |
| rs6897765 | SEMA6A-AS2 | brain attribute, neuroimaging measurement brain volume, neuroimaging measurement rostrum of corpus callosum volume corpus callosum volume neuroimaging measurement |
| rs1883801 | JAG1 | cortical thickness eosinophil count corpus callosum central volume rostrum of corpus callosum volume corpus callosum volume |
| rs777923063 | FERD3L - POLR1F | corpus callosum volume |
| rs35791293 | IL11 - TMEM190 | blood protein amount corpus callosum central volume corpus callosum volume |
| rs4843227 | C16orf95 | brain connectivity attribute white matter microstructure measurement neuroimaging measurement brain volume cortical thickness |
| rs12636275 | EPHA3 | brain connectivity attribute brain physiology trait brain volume brain volume, neuroimaging measurement corpus callosum volume |
Korpus Kallozum Hacminin Tanımı ve Ölçümü
Korpus kallozum hacmi, beyindeki hemisferler arası iletişim için kritik öneme sahip önemli bir beyaz madde yolu olan korpus kallozumun niceliksel uzamsal yayılımını tam olarak ifade eder.[5], [6] Beyin yapısal bütünlüğünün kapsamlı bir değerlendirmesinin bir parçası olarak bölgesel bir hacim ölçüsü olarak sınıflandırılır. Bu hacmin belirlenmesi, başlıca manyetik rezonans görüntüleme (MRI) verileri aracılığıyla; FreeSurfer, FMRIB Software Library (FSL)'den FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool (FIRST), FMRIB's Automated Segmentation Tool (FAST), SIENAX ve AMIRA gibi gelişmiş otomatik segmentasyon algoritmaları kullanılarak elde edilir.[1], [5], [6], [8], [11] Bu gelişmiş yazılım prosedürleri; beyin dışı doku çıkarılması, otomatik Talairach dönüşümü ve beyin yapılarının hassas sınırlandırılması gibi adımları içerirken, manuel çizimler tarihsel olarak bu otomatik yöntemleri doğrulamak için altın standart olarak hizmet vermiştir.[1], [6] Ölçülen hacimler tipik olarak milimetreküp (mm³) cinsinden ifade edilir ve bireysel kafa büyüklüğü farklılıklarını titizlikle hesaba katmak amacıyla deneklerin intrakraniyal hacmi (ICV) ile sıklıkla normalize edilir; böylece farklı çalışma popülasyonlarındaki bulguların doğruluğu ve karşılaştırılabilirliği artırılır.[1], [6], [8]
Beyin Hacimsel Özelliklerinin Sınıflandırılması ve Bağlamsallaştırılması
Korpus kallozum hacmi, hipokampal, kaudat ve toplam beyin hacimleri gibi diğer bölgesel beyin ölçümleriyle birlikte, genetik araştırmalarda kantitatif bir özellik (QT) olarak sınıflandırılır.[5], [6], [8] Bu sürekli özellikler, altta yatan biyolojik varyasyonları yansıtmada etkilidir ve ayrık tanı kategorilerine kıyasla genetik belirleyicileri saptamak için genellikle daha fazla istatistiksel güç sağlar.[5] Beyin hacmi kavramının daha geniş tanımı, gri ve beyaz maddenin birleşik hacmini kapsar, ventrikülleri ve beyin omurilik sıvısını (CSF) açıkça hariç tutar; intrakraniyal hacim (ICV) ise kafatası boşluğunda bulunan toplam hacmi ifade eder.[5] İKH ile normalizasyon, kafa büyüklüğü farklılıklarını düzeltmek için kritik bir metodolojik adımdır ve sağlam analizler sağlamak amacıyla araştırmalarda hem bölgesel hem de toplam beyin hacimlerine yaygın olarak uygulanır.[1], [5], [6], [8] Bu hacimsel ölçümlerdeki değişiklikler, genel bilişsel yetenekle anlamlı şekilde ilişkilidir ve Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli nörolojik ve nöropsikiyatrik bozukluklarda sıkça gözlenir.[5], [6] Beyin yapısına yönelik bu boyutsal yaklaşım, tamamen fenomenolojik temelli tanı kriterlerini aşarak, beyin patolojisinin daha incelikli anlaşılmasını sağlar.[5]
