Koroner Arter Kalsifikasyonu
Koroner arter kalsifikasyonu (CAC), kalbi besleyen oksijen açısından zengin kan damarları olan koroner arterlerin duvarlarında kalsiyum birikimini ifade eder. Bu süreç, plak birikimi nedeniyle arterlerin sertleşmesi ve daralması ile karakterize kronik bir inflamatuar hastalık olan aterosklerozun önemli bir göstergesidir. KAK’ın varlığı ve boyutu, genellikle subklinik aterosklerozun bir ölçüsü olarak kullanılır; bu, hastalığın mevcut olduğu ancak henüz semptomlara neden olmadığı anlamına gelir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”KAK oluşumu, sadece minerallerin pasif bir şekilde birikmesi değil, aktif ve karmaşık bir biyolojik süreçtir. Arter duvarındaki vasküler düz kas hücrelerinde (VDMH) bir fenotipik değişikliği içerir. Belirli koşullar altında, VDMH’ler tipik olarak kemik oluşumundan sorumlu olan osteoblast benzeri hücrelere dönüşebilir ve ardından kalsiyum fosfat kristallerinin birikimini başlatabilir.[1]Bu süreç, kemik mineralizasyonu ile benzerlikler gösterir ve çeşitli moleküler yollardan etkilenir. Örneğin,HDAC9 (Histon Deasetilaz 9), aterosklerotik aort kalsifikasyonunda rol oynamıştır ve VDMH fenotipini etkilediği bilinmektedir.[2] Histon deasetilazlar (HDAC’ler) genel olarak, histon asetilasyonu yoluyla gen ekspresyonunu düzenlemede, gelişim ve fizyoloji için kritik olan hücresel süreçleri etkilemede önemli roller oynar.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Koroner arter kalsifikasyonu, kalp krizi, inme ve kardiyovasküler mortalite dahil olmak üzere gelecekteki kardiyovasküler olayların güçlü ve bağımsız bir öngörücüsü olarak hizmet ettiği için klinik olarak önemlidir.[2] KAK’ın boyutu tipik olarak bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları gibi non-invaziv görüntüleme teknikleri kullanılarak ölçülür.[4]Daha yüksek bir kalsiyum skoru, daha büyük bir ateroskleroz yükünü ve olumsuz kardiyovasküler sonuçlar için daha yüksek bir riski gösterir. Bu, KAK skorlamasını kardiyovasküler risk sınıflandırmasında değerli bir araç haline getirerek, klinisyenlerin daha agresif önleyici stratejilerden yararlanabilecek bireyleri belirlemesine yardımcı olur. Aort kapak kalsifikasyonu ve mitral anüler kalsifikasyon gibi diğer vasküler kalsifikasyon türleri farklı olmakla birlikte, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi de öngörür.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kardiyovasküler hastalıklar dünya çapında önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olmaya devam ederek önemli bir halk sağlığı sorununu teşkil etmektedir. Koroner arter kalsifikasyonunun mekanizmalarını ve risk faktörlerini anlamak, etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir. Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), KAK ile ilişkili genetik varyantları veya tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’leri) belirlemede etkili olmuştur.[2]Bu çalışmalar, vasküler hastalığın altında yatan yeni mekanizmaları aydınlatmayı ve genetik riski daha yüksek olan bireyleri belirlemeyi amaçlamaktadır. Genetik bilgileri klinik değerlendirme ile entegre ederek, daha kişiselleştirilmiş risk tahmini, daha erken müdahale ve nihayetinde kardiyovasküler hastalıkların küresel yükünde azalma potansiyeli bulunmaktadır.
