Koroner Vazospazm
Koroner vazospazm, kalp kasına oksijen açısından zengin kan taşıyan kan damarları olan koroner arterlerin ani ve geçici olarak daralmasıyla karakterize bir durumdur. Genellikle Prinzmetal anjinası veya varyant anjina olarak adlandırılan bu geçici daralma, kan akışında önemli bir azalmaya yol açarak göğüs ağrısı (anjina), nefes darlığı ve potansiyel olarak miyokard enfarktüsü (kalp krizi) veya yaşamı tehdit eden aritmiler gibi daha ciddi kardiyak olaylara neden olabilir. Ateroskleroz nedeniyle oluşan sabit tıkanıklıklardan kaynaklanan tipik anjinanın aksine, koroner vazospazm, büyük ölçüde önemli plak birikiminden arınmış arterlerde meydana gelebilir, ancak mevcut koroner arter hastalığı olan bireylerde semptomları da şiddetlendirebilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Koroner vazospazmın altında yatan biyolojik mekanizma, koroner arterlerin duvarları içindeki düz kas hücrelerinin anormal hiperkontraktilitesini içerir. Bu abartılı büzülmenin, endotel disfonksiyonu (kan damarlarının iç yüzeyinin bozulmuş fonksiyonu), otonom sinir sistemindeki bir dengesizlik ve genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere karmaşık bir faktörler etkileşiminden kaynaklandığı düşünülmektedir. Duygusal stres, soğuğa maruz kalma, bazı ilaçlar veya nikotin ve alkol gibi maddeler gibi çeşitli tetikleyiciler vazospastik bir atağı tetikleyebilir. Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), vasküler tonusu, nitrik oksit üretimini veya arteriyel düz kas hücrelerinde kalsiyum sinyalini düzenleyen yolları etkileyerek bir bireyin vazospazma duyarlılığını etkileyebilir. Örneğin, Framingham Kalp Çalışması katılımcıları gibi popülasyonlarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi büyük ölçekli genetik çalışmalar, koroner arterler de dahil olmak üzere çeşitli arteriyel bölgelerde subklinik ateroskleroz ile SNP’leri ve bunların ilişkisini araştırmış ve koroner sağlığı etkileyen daha geniş genetik yapıya dair içgörüler sağlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Koroner vazospazm, akut koroner sendromlara yol açabilen klinik olarak önemli bir durumdur. Tanısı genellikle koroner anjiyografi sırasında özel provokasyon testleri gerektirir; burada asetilkolin veya ergonovin gibi ilaçlar, doğrudan gözleme olanak tanıyan bir spazmı indüklemek için uygulanır. Etkili yönetim tipik olarak, arteriyel düz kası gevşetmeye ve spazmları önlemeye yardımcı olan kalsiyum kanal blokerleri ve nitratların kullanımını içerir. Koroner vazospazmın erken ve doğru bir şekilde tanımlanması kritik öneme sahiptir, çünkü tedavisi sabit aterosklerotik lezyonların neden olduğu anjinadan farklıdır ve bu da daha iyi hasta sonuçlarına ve ciddi kardiyovasküler olayların önlenmesine yol açar.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Koroner vazospazmı anlamanın sosyal önemi, kardiyovasküler sağlık ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesi üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Ateroskleroz kaynaklı koroner arter hastalığı kadar yaygın olmasa da, kardiyak morbiditeye ve bazı durumlarda mortaliteye katkıda bulunur. Geniş kohortlarda SNP’leri genotiplemeyi içeren çalışmalar gibi araştırmalardaki ilerlemeler, risk değerlendirmesini iyileştirmek, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmek ve hedefe yönelik tedavileri iyileştirmek için hayati öneme sahiptir. Koroner arterlerdeki subklinik aterosklerozu inceleyen çalışmalarda araştırıldığı gibi, koroner arter fonksiyonu üzerindeki genetik etkilerin daha derinlemesine anlaşılması, kapsamlı kardiyovasküler bakım ve halk sağlığı girişimleri için çok önemlidir.[1]
Genetik Çözünürlük ve İstatistiksel Güç
Section titled “Genetik Çözünürlük ve İstatistiksel Güç”Koroner vazospazm gibi kompleks durumların genetik temelini aydınlatmayı amaçlayan genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle kullanılan genetik belirteçlerin çözünürlüğü ile sınırlıdır. Örneğin, yaklaşık 100.000 tek nükleotid polimorfizmi (SNP) içeren genotipleme dizilerini kullanan çalışmalar, gerçek genetik ilişkileri kesin olarak tanımlamak veya dışlamak için gen bölgelerinde yetersiz kapsama sahip olabilir.[1]Bu sınırlama, gerçek genetik katkının hafife alınmasına, daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantların tespit edilememesine ve tanımlanan ilişkiler için potansiyel olarak şişirilmiş etki büyüklüklerine neden olabilir, böylece bulguların sağlamlığını ve tekrarlanabilirliğini etkileyebilir. Koroner vazospazm gibi özellikler için kapsamlı genetik haritalama, genomik varyasyonu daha eksiksiz bir şekilde anlamak için daha yüksek yoğunlukluSNP dizilerinden veya tüm genom dizilemesinden fayda sağlayacaktır.[1]Ayrıca, bu tür çalışmaların istatistiksel gücü, özünde örneklem büyüklüğüne bağlıdır. İyi karakterize edilmiş kohortlarda bile, orta büyüklükteki bir örneklem, çok faktörlü hastalıklarda yaygın olan, ince etkilere sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini sınırlayabilir. Bu kısıtlama, artan yanlış negatif oranlarına ve ilk bulguların bağımsız kohortlarda tekrarlanmasında zorluklara yol açabilir. Bu nedenle, sağlam istatistiksel çıkarım ve koroner vazospazm için daha geniş bir genetik risk faktörü yelpazesinin tanımlanması, genellikle anlamlı ilişkilerin tespitini artırmak için daha büyük, işbirlikçi çalışmaları gerektirir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Koroner vazospazm da dahil olmak üzere kompleks özelliklerle ilgili genetik bulguların uygulanabilirliği, çalışma popülasyonunun demografik özelliklerinden önemli ölçüde etkilenebilir. Araştırma, Framingham Kalp Çalışması kohortu gibi belirli bir topluluk temelli örneklem içinde yürütüldüğünde, tanımlanan genetik yapı, daha geniş insan popülasyonunu tam olarak temsil etmeyebilir.[1]Bu popülasyon özgüllüğü, kohort yanlılığını ortaya çıkarabilir ve sonuçların farklı soylara veya çevresel geçmişlere sahip bireylere genellenebilirliğini sınırlayabilir. Sonuç olarak, bir popülasyonda keşfedilen genetik ilişkiler, diğerlerinde farklı etki büyüklükleri gösterebilir veya hatta mevcut olmayabilir; bu da koroner vazospazm ile ilgili bulguların küresel olarak geçerli olmasını sağlamak için çeşitli, çok etnili kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”rs10498345 genetik varyantı, hem vasküler sağlığı etkileyebilecek temel biyolojik süreçlerde rol oynayan CLEC14A ve LINC00639 genleri ile ilişkilidir. CLEC14A (C-tipi lektin domain ailesi 14 üyesi A), öncelikle endotel hücre biyolojisi ve anjiyogenez olarak bilinen yeni kan damarlarının oluşumunda rol oynayan bir proteini kodlar.[2] Bu protein, vasküler tonusun korunması ve vazospazm gibi durumların önlenmesi için gerekli olan kan damarı iç yüzeyinin bütünlüğüne ve düzgün işleyişine katkıda bulunur. Bu arada, LINC00639, proteinler için kodlama yapmadan gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA (lncRNA) olarak sınıflandırılır.[3]Bu tür lncRNA’lar, kardiyovasküler sistem gelişimi ve fonksiyonu için hayati olanlar da dahil olmak üzere hücresel yolların önemli düzenleyicileri olarak işlev görebilir.