Hacimsel Analizde Terminoloji ve Metodolojik Standartlar
Korpus kallozum hacminin değerlendirilmesindeki temel terminoloji; "bölgesel hacim ölçümleri", "intrakraniyal hacim (ICV)" ve "otomatik segmentasyon algoritmaları"nı içerir ve bunların hepsi çağdaş nörogörüntüleme araştırmaları için temeldir.[5], [6] FSL ve FreeSurfer gibi doğrulanmış yazılım paketlerinin benimsenmesi, standartlaştırılmış terminolojileri ve farklı çalışmalar arasında tutarlı veri işlemeyi destekler.[5], [8] Bu hacimsel ölçümlerin güvenilirliği, test-tekrar test çalışmaları aracılığıyla rutin olarak değerlendirilir ve çeşitli beyin bölgeleri için tutarlı bir şekilde yüksek tekrarlanabilirlik göstermektedir.[5], [8] Bu alandaki tanı ve ölçüm kriterleri, hem görüntüleme hem de genotipleme verileri için sıkı kalite kontrol protokollerini ve genetik ilişkilendirme çalışmalarında istatistiksel anlamlılık için önceden tanımlanmış eşikleri içerir.[1], [5], [6] Yaş, cinsiyet, APOE ε4 allel dozu, hastalık durumu ve popülasyon tabakalaşması bileşenleri gibi kovaryatlar, bilinen karıştırıcı faktörleri istatistiksel olarak kontrol etmek ve böylece gözlemlenen ilişkilendirmelerin genetik etkilere özgü olmasını sağlamak amacıyla doğrusal modellere rutin olarak dahil edilir.[5], [6], [8] Korpus kallozum hacmi gibi sürekli özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında uygulanması, beyin yapısıyla bağlantılı yeni genetik varyantları ortaya çıkarmayı ve potansiyel olarak yeni tedavi hedefleri belirlemeyi amaçlamaktadır.[5]
Korpus Kallozum Yapısı Üzerindeki Genetik Etkiler
Genetik faktörler, korpus kallozumunki de dahil olmak üzere beyin yapısı hacimlerinin belirlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur; toplam beyin ve intrakraniyal hacimler yüksek kalıtılabilirliğe sahiptir.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli beyin hacimsel özellikleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır; bu durum, birçok yaygın varyantın her birinin küçük bir etkiyle katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi işaret etmektedir.[8] Örneğin, kromozom 6 üzerindeki rs4273712 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), nöronal gelişim ve dejenerasyonda rol oynayan RSPO3 ve RNF146 gibi genlerin yakınında yer alarak intrakraniyal hacim ile ilişkilendirilmiştir.[1] Başka bir varyant olan rs10784502, daha büyük intrakraniyal hacim ile ilişkilidir ve genel beyin boyutunun genetik temellerini daha da açıklamaktadır.[5] Genel beyin boyutunun ötesinde, genetik varyantlar, korpus kallozum için kritik olan nöronal bağlantı ve yapının belirli yönlerini etkileyebilir. NMDA glutamat reseptörünün düzenleyici bir alt birimini kodlayan GRIN2B gibi genler, bölgesel beyin hacimleri ile ilişkilendirilmiş olup, sinaptik fonksiyon ve nöronal plastisitede bir rol oynadığını düşündürmektedir.[5] Benzer şekilde, akson rehberliği ve hücre adezyonunda yer alan NRXN3 (nöroksin 3), varyasyonları korpus kallozumu oluşturan yaygın aksonal yolların oluşumunu ve bütünlüğünü doğrudan etkileyebilecek bir gen sınıfını temsil etmektedir.[5] Bu genetik etkiler, erken gelişimden itibaren beyin mimarisini şekillendiren moleküler yolları vurgulamakta ve bu sayede korpus kallozum hacmini etkilemektedir.