Kapsam ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Kapsam ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Koroner arter kalsifikasyonu (CAC) üzerine yapılan genetik araştırmalar, genellikle “Framingham Kalp Çalışması’ndan 9.000’den fazla erkek ve kadında planlanan yoğun GWAS (NHLBI’nin SNP Sağlık İlişkilendirme [SHARe] Çalışması)” gibi daha geniş kapsamlı girişimlerin bir parçası olarak yürütülmektedir.[6] Bu, önemli bir uzun vadeli çabaya işaret etmekle birlikte, yayınlanan bireysel çalışmalar, özellikle de daha önceki raporlar, bu tür büyük ölçekli çabaların tam istatistiksel gücünden her zaman yararlanmayabilir. Sunulan analiz için spesifik örneklem büyüklüğü açıkça belirtilmemiştir; bu da küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini etkileyebilir ve başlangıçta tanımlanan ilişkiler için gözlemlenen etki büyüklüklerinin şişmesine yol açabilir. Bu tür bulgular, sağlamlıklarını sağlamak ve CAC’ye olan genetik katkılarını kesin olarak ölçmek için genellikle bağımsız, yeterli güce sahip kohortlarda sonraki validasyonu gerektirir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”CAC üzerindeki çalışmalar genellikle Framingham Kalp Çalışması gibi iyi karakterize edilmiş kohortlara dayanmaktadır.[6]Bu kohort, zengin uzunlamasına veri sağlamasına rağmen, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır. Bu demografik özgüllük, bulguların farklı atalara sahip popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini doğal olarak sınırlar. Koroner arter kalsifikasyonu (CAC) dahil olmak üzere ateroskleroz için genetik yatkınlıklar ve çevresel risk faktörleri, farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da bir popülasyonda tanımlanan genetik ilişkilerin diğerlerinde geçerli olmayabileceği veya aynı etki büyüklüğünü göstermeyebileceği anlamına gelir. Ayrıca, koroner arter kalsiyumu subklinik aterosklerozun değerli ve yaygın olarak kullanılan bir ölçüsü olmasına rağmen, çok detektörlü bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanılarak yapılan ölçümü[6]öncelikle mineralize plak yükünü yansıtır. Bu yöntem, plak kırılganlığı veya kardiyovasküler riskin tam olarak anlaşılması için çok önemli olan plak ilerlemesi ve gerilemesinin dinamik süreçleri gibi plak biyolojisinin diğer kritik yönlerini tam olarak yakalayamayabilir.
Karmaşık Etyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan genetik faktörler, koroner arter kalsifikasyonunu anlamaya katkıda bulunur, ancak aterosklerozun gelişimi karmaşık, çok faktörlü bir süreçtir. Şu anda tanımlanan genetik varyantlar, tipik olarak CAC için gözlemlenen kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını açıklamaktadır ve bu da “kayıp kalıtılabilirliğin” önemli bir bölümünü vurgulamaktadır. Bu, nadir varyantlar veya karmaşık gen-gen etkileşimleri gibi diğer genetik faktörlerin yanı sıra genetik olmayan etkilerin de önemli roller oynadığını göstermektedir. Diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı seçimleri de dahil olmak üzere çevresel faktörler, gen-çevre etkileşimleri ve epigenetik modifikasyonlar da KAK riskinin kritik belirleyicileridir, ancak bunlar genellikle genetik ilişkilendirme çalışmalarında kapsamlı bir şekilde yakalanmaz. Gelecekteki araştırmalar, KAK etiyolojisinin daha bütünsel bir şekilde anlaşılmasını sağlamak ve yeni terapötik hedefler belirlemek için bu çeşitli biyolojik ve çevresel etkileri entegre etmelidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, çeşitli biyolojik yolları etkileyerek bireyin koroner arter kalsifikasyonuna (CAC) ve ilgili kardiyovasküler durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynar.TMEM258, ALDH1A2 