rs10498345 lokusundaki bir değişiklik, CLEC14A veya LINC00639’un aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak sağlıklı vasküler fonksiyon için gerekli olan hassas dengeyi değiştirebilir. Örneğin, rs10498345 düzenleyici bir bölgede bulunuyorsa, ne kadar CLEC14A proteini üretildiğini etkileyebilir ve böylece endotel hücre davranışını ve damarın uyaranlara yanıt verme yeteneğini etkileyebilir.[4] Alternatif olarak, varyant LINC00639’u etkilerse, lncRNA’nın yapısını veya stabilitesini değiştirebilir ve dolayısıyla vasküler düz kas kasılması veya endotel hücre sinyallemesinde yer alan diğer genleri düzenleme yeteneğini bozabilir. Bu tür bozulmalar, bireyleri abartılı vazokonstriktif yanıtlara yatkın hale getirebilir.
rs10498345 dahil olmak üzere bu tür genetik varyasyonların koroner vazospazm üzerindeki etkileri önemlidir. Koroner arterlerin ani daralması ile karakterize edilen koroner vazospazm, genellikle endotel disfonksiyonu ve değişmiş vasküler düz kas reaktivitesinden kaynaklanır. Örneğin,CLEC14A aktivitesindeki değişiklikler, endotelin nitrik oksit gibi vazodilatörler üretme yeteneğini bozabilir ve vazokonstriksiyonu destekleyen bir dengesizliğe yol açabilir.[5] Benzer şekilde, rs10498345 nedeniyle LINC00639’un değişmiş düzenleyici fonksiyonları, arter duvarlarındaki düz kas hücrelerinin kasılabilirliğini kontrol eden genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve koroner arterlerdeki spazmodik olaylara duyarlılığı artırabilir. Bu genler arasındaki etkileşim ve bunların vasküler sağlık üzerindeki etkisi, kardiyovasküler hastalıkların karmaşık genetik temellerini vurgulamaktadır.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10498345 | CLEC14A - LINC00639 | coronary vasospasm |
Koroner Vazospazmın Nedenleri
Section titled “Koroner Vazospazmın Nedenleri”Koroner arterlerin geçici olarak daralması olan koroner vazospazm, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve mevcut fizyolojik durumların bir araya gelmesiyle etkilenen karmaşık bir durumdur. Etyolojisi, vasküler düz kas hücre fonksiyonunun, endotel sağlığının ve anormal vazokonstriksiyona toplu olarak katkıda bulunan sistemik faktörlerin düzensizliğini içerir. Bu çok yönlü nedenleri anlamak, etkili önleme ve yönetim için çok önemlidir.