Gelişimsel Yörüngeler ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Korpus kallozum, beyin gelişimi boyunca ve dejenerasyona kadar önemli yapısal değişikliklere uğrar.[3] Erken yaşam etkileri, özellikle nörogelişimin kritik dönemlerinde, başlangıçtaki hacmini ve bağlantısını oluşturmada çok önemlidir. RSPO3 ve RNF146 gibi nöronal gelişime dahil olan genler, bu biçimlendirici süreçlerde önemli roller oynar ve korpus kallozumu oluşturan aksonal yolların büyümesini ve olgunlaşmasını etkiler.[1] NRXN3 gibi proteinler aracılığıyla sağlanan aksonların ve hücre adezyonunun hassas rehberliği, bu ana komissürün doğru oluşumu ve yapısal bütünlüğü için temeldir.[5] Bireyler yaşlandıkça, korpus kallozum, diğer beyin yapıları gibi, hacminde değişiklikler yaşar. Bu yaşa bağlı değişiklikler karmaşık olabilir, genellikle cinsiyet tarafından daha da modüle edilen doğrusal olmayan modeller sergiler.[5], [8] Yaşamın ilerleyen dönemlerinde meydana gelen dejeneratif süreçler, beyaz cevher bütünlüğü ve genel beyin hacmindeki değişikliklere katkıda bulunur; bu da korpus kallozumun boyutunu ve işlevini etkileyebilir.[3] Bu gelişimsel ve dejeneratif yörüngeleri anlamak, yaşam boyu korpus kallozum hacminin dinamik doğasını kavramak için çok önemlidir.
Klinik ve Çevresel Modülatörler
Genetik ve gelişimsel faktörlerin ötesinde, çeşitli klinik durumlar ve dışsal unsurlar korpus kallozum hacmini modüle edebilir. Örneğin, belirli hastalıkların varlığı beyin yapısını önemli ölçüde etkileyebilir; çalışmalar genellikle beyin hacimlerini değerlendirirken hastalık durumunu bir kovaryat olarak hesaba katmaktadır.[6] Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumlar için bilinen bir genetik risk faktörü olan APOE ε4 alleli gibi faktörler, beyin atrofisi ve yapısal değişikliklerle ilişkili olarak da değerlendirilmektedir.[6] Bu hastalıkla ilişkili süreçler, korpus kallozum dahil olmak üzere beyaz madde yollarını doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir.
İlaçlar ve çevresel faktörler de beyin hacimlerindeki varyasyonlara katkıda bulunur. Bazı farmakolojik müdahaleler beyin yapısı üzerinde etkilere sahip olabilir, bu da beyin morfolojisi çalışmalarında potansiyel karıştırıcı faktörler olarak dikkate alınmalarını gerektirir.[5] Ayrıca, bir bireyin benzersiz çevresi ve yaşam deneyimlerinin beyin gelişimi ve bütünlüğünü etkilediği kabul edilmektedir; ancak bu "değişmiş çevrelerin ve deneyimlerin" korpus kallozum hacmini nasıl etkilediğine dair spesifik mekanizmaların daha fazla aydınlatmaya ihtiyacı vardır.[5] Bu dışsal etkiler, beynin nihai yapısal özelliklerini şekillendirmek için bir bireyin doğuştan gelen biyolojik yapısıyla etkileşime girer.
Nörogelişim ve Yapısal Dinamikler
Korpus kallozum, iki serebral hemisferi birbirine bağlayan önemli bir ak madde yolu olup, beyin gelişimi boyunca önemli yapısal değişikliklere uğrar ve dejeneratif süreçlerden de etkilenebilir.[3] Boyutu, genel ön beyin hacmi ile bir ilişki sergileyerek, daha geniş beyin mimarisi içindeki bütünleyici rolünü göstermektedir.[2] Beyin büyümesi, intrakraniyal hacimdeki artışın temel itici gücüdür; bu süreç doğum öncesinde başlar, çocukluk boyunca devam eder ve erken yetişkinlikte sona erer, bundan sonra intrakraniyal hacim genellikle sabit kalır.[1] Beyin hacmi, erken yaşamda intrakraniyal hacimle yüksek derecede ilişkili olsa da, erken yetişkinlikten sonra beyin hacmi azalmaya başladıkça bu korelasyon yaşla birlikte azalır; bu kayıp ileri yaşta en belirgin olup sıklıkla nörodejeneratif ve serebrovasküler hastalıklarla ilişkilidir.[1] Ayrıca, çalışmalar çeşitli beyin alt bölgelerinin beynin genel boyutuna orantılı olarak ölçeklenmeyebileceğini, bunun da bağımsız gelişimsel yörüngeleri veya etkilere verilen tepkileri ima ettiğini öne sürmektedir.[5]