ve SERPINA1 gibi genlerdeki varyantlar, metabolik düzenleme, oksidatif stres yanıtı ve inflamatuar süreçlerde rol oynar ve bunların tümü arter sağlığına katkıda bulunur. Örneğin, TMEM258 içindeki rs102275 , hücresel membran bütünlüğünü ve lipid taşınımını etkileyerek arter duvarlarında plak oluşumunu ve kalsifikasyonu dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, ALDH1A2 içindeki rs1532085 , vasküler hücrelere zarar veren ve kalsifikasyon sürecini hızlandıran oksidatif stresin yan ürünleri olan zararlı aldehitlerin detoksifikasyonunu değiştirebilir. Alfa-1 antitripsini kodlayan SERPINA1 içindeki rs1303 varyantı, proteaz aracılı doku hasarına karşı koruyucu rolünü değiştirebilir ve böylece aterosklerozun inflamatuar bileşenini etkileyebilir.[6] Diğer önemli varyantlar, lipid metabolizmasını ve protein işlemesini etkileyerek arteriyel kalsifikasyon riskini doğrudan etkiler. HERPUD1 ve CETP’yi kapsayan bölge özellikle ilgi çekicidir ve bu lokustaki rs173539 , kolesterol seviyelerini ve lipoprotein yeniden şekillenmesini düzenleyen kolesteril ester transfer protein (CETP) aktivitesini potansiyel olarak etkileyebilir. Değişen CETPfonksiyonu, ateroskleroz ve KAK için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiye yol açabilir. Aynı şekilde,PLTP - PCIF1 bölgesindeki rs4810479 gibi varyantlar, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) metabolizması ve ters kolesterol taşınımı için gerekli olan fosfolipid transfer proteini (PLTP) aktivitesini etkileyebilir. Bu süreçlerdeki sapmalar, arter duvarlarında kolesterol birikmesine katkıda bulunarak kalsifikasyon kaskadını başlatabilir. APOE - APOC1 gen kümesinde bulunan rs445925 varyantı, lipoprotein bağlanması ve temizlenmesi için kritik öneme sahip olan apolipoprotein E (APOE) ve apolipoprotein C1 (APOC1) fonksiyonları üzerindeki etkisiyle iyi bilinir ve dolaşımdaki lipid seviyelerini ve kardiyovasküler riski doğrudan modüle eder.[6], [7] Genellikle ANRIL olarak adlandırılan kodlayıcı olmayan RNA geni CDKN2B-AS1, KAK dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkla ilişkili önemli bir lokustur.CDKN2B-AS1 içindeki rs10738606 , rs4977575 ve rs1333047 gibi varyantların, hücresel yaşlanma ve proliferasyonda rol oynayan komşu hücre döngüsü genleri olanCDKN2A ve CDKN2B’nin ekspresyonunu düzenlediği düşünülmektedir. Vasküler düz kas hücreleri içindeki bu süreçlerdeki dengesizlikler, arteriyel yeniden şekillenmeye ve kalsifikasyona katkıda bulunur. Bu varyantların etkisi, doğrudan gen kodlamasının ötesine geçerek gen regülasyonunu etkiler ve aterosklerozun karmaşık patolojisine katkıda bulunur.[6] Son olarak, HPR - TXNL4B, PHACTR1 ve SPRYD4’ü içeren bölgelerde de KAK için etkileri olan varyantlar bulunmaktadır. HPR - TXNL4B intergenik bölgesindeki rs217181 varyantı, gen ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyebilir ve potansiyel olarak vasküler sağlık ve inflamasyonla ilgili olan hücresel redoks dengesini veya hem metabolizmasını etkileyebilir. Aktin dinamiğini ve fosfataz aktivitesini düzenlemede rol oynayan bir gen olan PHACTR1, vasküler bütünlük ve düz kas hücresi fonksiyonu ile bağlantılıdır; varyantlarırs9349379 , rs35355695 ve rs10456561 bu süreçleri modüle ederek arter duvarı yeniden şekillenmesini ve kalsifikasyona duyarlılığı etkileyebilir. Son olarak, SPRYD4’teki rs2657880 varyantı, vasküler gelişim ve onarım için kritik olan hücre sinyalizasyon yollarını etkileyerek koroner arter kalsifikasyonuna genel genetik yatkınlığa katkıda bulunabilir.[6], [7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs102275 | TMEM258 | coronary artery calcification Crohn’s disease fatty acid amount high density lipoprotein cholesterol , metabolic syndrome phospholipid amount |