Vasküler Disfonksiyona Genetik Yatkınlık
Section titled “Vasküler Disfonksiyona Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, vasküler tonusu, endotel fonksiyonunu ve koroner arterlerin genel sağlığını etkileyerek bir bireyin koroner vazospazma duyarlılığında önemli bir rol oynar. Kalıtsal varyantlar, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) kasılabilirliğini ve vazodilatör maddelerin üretimini etkileyebilir. Örneğin,ADAMTS7gibi genlerdeki varyasyonların, vasküler yeniden şekillenme için kritik bir süreç olan VSMC göçünü etkilediği ve koroner arter hastalığı (CAD) riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[7] Benzer şekilde, 9p21 kromozomu üzerindeki belirli varyasyonlar, VSMC’lerdeki fonksiyonel değişikliklerle bağlantılıdır ve bu da vasküler reaktivite üzerinde genetik bir etkiyi daha da vurgulamaktadır.[8]Tek gen etkilerinin ötesinde, kardiyovasküler özelliklerin poligenik yapısı, her biri küçük etkilere sahip çok sayıda genetik varyantın toplu olarak riske katkıda bulunduğunu göstermektedir. Örneğin,5-lipoksigenazyolunda yer alan genlerdeki yaygın genetik varyasyonlar, kardiyovasküler riskin belirleyicileri olarak tanımlanmıştır.[9] Ayrıca, endotel nitrik oksit sentaz (NOS3 veya eNOS) gen varyasyonları, örneğin Glu298Asp varyantı, değişmiş kaveolar lokalizasyona ve endotelin kayma gerilimine karşı bozulmuş yanıtına yol açabilir, böylece nitrik oksit biyoyararlanımını tehlikeye atar ve vazokonstriktif eğilimlere katkıda bulunur.[10]Endotele özgü genlerdeki genetik varyasyonlar ayrıca, vasküler disfonksiyon için bilinen bir risk faktörü olan hipertansiyon ile de ilişkilidir.[11]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, koroner vazospazmın kritik modülatörleridir ve tetikleyiciler olarak işlev görür veya altta yatan yatkınlıkları şiddetlendirir. Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve belirli maddelere maruz kalma, vasküler sağlığı önemli ölçüde etkileyebilir. Çalışmalar, genel risk faktörlerinin, genellikle vazospastik eğilimlerle birlikte bulunan ve bunları şiddetlendiren ateroskleroz gibi durumların doğal seyrine ve patobiyolojisine katkıda bulunduğunu göstermiştir.[12] Dahası, çevresel unsurlar, vasküler oklüzyon ve trombozun önemli bir bileşeni olan trombosit agregasyonu gibi sistemik süreçleri etkileyebilir. Araştırmalar, trombosit agregasyonuna hem genetik hem de çevresel katkıları vurgulayarak, dış etkenlere maruz kalmanın bu hemostatik faktörleri değiştirebileceğini öne sürmektedir.[13]
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Koroner vazospazmın gelişimi yalnızca genetik veya çevresel faktörler tarafından bağımsız olarak belirlenmez; aksine, genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır. Genetik yatkınlıklar, bireyleri çevresel tetikleyicilere karşı daha duyarlı hale getirebilir ve bu da artmış bir vasküler yanıta yol açar. Örneğin, endotel disfonksiyonuna yatkınlık sağlayan genetik varyantlara sahip bir birey, bu tür genetik yatkınlığı olmayan birine kıyasla çevresel stres faktörlerine yanıt olarak daha şiddetli vazospazm yaşayabilir.[15] Bu tür etkileşimler, transkriptom sekans analizi yoluyla gösterilmiş ve genetik altyapıların çevresel etkilere yanıtları nasıl düzenlediği ortaya çıkarılmıştır.[15]Kalıtsal varyasyonlar ve yaşam tarzı seçimleri arasındaki etkileşim, hemostatik protein seviyeleri ve genel kardiyovasküler hastalık riski de dahil olmak üzere bir dizi kardiyovasküler hastalık risk faktörünü etkiler.[16] Bu sinerjik etki, bazı genetik profillerin temel riski artırmasına rağmen, vazospastik fenotipin ortaya çıkması için genellikle belirli çevresel maruziyetlerin gerekli olduğunu vurgulamaktadır.
Komorbiditeler ve İlişkili Fizyolojik Faktörler
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Fizyolojik Faktörler”Koroner vazospazmın insidansı ve şiddetine çeşitli komorbiditeler ve ilgili fizyolojik faktörler katkıda bulunur. Hipertansiyon ve ateroskleroz gibi durumlar, endotel disfonksiyonunu ve arterleri spazma yatkın hale getiren vasküler yeniden şekillenmeyi teşvik ettikleri için güçlü bir şekilde ilişkilidir.COL4A1/COL4A2 lokusundakiler de dahil olmak üzere, CAD ile ilişkili genetik varyantlar, vasküler hücre sağkalımını ve aterosklerotik plak stabilitesini etkileyebilir, miyokard enfarktüsü riskini artırır.[17]Ayrıca, tromboz ve değişmiş hemostatik faktör seviyeleri gibi sistemik süreçler de önemlidir. Trombozla ilişkili genlerdeki genetik varyasyonlar, plazma hemostatik protein seviyelerini ve genel kardiyovasküler hastalık riskini etkiler ve bu da vazospazmı içerebilen vasküler olaylarla bir bağlantı olduğunu gösterir.[16] Vücudun belirli ilaçlara verdiği yanıt da genetikten etkilenebilir; genomik analizler, beta blokerler gibi ilaçlara kan basıncı yanıtıyla ilişkili varyantları tanımlamıştır ve bu da vasküler tonusu ve vazospazm riskini dolaylı olarak etkileyebilecek karmaşık farmakogenomik etkileşimlere işaret etmektedir.[18]
Vasküler Düz Kas Hücresi Fonksiyonu ve Arteriyel Remodelling
Section titled “Vasküler Düz Kas Hücresi Fonksiyonu ve Arteriyel Remodelling”Koroner vazospazm, koroner arterlerin ani kasılması, temelde arter duvarı içindeki vasküler düz kas hücrelerinin (VDMH’ler) fonksiyonu ve düzenlenmesiyle bağlantılıdır. VDMH’ler, vasküler tonus ve yapının korunmasında kritik bir rol oynar ve aşırı kasılma veya göç gibi sapkın davranışları, çeşitli kardiyovasküler patolojilere katkıda bulunur. Genetik düzenleme, insan VDMH’lerinde aterosklerozla ilgili fenotipleri etkiler ve bu da damarın spazm ve remodelinge duyarlılığını etkileyebilir.[19]Örneğin, fonksiyonel analizler, koroner arter hastalığı ile sıkça ilişkili bir bölge olan kromozom 9p21’deki varyasyonların VDMH’lerdeki önemini vurgulamıştır.[8] Ekstraselüler matriks ve hücresel etkileşimler de VDMH davranışını modüle eder ve belirli biyomoleküller göç özelliklerini etkiler. ADAMTS7(Trombospondin Tip 1 Motifi, 7 ile Ayrıştırıcı benzeri ve Metalloproteinaz) enzimi, VDMH göçü üzerindeki bölünmesi ve sonraki etkisi, koroner arter hastalığı ile ilişkili genetik varyantlardan etkilenen önemli bir proteindir.[7] VDMH’ler içindeki sinyal ve metabolik süreçler de dahil olmak üzere bu karmaşık moleküler ve hücresel yollardaki bozulmalar, koroner arterlerde değişen kasılmaya ve yapısal değişikliklere yol açabilir, böylece vazospazm eğilimini artırır ve koroner arter hastalığının daha geniş patogenezine katkıda bulunur.[14]