Beyin Mimarisi'nin Genetik ve Moleküler Mekanizmaları
Beyin yapılarının hacimleri, korpus kallozum ve genel intrakraniyal hacim de dahil olmak üzere, yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir ve önemli bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile beyin hacimleri arasındaki ilişkilendirmeleri inceleyerek, bu kalıtsallığa katkıda bulunan belirli genetik varyantları tanımlamada kritik rol oynamaktadır.[1] Örneğin, yüksek hareketlilik grubu AT-kanca 2 proteini kodlayan HMGA2 geni, gelişim sırasında kök hücre yenilenmesini düzenleyen ve nöral öncü hücre fonksiyonlarında yer alan bir kromatinle ilişkili protein olarak kritik bir rol oynar, böylece genel insan büyümesini etkiler.[5] HMGA2'deki belirli bir varyant olan rs10784502, artmış intrakraniyal hacim ve özellikle daha yüksek tam ölçekli IQ ile ilişkilendirilmiştir, bu da hem yapısal beyin ölçümleri hem de bilişsel yetenekler üzerinde pleiotropik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[5] Moleküler temellere ilişkin daha fazla bilgi, hücre döngüsü ile ilişkili bir protein olarak karakterize edilen ve nörogelişim sırasında hücre proliferasyonu ve farklılaşması için temel olan C10orf46 (aynı zamanda CAC1 olarak da bilinir) gibi genlerden gelmektedir.[5] Benzer şekilde, TMSB4X beyinde ifade edilir ve nöronal göç, akson rehberliği ve serebral korteksin yapısal organizasyonu ile bağlantılı beyaz madde yolları için kritik süreçler olan kortikogenez ve aktin polimerizasyonunda rol oynar.[5] Bu genetik ve moleküler mekanizmalar, beyin bölgelerinin oluşumunu, büyümesini ve bakımını yöneten karmaşık düzenleyici ağların altını çizmekte ve nihayetinde korpus kallozum gibi yapıların hacmini etkilemektedir. Hem intrakraniyal hacim hem de toplam beyin hacmi yüksek oranda kalıtsal olsa da, bu iki ölçüm üzerindeki spesifik genetik etkiler farklılık gösterebilir ve farklı biyolojik yolları yansıtmaktadır.[1]
Temel Biyomoleküller ve Hücresel Yollar
Korpus kallozum dahil olmak üzere beyin yapılarının karmaşık gelişimi ve hassas bakımı, çeşitli temel biyomoleküllerin ve hücresel yolların uyumlu eylemine bağlıdır. HMGA2 tarafından kodlanan yüksek hareketlilik grubu AT-hook 2 proteini gibi proteinler, kromatinle ilişkili faktörler olarak işlev görerek gen ekspresyonunu düzenler ve beyin büyümesi ve gelişimi için hayati öneme sahip kök hücre yenilenmesini ve nöral prekürsör hücrelerin aktivitesini etkiler.[5] Diğer kritik proteinler arasında, C10orf46 (CAC1) gibi hücre döngüsünde yer alan ve beyni oluşturan hücrelerin kontrollü proliferasyonu ve farklılaşması için gerekli olan proteinler bulunmaktadır.[5] Polimerizasyonu TMSB4X gibi proteinler tarafından etkilenen aktin gibi yapısal bileşenler, nöronal göç ve sinaptik bağlantıların kurulması gibi hücresel işlevler için temel olup, beynin fiziksel mimarisini şekillendirir.[5] Yapısal bileşenler ve hücre döngüsü düzenleyicilerinin ötesinde, reseptörler aracılı sinyal yolları da önemli bir rol oynar. Örneğin, DRD2 Taq1A alleli gibi genetik varyasyonların, striatal dopamin D2 reseptörlerinin mevcudiyetini potansiyel olarak etkilediği gösterilmiştir; bu da kaudat çekirdek gibi bölgelerin hacmini etkileyebilir.[5] Bu örnekler, spesifik enzimlerin, reseptörlerin ve transkripsiyon faktörlerinin, temel hücre bölünmesinden karmaşık nöronal iskelelemeye ve iletişime kadar karmaşık hücresel işlevleri nasıl düzenlediğini göstermektedir; tüm bunlar beyin yapılarının hassas oluşumuna ve hacmine katkıda bulunur. Bu moleküler ve hücresel ağlar, genetik bilginin beynin makroskopik özelliklerine nasıl dönüştüğünü anlamak için merkezi öneme sahiptir.