| rs1532085 | ALDH1A2 | hemoglobin coronary artery calcification lipid triglyceride high density lipoprotein cholesterol |
| rs173539 | HERPUD1 - CETP | coronary artery calcification metabolic syndrome triglyceride , high density lipoprotein cholesterol high density lipoprotein cholesterol level of phosphatidylcholine |
| rs10738606 rs4977575 rs1333047 | CDKN2B-AS1 | subarachnoid hemorrhage coronary artery disease coronary artery calcification |
| rs1303 | SERPINA1 | coronary artery calcification protein PH and SEC7 domain-containing protein 1 tartrate-resistant acid phosphatase type 5 follistatin-related protein 1 |
| rs4810479 | PLTP - PCIF1 | coronary artery calcification heel bone mineral density triglyceride , depressive symptom triglyceride high density lipoprotein cholesterol |
| rs445925 | APOE - APOC1 | coronary artery calcification atherosclerosis clinical ideal cardiovascular health lipoprotein-associated phospholipase A(2) Red cell distribution width |
| rs217181 | HPR - TXNL4B | coronary artery calcification FADD/MGLL protein level ratio in blood FIS1/MGLL protein level ratio in blood CXCL3/MGLL protein level ratio in blood ENO2/MGLL protein level ratio in blood |
| rs9349379 rs35355695 rs10456561 | PHACTR1 | coronary artery disease migraine without aura, susceptibility to, 4 migraine disorder myocardial infarction pulse pressure |
| rs2657880 | SPRYD4 | coronary artery calcification triglyceride glutamine gamma-glutamylglutamine lysine in blood amount |
Koroner Arter Kalsifikasyonunun Tanımı
Section titled “Koroner Arter Kalsifikasyonunun Tanımı”Koroner arter kalsifikasyonu (CAC), koroner arterlerin duvarları içinde kalsiyum birikintilerinin bulunması olarak kesin bir şekilde tanımlanır ve subklinik aterosklerozun önemli bir göstergesi olarak hizmet eder. Aterosklerotik plak yükünü yansıtan ölçülebilir bir özelliği temsil eder. İşlevsel olarak, ister koroner arterlerde ister aortta tanımlansın, kalsifiye bir lezyon, 3B bağlantı kriterleri kullanılarak, CT zayıflaması 130 Hounsfield Ünitesini (HU) aşan en az üç bağlantılı pikselden oluşan bir alan ile karakterize edilir. CAC’nin gelişimi, genetik, epigenetik ve sistemik faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir süreçtir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar”Genetik faktörler, bir bireyin koroner arter kalsifikasyonuna ve diğer vasküler kalsifikasyonlara duyarlılığında önemli bir rol oynamaktadır. Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, genellikle CHARGE gibi konsorsiyumlar tarafından yürütülmekte olup, koroner arterlerde, abdominal ve torasik aortlarda ve kalp kapakçıklarında kalsifikasyonun derecesiyle ilişkili çok sayıda genetik lokusu başarıyla tanımlamıştır.[2] Bu çalışmalar, çok sayıda kalıtsal genetik varyantın toplu olarak bir bireyin kalsifikasyon geliştirme olasılığını etkilediği poligenik bir risk mimarisine işaret etmektedir.
Kalsifikasyonun altında yatan moleküler mekanizmalarda belirli genlerin rolü olduğu gösterilmiştir. Örneğin, HDAC9geni içindeki varyantlar, aterosklerotik aort kalsifikasyonu ile ilişkilidir ve vasküler düz kas hücresi fenotipini etkilediği bilinmektedir.[2] RUNX2 ve CACNA1Cgibi kalsiyum sinyal yolu genleri de kalsifik aort kapak hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.[8] bu da kalsiyum birikiminin hücresel süreçlerindeki rollerini vurgulamaktadır. Ayrıca, LPAgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından etkilenen, genetik olarak belirlenmiş yüksek lipoprotein(a) (Lp(a)) konsantrasyonları, aort kapak kalsifikasyonu riskinin artmasıyla ilişkilidir.[5]