Vasküler Sağlığın Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Vasküler Sağlığın Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Koroner vazospazma ve ilgili koroner arter hastalığına yatkınlık, genler, düzenleyici elemanlar ve epigenetik modifikasyonların karmaşık etkileşimi ile etkilenen önemli bir genetik bileşene sahiptir. Sistem genetiği yaklaşımları, kardiyovasküler hastalık gibi karmaşık özelliklerin genetik yapısını çözmede, temel düzenleyicileri ve yolları belirlemede etkili olmaktadır.[20]Beş spesifik tromboz geninde bulunanlar gibi yaygın genetik varyasyonlar, plazma hemostatik protein seviyeleri ve genel kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilendirilmiştir ve genotipin vasküler fonksiyonla ilgili kritik fizyolojik parametreleri nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[16] Ayrıca, genetik düzenleme adaptif bağışıklık sistemine kadar uzanır ve tanımlanan temel immün düzenleyiciler potansiyel olarak vasküler duvardaki inflamatuar süreçleri etkileyebilir.[21]
Hemostaz, Trombosit Agregasyonu ve Kan Reolojisi
Section titled “Hemostaz, Trombosit Agregasyonu ve Kan Reolojisi”Arter duvarının yapısal ve hücresel özelliklerinin ötesinde, hemostatik faktörler ve trombosit fonksiyonu dahil olmak üzere kanın kendi dinamiği, koroner arter sağlığı ve hastalığı bağlamında kritiktir. Hemostazın önemli bir bileşeni olan trombosit agregasyonu, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir.[13] Anormal trombosit aktivitesi, vazospazm ile birlikte koroner arterlerdeki kan akışını ciddi şekilde kısıtlayabilen ve akut koroner sendromlara yol açabilen trombüs oluşumuna katkıda bulunabilir.[14]Genom çapında ilişkilendirme ve bağlantı analizleri, hemostatik faktörler ve hematolojik fenotiplerle ilişkili genetik lokusları tanımlamak için kullanılmıştır ve bu da kan pıhtılaşma mekanizmalarının genetik kontrolünü vurgulamaktadır.[17]Bu ince ayarlı hemostatik süreçlerdeki bozulmalar, trombozu veya bozulmuş fibrinolizi destekleyen bir dengesizliğe yol açarak kardiyovasküler riski artırabilir. Dahası, kanın akış özelliklerini tanımlayan hemoreolojik bozukluklar, serebrovasküler hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir ve serebral iskemi gibi durumlarda kritik faktörlerdir ve bu da koroner arterleri etkileyenler de dahil olmak üzere vasküler patolojilerle ilgili daha geniş önemini göstermektedir.[22]
Koroner Arter Hastalığında Patofizyolojik Bağlantılar
Section titled “Koroner Arter Hastalığında Patofizyolojik Bağlantılar”Koroner vazospazm, akut koroner sendromlar dahil olmak üzere, koroner arter hastalığının (CAD) daha geniş spektrumuna katkıda bulunabilen önemli bir patofizyolojik süreçtir. Sabit aterosklerotik plaklardan farklı olmakla birlikte, vazospazm hem normal hem de hastalıklı arterlerde meydana gelebilir ve genellikle iskemik olayları şiddetlendirir. KAH’nin patogenezi karmaşıktır ve arter duvarı bileşenleri, dolaşımdaki kan elemanları ve sistemik faktörler arasındaki etkileşimleri içerir.[14] Endotelin nitrik oksit gibi vazodilatörler üretme yeteneğinin bozulmasıyla karakterize edilen endotel disfonksiyonu, KAH’de yaygın bir özelliktir ve arterleri vazospazma yatkın hale getirebilir.
VSMC fonksiyonunu veya hemostatik dengeyi etkileyenler gibi genetik yatkınlıklar ile çevresel risk faktörleri arasındaki etkileşim, KAH’nin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Örneğin, PDAY Çalışması, koroner arter hastalığının doğal seyrini, risk faktörlerini ve patobiyolojisini aydınlatarak durumun çok faktörlü doğasını vurgulamıştır.[12]Moleküler sinyal yollarından kalbe özgü organ etkilerine kadar bu karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik sonuçları anlamak, çeşitli bozuklukların koroner vazospazm ve onun ciddi sekelleri gibi klinik belirtileri üretmek için nasıl bir araya geldiğini anlamak için çok önemlidir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Koroner vazospazm, vasküler düz kas hücreleri (VSMC’ler) ve daha geniş kardiyovasküler sistem içindeki çeşitli moleküler ve hücresel yollarda karmaşık etkileşimleri içerir. Genetik varyasyonlar ve çevresel faktörler bu mekanizmaları bozarak koroner arterlerin patolojik olarak daralmasına yol açabilir. Bu yolların anlaşılması, bu durumun etiyolojisi ve potansiyel terapötik hedefleri hakkında fikir vermektedir.
Vasküler Düz Kas Hücresi Fenotipik Modülasyonu ve Genetik Düzenleme
Section titled “Vasküler Düz Kas Hücresi Fenotipik Modülasyonu ve Genetik Düzenleme”Vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) fenotipi, vasküler tonusun korunması için çok önemlidir ve bunun düzensizliği, koroner vazospazmda önemli bir mekanizmadır. Genetik faktörler VSMC davranışını önemli ölçüde etkiler; koroner arter hastalığı ile ilişkili lokuslardaki varyantlar (CAD), bu hücreler içindeki düzenleyici mekanizmalara haritalanmaktadır.[19] Örneğin, 9p21 kromozomu üzerindeki spesifik genetik varyasyonlar VSMC fonksiyonunu etkiler ve KAH ile ilişkili bir varyant, VSMC göçünü etkileyen ADAMTS7’nin kesilmesini etkiler.[8] Ayrıca, HDAC9, aterosklerotik aort kalsifikasyonunda rol oynar ve VSMC fenotipini modüle eder; bu da histon deasetilazlar (HDAC’ler) gibi epigenetik düzenleyicilerin gen ekspresyonunu ve hücresel kimliği kontrol etmedeki rolünü vurgular.[23] HDAC5 ve HDAC9 gibi HDAC’ler tarafından yönetilen histon asetilasyonu, kromatin yapısını ve transkripsiyonu doğrudan etkiler, böylece VSMC’lerin stres sinyallerine yanıt verme durumunu düzenler ve hastalığa özgü mekanizmalara katkıda bulunur.[24] Bir diğer kritik düzenleyici yolak, ekspresyonu birden fazla vasküler hastalıkla ilişkili genetik varyantlar tarafından distal olarak düzenlenebilen Endothelin-1 genini içerir.[19] Bu gen düzenlemesi, kardiyometabolik risk lokuslarının farklı doku ve hastalıklar arasında aşağı akış cis- ve trans-gen düzenlemesi uyguladığı daha geniş bir sistemin parçasıdır.[25] VSMC fonksiyonu üzerindeki bu tür genetik etkiler, proliferasyon ve migrasyon dahil olmak üzere, gen düzenlemesindeki ve protein modifikasyonundaki değişikliklerin koroner vazospazmda görülen patolojik yeniden şekillenmeye ve aşırı kasılmaya nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir. VSMC fenotipinin genetik ve epigenetik kontrolüne ilişkin bu içgörüler, düzensiz gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu düzelterek terapötik müdahale için potansiyel hedefler sunmaktadır.