Patofizyolojik Bağlam ve Yaşa Bağlı Değişiklikler
Beyin yapılarının, korpus kallozum dahil olmak üzere, hacmindeki varyasyonlar çeşitli patofizyolojik süreçler ve yaşa bağlı değişikliklerle ilgilidir. Genel beyin ve baş boyutları çok sayıda bozuklukta sıklıkla değişime uğrar ve genel bilişsel yetenek ile önemli bir korelasyon gösterir.[5] İntrakraniyal hacim erken yetişkinlikten sonra büyük ölçüde stabil kalsa da, beyin hacmi yaş ilerledikçe kademeli olarak azalır ve en büyük kayıp ileri yaşlarda meydana gelir.[1] Yaşa bağlı bu hacim azalması, poligenik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen ve beyin atrofisine neden olan serebrovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar gibi hastalık durumlarıyla sıklıkla ilişkilidir.[1] Beyin homeostazisindeki bu bozulmalar, korpus kallozum gibi beyaz cevher yollarının bütünlüğünü ve işlevini önemli ölçüde etkileyebilir.
Spesifik genetik yatkınlıklar bu yapısal değişikliklere katkıda bulunabilir. Örneğin, PICALM SNP'si rs642949'nin, nörodejenerasyonda, özellikle Alzheimer hastalığında kritik olarak rol oynayan bir bölge olan entorinal kortikal kalınlık ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[6] Bu tür bulgular, genetik varyantların bireyleri, nörolojik durumların gelişimi ve ilerlemesi ile ilgili spesifik yapısal değişikliklere nasıl yatkın hale getirebildiğini vurgulamaktadır. Bu patofizyolojik süreçleri ve bunların genetik temellerini anlamak, hastalık biyobelirteçlerini tanımlamak, yaşa bağlı gerilemeye yatkınlığı tahmin etmek ve beyin sağlığını ve yapısal bütünlüğünü korumak için hedeflenen müdahaleler geliştirmek açısından hayati öneme sahiptir.
Kallozal Gelişimin Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlenmesi
Korpus kallozumun hacmi, beyin gelişimini ve yapısal bütünlüğünü düzenleyen karmaşık genetik ve transkripsiyonel düzenleyici mekanizmalardan derinden etkilenir. Örneğin, HMGA2 tarafından kodlanan yüksek hareketlilik grubu AT-hook 2 proteini, gelişim sırasında kök hücre yenilenmesini düzenlemek için hayati öneme sahip bir kromatinle ilişkili protein olarak işlev görür ve nöral öncü hücrelerde bilinen roller oynar.[5] Artmış intrakraniyal hacim ile ilişkili olan rs10784502 gibi genetik varyantlar, tam ölçekli IQ gibi gelişmiş bilişsel yeteneklerle de ilişkilendirilmiş olup, HMGA2'nin beyin yapısı ve işlevi üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.[5] Bu bulgular, hücre proliferasyonu ve farklılaşması dahil olmak üzere erken gelişimsel süreçleri etkileyen belirli genetik faktörlerin, korpus kallozum gibi yetişkin beyin yapılarının kritik belirleyicileri olduğunu vurgulamaktadır.
Ayrıca, RSPO3 ve RNF146 gibi genler, nöronal gelişim ve dejenerasyonda rol oynamakta olup, beyaz cevher yollarının oluşumu ve sürdürülmesi üzerindeki potansiyel etkilerini düşündürmektedir. Korpus kallozum hacmi üzerindeki doğrudan etkileri açıkça detaylandırılmamış olsa da, genel nöronal süreçlerdeki yer almaları, hücre kaderini, aksonal rehberliği ve miyelinizasyonu düzenleyen sinyal yollarında katılımlarını düşündürmektedir.[1] Böylesine hassas transkripsiyonel kontrol, nöral bağlantıların doğru oluşumu için esastır ve nihayetinde korpus kallozumun genel boyutuna ve işlevsel kapasitesine katkıda bulunur.