Epigenetik ve Gelişimsel Modülatörler
Section titled “Epigenetik ve Gelişimsel Modülatörler”Epigenetik mekanizmalar, özellikle histon modifikasyonlarını içerenler, gen ekspresyonunu düzenlemede ve vasküler kalsifikasyonun gelişimini etkilemede kritik öneme sahiptir. Histon deasetilazlar (HDAC’ler), histonlardan asetil gruplarının uzaklaştırılması yoluyla kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu düzenleyen enzimlerdir.[3] Spesifik bir sınıf II histon deasetilazı olan HDAC9, yalnızca aort kalsifikasyonunda rol oynamakla kalmaz, aynı zamanda kalp gelişimi ve kalbin stres sinyallerine tepkisinde de hayati roller üstlenir.[2] HDAC9’un vasküler düz kas hücre fenotipi üzerindeki etkisi, değişen epigenetik düzenlemenin kalsifikasyona katkıda bulunan hücresel değişiklikleri yönlendirebileceği bir mekanizma önermektedir. HDAC aktivitesinin disregülasyonu, gen ekspresyonunun dengesini değiştirebilir ve potansiyel olarak vasküler düz kas hücrelerinin osteoblast benzeri hücrelere transdiferansiyasyonunu teşvik edebilir; bu da arter duvarı içinde kalsiyum birikmesine neden olur.[2]
Sistemik Durumlar ve Çevresel Etkiler
Section titled “Sistemik Durumlar ve Çevresel Etkiler”Koroner arter kalsifikasyonu genellikle daha geniş sistemik sağlık durumlarının bir tezahürüdür. Arter duvarlarında plak birikimi ile karakterize ilerleyici bir hastalık olan ateroskleroz, birincil komorbiditedir ve arteriyel kalsifikasyon, ilerlemesinin bir işareti olarak kabul edilir.[2]Hipertansiyon gibi diğer sistemik faktörler de önemli ölçüde katkıda bulunur; çalışmalar, hipertansif bireylerde kapak kalsifikasyon duyarlılığı ile ilişkili genetik lokusları tanımlamış ve kan basıncı regülasyonu ile kalsiyum birikimi arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu göstermiştir.[9]Genetik ve hücresel mekanizmaların ötesinde, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimlerinin vasküler kalsifikasyon riskini etkilediği ve genellikle bireyin genetik yatkınlığı ile etkileşime girdiği anlaşılmaktadır. Spesifik çevresel maruziyetler araştırmalarda ayrıntılı olarak açıklanmamasına rağmen, çeşitli popülasyonları ve yaş-gen-çevre duyarlılık kohortlarını içeren çalışmalar, diyet, yaşam tarzı ve sosyoekonomik faktörler gibi unsurların etkisini kabul etmektedir.[2] Ayrıca, yaş bağımsız ve önemli bir risk faktörüdür ve kalsifikasyonun yaygınlığı ve kapsamı genellikle ilerleyen yaşla birlikte artar; bu da çeşitli risk faktörlerine kümülatif maruziyeti ve vasküler sistemdeki yaşa bağlı fizyolojik değişiklikleri yansıtır.[10]
Koroner Arter Kalsifikasyonu: Vasküler Patolojinin Bir Manifestasyonu
Section titled “Koroner Arter Kalsifikasyonu: Vasküler Patolojinin Bir Manifestasyonu”Koroner arter kalsifikasyonu (CAC), kardiyovasküler hastalığın önemli bir göstergesidir ve genellikle Agatston skoru gibi yöntemler kullanılarak bilgisayarlı tomografi ile veya hacim ve kütle skorları ile ölçülür.[11] Koroner arterlerde kalsifiye plakların varlığı, arter duvarlarının ilerleyici bir hastalığı olan aterosklerozun önemli bir bileşenidir.[12]Bu kalsifikasyon sadece koroner arterlerle sınırlı değildir, aynı zamanda aort gibi diğer vasküler ve kardiyak yapıları da etkileyebilir; burada aort sertliğinin artması ve izole sistolik hipertansiyon ile ilişkilidir.[13] Bu durum, inme mortalitesi ile bağlantılıdır.[14]Ayrıca, kalsifikasyon kalp kapakçıklarına, aort kapak sklerozu ve mitral anüler kalsifikasyon dahil olmak üzere yayılabilir; bunların her ikisi de kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi öngörür.