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Kalsiyum Homeostazı
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Kalsiyum Homeostazı”Hücre içi sinyalizasyon basamakları, özellikle kalsiyum ve siklik AMP (cAMP) içerenler, VSMC kasılmasını ve gevşemesini düzenlemede merkezi bir role sahiptir ve bunların düzensizliği vazospazma yol açabilir. Anjiyotensin II gibi vazokonstriktif ajanlar tarafından reseptör aktivasyonu, VSMC proliferasyonunu destekleyen c-Src ve Shc/Grb2/ERK2 kaskadını içeren sinyal yollarını başlatır.[26] Kalsiyum homeostazı sıkı bir şekilde kontrol edilir ve kalsiyum kanalı fonksiyonundaki bozukluklar VSMC kasılabilirliğini potansiyel olarak değiştirebilir. Trombositten türetilmiş büyüme faktörü (PDGF), hücreler içindeki kalsiyum sinyalini etkileyerek Orai1 mekanizmaları yoluyla depolanmış kalsiyum seviyelerini etkileyebilir.[27] Tersine, vazodilasyonu destekleyen yollar genellikle fosfodiesterazlar (PDE’ler) tarafından hücre içi seviyeleri düzenlenen cAMP’yi içerir. VSMC’lerdeki değişmiş PDE3-aracılı cAMPhidrolizi, diyabet gibi kardiyovasküler hastalıklar için etkileri olan hipermotil bir fenotipe katkıda bulunabilir.[28] Ayrıca, Notchsinyalizasyonu kardiyovasküler hastalık ve kalsifikasyonda rol oynar ve bu da vazospazma yatkınlığa neden olabilecek daha geniş vasküler patoloji bağlamındaki katılımını düşündürür.[29] Kalsiyum dinamiklerini ve cAMP seviyelerini kontrol eden bu karmaşık sinyal yolları ve geri bildirim döngüleri arasındaki denge, normal koroner vasküler tonusu korumak için kritiktir; dengesizlikler vazospazmın karakteristik özelliği olan kontrolsüz kasılmaya yol açabilir.
Proteostasis, Metabolizma ve Hücresel Stres Yanıtları
Section titled “Proteostasis, Metabolizma ve Hücresel Stres Yanıtları”Hücresel proteostasis ve metabolik yollar, VSMC sağlığı ve fonksiyonu ile yakından bağlantılıdır ve bunların düzensizliği koroner vazospazma katkıda bulunabilir. Ubiquitin-proteazom sistemi (UPS), protein yıkımı ve döngüsünde yer alan önemli bir düzenleyici mekanizmadır ve düzensizliği insan karotis aterosklerozunda gözlemlenir.[30]Artmış UPS aktivitesi, artan inflamasyon ile ilişkilidir ve aterosklerotik plakları dengesizleştirebilir, bu da genel kardiyovasküler patogenezde bir rolü olduğunu gösterir.[31] Bu sistem, Fbxo25 gibi E3 ligazları gibi bileşenlere dayanır; bu ligazlar, belirli transkripsiyon faktörlerini yok etmek üzere hedefleyebilir, böylece kardiyak ve vasküler fonksiyonla ilgili gen ekspresyon modellerini etkileyebilir.[32] Dahası, endoplazmik retikulum (ER) stresi gibi hücresel stres yanıtları, gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu değiştirebilir ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir.[33] Dikarboksilik asilkarnitinlerin sentezi de dahil olmak üzere metabolik yollar da genetik kontrol altındadır ve bu yollardaki varyasyonlar, VSMC’ler içindeki hücresel enerji metabolizmasını ve lipid işlemeyi etkileyebilir.[34] Proteostasis, metabolik düzenleme ve stres yanıtları arasındaki etkileşim, düzensizliğin bozulmuş VSMC fonksiyonuna yol açabileceği ve potansiyel olarak koroner vazospazmın altında yatan patolojik değişikliklere katkıda bulunabileceği bir ağ oluşturur.
Sistemik Düzenleyici Ağlar ve Yolak Etkileşimi
Section titled “Sistemik Düzenleyici Ağlar ve Yolak Etkileşimi”Koroner vazospazm sadece lokal VSMC disfonksiyonundan değil, aynı zamanda sistemik düzenleyici ağlardan ve kapsamlı yolak etkileşiminden de kaynaklanır. Sistem genetiği yaklaşımlarıyla tanımlanan kardiyometabolik risk lokusları, kardiyovasküler hastalık patogenezinin bütünleşik yapısını göstererek, birden fazla dokudaki gen düzenlemesini etkiler.[25] Bu lokuslar, çeşitli vasküler fenotipler ve hastalıkla ilgili mekanizmalarda yer alan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir.[19]Örneğin, hipertansiyon ve vasküler yeniden yapılanmadaki rolü ile bilinen kallikrein-kinin sistemi, vasküler tonusu etkileyebilen sistemik bir yolu temsil eder.[35]Doğrudan vasküler düzenlemenin ötesinde, hemostatik faktörler ve trombosit agregasyonu da vasküler sağlıkla etkileşime girer. Trombosit agregasyonuna genetik katkılar ve tromboz genlerindeki yaygın genetik varyasyonlar, plazma hemostatik protein seviyeleri ve kardiyovasküler hastalık riski ile bağlantılıdır.[13] KNG1 gibi spesifik genler, plazma faktör XI seviyelerinin genetik belirleyicileridir ve genetik taramalar, pıhtılaşma faktörü VII seviyelerini etkileyen faktörleri tanımlar ve bunların tümü daha geniş hemostatik dengeye katkıda bulunur.[36]Bu genetik, metabolik ve düzenleyici ağlar arasındaki karmaşık etkileşim, yolak etkileşimi de dahil olmak üzere, sonuç olarak vasküler sağlığın ortaya çıkan özelliklerine ve koroner vazospazm gibi durumlara yatkınlığa katkıda bulunur.