Hücresel Çoğalma ve Yapısal Plastisite
Hücresel çoğalma ve hücre iskeletinin dinamik yeniden şekillenmesi, korpus kallozumun gelişimi ve yapısal plastisitesinin temelini oluşturan temel süreçlerdir. CAC1 (aynı zamanda C10orf46 olarak da bilinir) gibi, bir hücre döngüsü ilişkili proteini olarak karakterize edilen proteinler, kortikogenez sırasında nöral popülasyonların genişlemesi için kritik bir süreç olan hücre bölünmesinin düzenlenmesinde rol oynar.[5] Benzer şekilde, TMSB4X beyinde eksprese edilir ve kortikogenez ile aktin polimerizasyonunda rol oynar.[5] Aktin polimerizasyonu; nöronal göç, aksonal büyüme ve sinaptik plastisite dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevler için kritiktir ve bunların hepsi korpus kallozumun karmaşık mimarisine ve nihai hacmine katkıda bulunur.
Bu hücresel mekanizmalar, hücre şeklini, hareketliliğini ve nöral bağlantıların oluşumunu belirleyen karmaşık hücre içi sinyal şelaleleri ve post-translasyonel protein modifikasyonlarını içerir. Bu yolların düzgün çalışması, bilginin verimli hemisferler arası transferi için gerekli olan sağlam ve uygun büyüklükte bir korpus kallozumun oluşumunu sağlar. Bu hassas ayarlı süreçlerdeki düzensizlik, genetik yatkınlıklardan veya çevresel faktörlerden kaynaklansın, yapısal anormalliklere yol açabilir ve genel beyin fonksiyonunu etkileyebilir; bu da gelişim boyunca hassas hücresel kontrolün önemini vurgulamaktadır.
Beyin Hacminde Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Korpus kallozum hacmi, genel beyin ve intrakraniyal hacim ile karmaşık bir şekilde bağlantılı, ortak genetik etkiler ve gelişimsel yörüngelerle birlikte, sistem düzeyinde daha geniş bir bağlamda varlığını sürdürür. Doğum öncesi başlayıp erken yetişkinliğe kadar uzanan erken beyin gelişimi, intrakraniyal hacimdeki artışı sağlayan birincil güçtür ve bu dönemde intrakraniyal hacim, beyin hacmiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Beyin hacmi yaşa bağlı bir azalma gösterebilirken, intrakraniyal hacim erken yetişkinlikten sonra büyük ölçüde sabit kalır; bu da farklı ancak birbiriyle ilişkili düzenleyici mekanizmalar olduğunu düşündürür.[1] Sonuç olarak, intrakraniyal hacimle ilişkili olanlar gibi küresel beyin boyutunu etkileyen genetik varyantlar, korpus kallozum gibi ana yapıların ölçeklenmesini ve gelişimini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir.[5] Bu sistem düzeyinde entegrasyon, bir beyin bölgesini veya küresel hacmi etkileyen düzenleyici mekanizmaların diğerleri üzerinde basamaklı etkileri olabileceği karmaşık yolak çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini içerir. Örneğin, hipokampal, toplam beyin ve intrakraniyal hacimler gibi özelliklerin yüksek kalıtsallığı, genel beyin morfolojisini etkileyen koordineli bir genetik mimariyi işaret eder.[5] Bu nedenle korpus kallozumun boyutu, izole bir özellik değil, daha ziyade tüm beyin gelişimini ve bakımını yöneten, serebral hemisferler arasında optimal fonksiyonel bağlantıyı sağlayan bu hiyerarşik düzenleyici ağların ortaya çıkan bir özelliğidir.