Koroner Vasküler Durumlara Genetik Yatkınlık
Section titled “Koroner Vasküler Durumlara Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bireyin çeşitli koroner vasküler durumlara, akut koroner sendromun bazı formları da dahil olmak üzere, yatkınlığında önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner arter hastalığıyla ilişkili çok sayıda genetik lokus (CAD) tanımlamış ve kardiyovasküler riskin kalıtsal bileşenlerine dair bilgiler sağlamıştır.[37] Bu çalışmalar öncelikle aterosklerotik CAD’e odaklansa da, altta yatan genetik yatkınlıklar genel koroner sağlığı ve vasküler reaktiviteyi etkileyebilir ve bu da hassas bireylerde vazospazm gibi durumların ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir. Bu geniş genetik etkileri anlamak, kapsamlı bir risk değerlendirmesi için çok önemlidir ve genel koroner olaylar için erken önleyici stratejilerden fayda sağlayabilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir.
Ayrıca, genetik ve proteomik faktörlerin etkileşimi, insan hastalıklarının daha geniş bağlamında giderek daha fazla kabul görmektedir.[38]Genetik ve protein düzeyindeki bu içgörülerin birleşimi, vasküler fonksiyonu ve hastalığın ilerlemesini etkileyen karmaşık yolları aydınlatabilir. Örneğin, vasküler tonusu veya inflamasyonu düzenleyen dolaşımdaki proteinlerin seviyelerini etkileyen genlerdeki varyasyonlar, sağlanan çalışmalarda doğrudan vazospazm ile bağlantılı olmasa bile, teorik olarak bir bireyin koroner vazospazma yatkınlığını modüle edebilir veya sunumunun şiddetini etkileyebilir. Bu tür proteo-genomik haritalama, hastalık sonuçlarının tahminini iyileştirmeyi ve kardiyovasküler patolojiler spektrumunda daha hedefli müdahalelere rehberlik etmeyi amaçlamaktadır.
Koagülasyon Faktörleri ve Vasküler Homeostaz
Section titled “Koagülasyon Faktörleri ve Vasküler Homeostaz”Koagülasyon yollarını etkileyen genetik varyasyonlar, genel vasküler sağlık ve kardiyovasküler komplikasyon riski açısından da önemlidir. Araştırmalar, faktör VII, faktör VIII ve von Willebrand faktörü gibi temel koagülasyon faktörlerinin plazma düzeyleriyle ilişkili yeni genetik lokusları tanımlamıştır.[39] Bu faktörler hemostazın ayrılmaz bir parçasıdır ve endotel fonksiyonu ve vasküler homeostazın kritik bileşenleri olan inflamasyonda rol oynarlar. Bu koagülasyon yollarındaki düzensizlik, genetik olarak yatkın olunsa da veya edinilmiş olsa da, vasküler disfonksiyonu destekleyen bir ortama katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak koroner vazospazmın oluşumunu şiddetlendirebilir veya etkileyebilir.
Bu genetik ilişkilerin prognostik değeri, bir bireyin trombotik olaylar ve diğer vasküler komplikasyonlar için uzun vadeli riskini anlamaya kadar uzanır. Değişen koagülasyon faktörü düzeylerine genetik yatkınlığı tanımlanan bireyler için izleme stratejileri, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine bilgi sağlayabilir. Bu ilişkiler öncelikle trombotik riskle bağlantılı olsa da, vasküler fonksiyonun hassas dengesi karmaşık etkileşimleri içerir; burada değişen koagülasyon dolaylı olarak vasküler düz kas reaktivitesini ve endotel bütünlüğünü etkileyebilir ve bu faktörler koroner vazospazm için merkezi öneme sahiptir.
Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması ve Yönetimi
Section titled “Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması ve Yönetimi”Genetik bilginin hasta bakımına entegre edilmesi, kardiyovasküler durumlar için daha kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması ve tedavi seçimi için yollar sunmaktadır. Koroner arter hastalığına karşı artan duyarlılık veya değişmiş koagülasyon ile ilişkili genetik belirteçlere sahip bireylerin belirlenmesiyle, klinisyenler risk değerlendirmelerini geleneksel faktörlerin ötesinde iyileştirebilir.[37]Bu, genel kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan yaşam tarzı değişiklikleri veya farmakoterapi gibi uyarlanmış önleme stratejilerine olanak tanır.
Aterosklerotik hastalığa benzer semptomlarla ortaya çıkabilen koroner vazospazm gibi durumlar için, bir bireyin genetik profilinin daha derinlemesine anlaşılması, ayırıcı tanıda ve tedavi yanıtı tahmininde yardımcı olabilir. Vazospazm için doğrudan genetik belirteçler açıkça detaylandırılmamış olsa da, kardiyovasküler sağlığın daha geniş genetik yapısı, gelecekteki kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için bir temel sağlar. Bunlar, bireyin vasküler disfonksiyona genetik yatkınlığına bağlı olarak, belirli anti-anjinal terapilerin seçilmesini veya vasküler düz kas fonksiyonunu hedefleyen ajanların düşünülmesini içerebilir.
Koroner Vazospazm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Koroner Vazospazm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak koroner vazospazmın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden stresli olduğumda bazen göğsüm ağrıyor?
Section titled “1. Neden stresli olduğumda bazen göğsüm ağrıyor?”Evet, duygusal stres koroner vazospazm için bilinen bir tetikleyicidir. Genetik yapınız, kan damarlarınızın stres hormonlarına ne kadar duyarlı olduğunu etkileyebilir ve bu da koroner arterlerin aşırı kasılmasına yol açabilir. Bu anormal yanıt, kan akışını azaltabilir ve göğüs ağrısına neden olabilir.
2. Soğuk hava kalp sorunlarımı kötüleştirebilir mi?
Section titled “2. Soğuk hava kalp sorunlarımı kötüleştirebilir mi?”Kesinlikle, soğuğa maruz kalmak bu spazmlar için yaygın bir tetikleyicidir. Genetik varyasyonlar, koroner arterlerinizdeki düz kas hücrelerini etkileyerek, sıcaklık değişikliklerine yanıt olarak anormal şekilde kasılmaya daha yatkın hale getirebilir. Bu, kalbinize giden kan akışını geçici olarak azaltabilir.
3. Ebeveynlerimde kalp sorunları varsa, bende de olma olasılığı daha yüksek mi?
Section titled “3. Ebeveynlerimde kalp sorunları varsa, bende de olma olasılığı daha yüksek mi?”Evet, koroner vazospazmın güçlü bir genetik bileşeni vardır. Kalp damar tonunu veya kalsiyum sinyalini düzenleyen genlerdeki varyasyonlar gibi kalıtsal genetik yatkınlıklar, duyarlılığınızı artırabilir. Bu, ailenizde varsa daha yüksek bir riskiniz olabileceği anlamına gelir.
4. Damarlarım tıkalı değil, peki neden hala göğüs ağrısı çekiyorum?
Section titled “4. Damarlarım tıkalı değil, peki neden hala göğüs ağrısı çekiyorum?”Vazospazmın temel farkı budur; büyük ölçüde önemli plak birikiminden arınmış arterlerde bile meydana gelebilir. Göğüs ağrınız, düz kas hücrelerinin anormal kasılmasından kaynaklanan ve endotel fonksiyonunu etkileyen genetiğinizden etkilenebilen arterlerin ani, geçici olarak daralmasından kaynaklanır.
5. Bazı insanlarda neden bu kalp spazmları görülürken bazılarında görülmez?
Section titled “5. Bazı insanlarda neden bu kalp spazmları görülürken bazılarında görülmez?”Bu durum genellikle genetikten büyük ölçüde etkilenen bireysel yatkınlığa bağlıdır. Genetik varyasyonlar, kan damarlarınızın nasıl gevşediğini veya büzüştüğünü kontrol eden yolları etkileyebilir; örneğin nitrik oksit üretimi veya kalsiyum sinyalleşmesi gibi. Bu durum, bazı bireylerin spazmlara diğerlerinden daha yatkın olmasına neden olur.
6. Soyum bu tür kalp sorunları riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Soyum bu tür kalp sorunları riskimi etkiler mi?”Evet, araştırmalar vazospazm gibi karmaşık durumlar için genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebildiğini göstermektedir. Bir gruptan elde edilen genetik bulgular, farklı soylara sahip bireyler için tam olarak geçerli olmayabilir ve bu da küresel önemi anlamak için çeşitli çalışmaların önemini vurgulamaktadır.
7. İçme alışkanlıklarım bu spazmları tetikleyebilir mi?
Section titled “7. İçme alışkanlıklarım bu spazmları tetikleyebilir mi?”Evet, alkol ve nikotin gibi maddeler koroner vazospazm için bilinen tetikleyicilerdir. Hiperreaktif kan damarlarına genetik bir yatkınlığınız varsa, alkol tüketimi aşırı bir büzülmeye neden olabilir ve bu da vazospastik bir epizoda ve göğüs ağrısı gibi semptomlara yol açabilir.
8. Özel bir DNA testi bu spazmlar için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “8. Özel bir DNA testi bu spazmlar için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Genetik araştırmalar, koroner vazospazm yatkınlığı ile bağlantılı belirli varyantları gerçekten de tanımlamaktadır. Örneğin, CLEC14A gibi genlerin yakınındakirs10498345 gibi bir varyant, vasküler sağlığı etkileyebilir. Henüz rutin olmasa da, genetik profilinizi anlamak bir gün riskinizi değerlendirmeye ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
9. Doktorlar neden bana arkadaşımdan farklı kalp ilaçları veriyor?
Section titled “9. Doktorlar neden bana arkadaşımdan farklı kalp ilaçları veriyor?”Koroner vazospazm tedavisi çok spesifiktir çünkü tipik anjin gibi sabit tıkanıklıklardan kaynaklanmaz. Doktorlar genellikle arteriyel düz kası gevşetmek ve spazmları önlemek için kalsiyum kanal blokerleri ve nitratlar reçete ederler; bu, plakla ilgili sorunlara yönelik yaklaşımdan farklıdır.
10. Bu spazmların oluşmasını engellemek için günlük hayatımda yapabileceğim bir şeyler var mı?
Section titled “10. Bu spazmların oluşmasını engellemek için günlük hayatımda yapabileceğim bir şeyler var mı?”Evet, bilinen tetikleyicileri yönetmek veya bunlardan kaçınmak önemli ölçüde yardımcı olabilir. Buna duygusal stresi en aza indirmek, kendinizi soğuk havaya maruz kalmaktan korumak ve özellikle spazmlarınızı tetiklediğini biliyorsanız, nikotin ve alkol alımını azaltmak veya ortadan kaldırmak dahildir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] O’Donnell, C. J. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[2] He L, et al. “Pleiotropic Meta-Analyses of Longitudinal Studies Discover Novel Genetic Variants Associated with Age-Related Diseases.” Front Genet, 2016.
[3] Traylor M, et al. “Genetic variation at 16q24.2 is associated with small vessel stroke.”Ann Neurol, 2017.
[4] Erdmann J, et al. “New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3.”Nat Genet, 2009.
[5] Wain LV, et al. “Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure.”Nat Genet, 2011.
[6] Germain M, et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism.”Am J Hum Genet, 2015.
[7] Pu, X. et al. “ADAMTS7 cleavage and vascular smooth muscle cell migration is affected by a coronary-artery-disease-associated variant.”Am J Hum Genet, vol. 92, no. 3, 2013, pp. 366–374.
[8] Motterle, A. et al. “Functional analyses of coronary artery disease associated variation on chromosome 9p21 in vascular smooth muscle cells.”Hum Mol Genet, vol. 21, no. 18, 2012, pp. 4021–4029.