Korpus Kallozum Hacmi Nörolojik Sağlık ve Hastalıklarda
Korpus kallozum hacmini yöneten yolların düzensizliği, nörodejenerasyon ve gelişimsel bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli nörolojik durumlarla ilişkilidir. İntrakraniyal hacmin aksine, beyin hacmi tipik olarak erken yetişkinlikten sonra azalmaya başlar; ileri yaşta ve serebrovasküler ve Alzheimer hastalığı dahil nörodejeneratif hastalıklar gibi beyin atrofisine yol açan hastalık durumlarında önemli kayıplar gözlenir.[1] Temporal lob yapısını etkileyen ve Alzheimer hastalığındaki nörodejenerasyonla ilgili genleri tanımlayan araştırmalar, beyaz cevher yapısı olarak kritik rolü göz önüne alındığında, benzer mekanizmaların korpus kallozumun bütünlüğünü de etkileyebileceğini düşündürmektedir.[5] Bu bağlamlardaki yolak düzensizliği, değişmiş gen ifadesini, hatalı protein modifikasyonunu ve nöronal sağkalımı ile aksonal bütünlüğü tehlikeye atan metabolik dengesizlikleri kapsayabilir. Beyin telafi edici mekanizmalar kullanabilse de, uzun süreli veya şiddetli düzensizlik, korpus kallozum dahil beyaz cevher yollarının ilerleyici atrofisine yol açarak, hemisferler arası iletişimi bozabilir ve bilişsel gerilemeye katkıda bulunabilir. Hastalıkla ilgili bu mekanizmaları anlamak, hem yaşlanan popülasyonlarda hem de nörodejeneratif durumlardan etkilenen bireylerde hacim kaybını hafifletmeyi ve beyin işlevini korumayı amaçlayan potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Korpus Kallozum Hacmi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak korpus kallozum hacminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile öyküm beynimin daha hızlı küçüleceği anlamına mı gelir?
Evet, genetik, beyin hacminde, yaşla birlikte nasıl değiştiği de dahil olmak üzere önemli bir rol oynar. Beyin hacminiz, diğer beyin yapıları gibi, yüksek oranda kalıtsaldır; yani aile öyküsü, beyin hacmindeki yaşa bağlı azalma oranını etkileyebilir. Bu ilerleyici azalma, çeşitli hastalık durumları ile ilişkilidir, dolayısıyla aile öykünüzü anlamak faydalı olabilir.
2. Beyin hacmim ne kadar iyi düşündüğümü etkileyebilir mi?
Evet, beyin yarı küreleri arasındaki iletişim için çok önemli olan korpus kallozum hacmindeki varyasyonlar, bilişsel yeteneklerinizi ve genel beyin fonksiyonunuzu etkileyebilir. Duyusal, motor ve bilişsel bilginin entegrasyonu bu yapıya dayanır. Hacmiyle ilişkili genetik varyantları tanımlamak, bu bağlantıları daha iyi anlamamıza yardımcı olur.
3. Beyin büyüklüğüm sabit mi, yoksa değiştirebilir miyim?
Korpus kallozum hacminiz, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir özelliktir, bu nedenle tamamen "sabit" değildir. Beyin gelişimi büyük ölçüde erken yetişkinlik döneminde tamamlansa ve hacim genellikle yaşla birlikte azalsa da, çevresel etkiler bir rol oynayabilir. Ancak, gözlenen varyasyonun önemli bir kısmını genetik faktörler oluşturur.
4. Bazı insanların beyinleri neden daha iyi yaşlanıyor gibi görünür?
Beyin yaşlanması ve hacim değişiklikleri, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenir. Bazı bireylerde yaşa bağlı hacim azalmasına veya nörodejenerasyona karşı koruma sağlayan genetik varyantlar bulunabilirken, diğerleri daha yatkın olabilir. Bu durum, korpus kallozum gibi beyin yapılarının zamanla ne kadar hızlı değiştiği konusunda farklılıklara yol açabilir.
5. Çocuklarım beyin yapımı kalıtacak mı?
Çocuklarınız, korpus kallozum hacmi de dahil olmak üzere beyin yapılarını etkileyen genetik faktörleri kalıtacaktır. Beyin hacimleri yüksek oranda kalıtsaldır; yani bu özelliklerdeki varyasyonun önemli bir kısmı, aileler aracılığıyla aktarılan genetik etkilere atfedilebilir. Ancak, çevresel faktörler de gelişimlerinde rol oynamaktadır.
6. Bugün yaptığım şeyler beynimin ilerideki bağlantılarını etkiler mi?
Çevresel faktörler, genetiğin yanı sıra, yaşam boyunca beyin yapısını etkiler. Belirli günlük alışkanlıklar detaylandırılmamış olsa da, genel çevre beyin gelişimi ve sağlığına katkıda bulunur. Yaşam tarzı seçimleriyle beyin sağlığını korumak, beyin bağlantıları için hayati önem taşıyan korpus kallozum gibi yapıların bütünlüğünü potansiyel olarak destekleyebilir.