[9] Camacho, M. et al. “Genetic determinants of 5-lipoxygenase pathway in a Spanish population and their relationship with cardiovascular risk.”Atherosclerosis, vol. 224, no. 1, 2012, pp. 129–135.
[10] Joshi, M.S. et al. “Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in human endothelium: altered caveolar localization and impaired response to shear.” FASEB J, vol. 21, no. 11, 2007, pp. 2655–2663.
[11] Larsson, E. et al. “Hypertension and genetic variation in endothelial-specific genes.”PLoS ONE, vol. 8, no. 3, 2013, e58100.
[12] The PDAY Study. “Natural History, Risk Factors, and Pathobiology.” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 811, 1997, pp. 226–237.
[13] O’Donnell, C. J., et al. “Genetic and Environmental Contributions to Platelet Aggregation: The Framingham Heart Study.” Circulation, vol. 103, 2001, pp. 3051-3056.
[14] Fuster, V., et al. “The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1).”N Engl J Med, vol. 326, no. 4, 1992, pp. 242-250.
[15] R. et al. “Gene–gene and gene–environment interactions detected by transcriptome sequence analysis in twins.” Nat. Genet., vol. 47, no. 1, 2015, pp. 88–91.
[16] Kathiresan, S. et al. “Common Genetic Variation in Five Thrombosis Genes and Relations to Plasma Hemostatic Protein Level and Cardiovascular Disease Risk.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 26, no. 6, 2006, pp. 1405-1412.
[17] Yang, Q., et al. “Genome-wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 60.
[18] Singh, S. et al. “Genomic Association Analysis Reveals Variants Associated With Blood Pressure Response to Beta-Blockers in European Americans.” Clin. Transl. Sci., vol. 12, no. 5, 2019, pp. 497–504.
[19] Aherrahrou, R. et al. “Genetic Regulation of Atherosclerosis-Relevant Phenotypes in Human Vascular Smooth Muscle Cells.”Circ Res, vol. 127, no. 11, 2020, pp. 1475-1489.
[20] Civelek, M., and A.J. Lusis. “Systems Genetics Approaches to Understand Complex Traits.” Nature Reviews Genetics, vol. 15, 2014, pp. 34–48.
[21] Lagou, V., et al. “Genetic Architecture of Adaptive Immune System Identifies Key Immune Regulators.” Cell Reports, vol. 25, 2018, pp. 798–810.e6.
[22] Szapary, L., et al. “Hemorheological Disturbances in Patients with Chronic Cerebrovascular Diseases.”Clinical Hemorheology and Microcirculation, vol. 31, 2004, pp. 1–9.
[23] Malhotra, R., et al. “HDAC9 Is Implicated in Atherosclerotic Aortic Calcification and Affects Vascular Smooth Muscle Cell Phenotype.”Nature Genetics, vol. 51, 2019, pp. 1624-1634.
[24] Grunstein, M. “Histone Acetylation in Chromatin Structure and Transcription.” Nature, vol. 389, 1997, pp. 349-352.
[25] Franzen, O., et al. “Cardiometabolic Risk Loci Share Downstream Cis- and Trans-Gene Regulation Across Tissues and Diseases.” Science, vol. 353, 2016, pp. 827-830.
[26] Sayeski, P. P., and Showkat-Ali M. “The Critical Role of c-Src and the Shc/Grb2/ERK2 Signaling Pathway in Angiotensin II-Dependent VSMC Proliferation.” Experimental Cell Research, vol. 287, 2003, pp. 339-349.
[27] McKeown, L., et al. “Platelet-Derived Growth Factor Maintains Stored Calcium through a Nonclustering Orai1 Mechanism but Evokes Clustering if the Endoplasmic Reticulum.” Journal of Biological Chemistry, vol. 287, 2012, pp. 23851-23861.
[28] Netherton, S. J., et al. “Altered Phosphodiesterase 3-Mediated cAMP Hydrolysis Contributes to a Hypermotile Phenotype in Obese JCR: LA-CP Rat Aortic Vascular Smooth Muscle Cells: Implications for Diabetes-Associated Cardiovascular Disease.”Diabetes, vol. 51, 2002, pp. 1194-1200.
[29] Rusanescu, G., et al. “Notch Signaling in Cardiovascular Disease and Calcification.”Current Cardiology Reviews, vol. 4, 2008, pp. 148-156.
[30] Versari, D., et al. “Dysregulation of the Ubiquitin-Proteasome System in Human Carotid Atherosclerosis.”Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 30, 2010, pp. 1753-1760.
[31] Marfella, R., et al. “Increased Activity of the Ubiquitin-Proteasome System in Patients with Symptomatic Carotid Disease Is Associated with Enhanced Inflammation and May Destabilize the Atherosclerotic Plaque: Effects of Rosiglitazone Treatment.”Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 92, 2007, pp. 2816-2821.
[32] Jang, J. W., et al. “A Novel Fbxo25 Acts as an E3 Ligase for Destructing Cardiac Specific Transcription Factors.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 406, 2011, pp. 407-412.
[33] Dombroski, B. A., et al. “Gene Expression and Genetic Variation in Response to Endoplasmic Reticulum Stress in Human Cells.” American Journal of Human Genetics, vol. 82, 2008, pp. 115-129.
[34] Kraus, W. E., et al. “Metabolomic Quantitative Trait Loci (mQTL) Mapping Implicates the Ubiquitin Proteasome System in Cardiovascular Disease Pathogenesis.”PLoS Genetics, vol. 11, 2015, p. e1005521.
[35] Madeddu, P., et al. “Mechanisms of Disease: The Tissue Kallikrein–Kinin System in Hypertension and Vascular Remodeling.”Nature Reviews Nephrology, vol. 3, 2007, pp. 208-221.
[36] Sabater-Lleal, M., et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies KNG1 as a Genetic Determinant of Plasma Factor XI Level and Activated Partial Thromboplastin Time.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 32, 2012, pp. 2008-2016.
[37] Samani, N. J., et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med, 2007.
[38] Pietzner, M., et al. “Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases.” Science, 2021.
[39] Smith, N. L., et al. “Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium.”Circulation, 2010.