7. Bir beyin taraması bana hastalık riskimi söyleyebilir mi?
Korpus kallozum hacmini ölçen beyin taramaları, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar da dahil olmak üzere nörolojik ve psikiyatrik durumlarla ilişkili değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Bu hacimlerle ilişkili genetik varyantların belirlenmesi, biyolojik mekanizmalara dair içgörüler sunabilir ve bireysel riskiniz için potansiyel olarak erken tanıya veya gelecekteki tedavi stratejilerine yol gösterebilir.
8. Kardeşimle çok farklıyız; beyinlerimiz de mi farklı?
Aile içinde bile, korpus kallozum gibi beyin yapılarında farklılıklar olabilir. Beyin hacimleri yüksek oranda kalıtsal olsa da, bireysel genetik varyasyonlar ve gelişim sırasındaki benzersiz çevresel deneyimler belirgin farklılıklara yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu tür hacimsel farklılıklara katkıda bulunan spesifik genetik varyantları tanımlamayı hedefler.
9. Beynimin gelişimi 20'li yaşlarımda durur mu?
Korpus kallozum dahil beyin yapılarının gelişimi, doğumdan önce başlar ve çocukluk boyunca devam ederek erken yetişkinlik döneminde olgun hacmine ulaşır. Bu dönemden sonra, beyin hacmi genellikle azalmaya başlar, özellikle ileri yaşlarda. Yani, büyüme yavaşlasa da, değişimler devam eder.
10. Genel kafa boyutun beyin bağlantılarımla ilişkili mi?
Evet, korpus kallozum hacmi, genellikle intrakraniyal hacim (genel kafa boyutunuz) için ayarlama yapılarak hesaba katılan genel ön beyin hacmiyle yakından ilişkilidir. Genetik her ikisini de etkilese de, bu karmaşık bir ilişkidir. Küresel beyin boyutunu etkileyen genetik varyantlar, dolaylı olarak belirli yapıları etkiliyor gibi görünebilir, bu da "bağlantılar" ile olan kesin bağlantıyı karmaşık hale getirir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
[1] Ikram, M. A. "Common variants at 6q22 and 17q21 are associated with intracranial volume." Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 539–44.
[2] Jancke, L, et al. "The relationship between corpus callosum size and forebrain volume." Cereb Cortex, 1997. PMID: 9023431.
[3] Thompson, Paul M., et al. "Mapping Structural Alterations of the Corpus Callosum during Brain Development and Degeneration." The Parallel Brain: The Cognitive Neuroscience of the Corpus Callosum, edited by E. Zaidel and M. Iacoboni, MIT Press, 2002.
[4] Bis, Joshua C., et al. "Common Variants at 12q14 and 12q24 Are Associated with Hippocampal Volume." Nature Genetics, 2012.
[5] Stein, J. L. et al. "Discovery and replication of dopamine-related gene effects on caudate volume in young and elderly populations (N=1198) using genome-wide search." Mol Psychiatry, vol. 16, no. 10, 2011, pp. 1047-1055. PMID: 21502949.
[6] Furney, S. J. et al. "Genome-wide association with MRI atrophy measures as a quantitative trait locus for Alzheimer's disease." Mol Psychiatry, vol. 16, no. 11, 2011, pp. 1020-1028. PMID: 21116278.
[7] Stein, J. L. "Genome-wide analysis reveals novel genes influencing temporal lobe structure with relevance to neurodegeneration in Alzheimer's disease." Neuroimage, vol. 51, no. 4, 2010, pp. 1074–86.
[8] Hibar, D. P. et al. "Genome-wide association identifies genetic variants associated with lentiform nucleus volume in N = 1345 young and elderly subjects." Brain Imaging Behav, vol. 6, no. 4, 2012, pp. 583-592. PMID: 22903471.
[9] Stein, J. L. "Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes." Nat Genet, vol. 45, no. 5, 2013, pp. 575–84.
[10] Toro, R, et al. "Brain size and folding of the human cerebral cortex." Cereb Cortex, 2008. PMID: 18267953.
[11] Baranzini, S. E. et al. "Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis." Hum Mol Genet, vol. 18, no. 4, 2009, pp. 767-778. PMID: 19010793.