[15]Vasküler kalsifikasyonun gelişimi, normal vasküler homeostazı bozan karmaşık bir patofizyolojik süreçtir. Arter duvarı içindeki hücresel fenotipte bir kaymayı içerir ve kemik oluşumuna benzer mineralin birikmesine yol açar. Bu ektopik mineralizasyon, kan damarlarının sertleşmesine ve işlev bozukluğuna katkıda bulunur, böylece olumsuz kardiyovasküler olay riskini artırır. Altta yatan hücresel ve moleküler mekanizmaları anlamak, bu zayıflatıcı durumun ilerlemesini aydınlatmak için çok önemlidir.[1]
Hücresel Yeniden Programlama ve Pro-Kalsifik Sinyalleşme
Section titled “Hücresel Yeniden Programlama ve Pro-Kalsifik Sinyalleşme”Koroner arter kalsifikasyonunda merkezi bir olay, normalde vasküler bütünlüğü ve kasılabilirliği koruyan vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) fenotipik geçişini içerir.[1] Kalsifikasyon sırasında, VSMC’ler derin bir yeniden programlamaya uğrar, kasılabilir fenotiplerini kaybeder ve osteokondrojenik hücreleri anımsatan özellikler kazanır.[16]Bu geçiş, kemik oluşumunun önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görenRunx2 (ayrıca Cbfa1olarak da bilinir) gibi belirli transkripsiyon faktörlerinin yukarı regülasyonu ile işaretlenir. Gerçekten de, düz kas hücrelerindeRunx2 eksikliğinin vasküler kalsifikasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir ve bu da kritik rolünü vurgulamaktadır.[17] Runx2’nin ötesinde, diğer sinyal yolları aktif olarak kalsifikasyonu teşvik eder. Kemik morfogenetik protein 4 (BMP4), dedikatör proteinleri ailesini aşağı regüle eden mikroRNA-21’i (miR-21) aktive ederek vasküler düz kas kasılabilirliğini sağlayan böyle kritik bir biyomoleküldür.[18] BMP sinyalleşmesini bozmanın vasküler kalsifikasyonu ve aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir ve bu da pro-kalsifik etkisini vurgulamaktadır.[19]Ek olarak, Notch sinyalleşmesinin kardiyovasküler hastalık ve kalsifikasyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu da bu patolojik sürece katkıda bulunan karmaşık moleküler yolaklar ağını daha da vurgulamaktadır.[20] Bazı durumlarda, VSMC’ler kolesterole maruz kaldıktan sonra makrofaj benzeri hücrelere bile transdiferansiye olabilirler, bu da aterosklerotik ortamda daha geniş bir hücresel plastisite olduğunu düşündürmektedir.[21]
Endojen İnhibitörler ve Mineralizasyon Dengesi
Section titled “Endojen İnhibitörler ve Mineralizasyon Dengesi”Vasküler kalsifikasyonu destekleyen çeşitli yolaklar bulunurken, vücut bu ektopik mineralizasyonu aktif olarak inhibe etmek ve vasküler sağlığı korumak için endojen mekanizmalara sahiptir. Bu bağlamda önemli bir biyomolekül, güçlü bir kalsifikasyon inhibitörü olarak işlev gören K vitamini bağımlı bir protein olanMatrix GLA protein (MGP)’dir.[22] MGP’nin biyolojik aktivitesi, K vitamini bağımlı enzimler tarafından katalize edilen bir post-translasyonel modifikasyon olan karboksilasyonuna bağlıdır.[23] Bu karboksilasyon, MGP’nin kalsiyumu bağlama ve yumuşak dokularda mineral birikimini inhibe etme yeteneği için gereklidir.
Bu homeostatik dengedeki bozulmaların ciddi sonuçları olabilir. Örneğin, farelerde MGP’nin genetik olarak yokluğu, arterlerin ve kıkırdağın kendiliğinden ve yaygın kalsifikasyonuna yol açarak, ektopik mineralizasyonu önlemedeki vazgeçilmez rolünü göstermektedir.[22]Benzer şekilde, K vitamini eksikliğinden kaynaklanabilenMGP’nin bozulmuş K vitamini bağımlı karboksilasyonu, şiddetli bir kalsifik vaskülopati olan kalsifilaksi gibi durumların riskini etkiler.[24] Bu nedenle, MGP’nin düzgün işleyişi ve yeterli K vitamini durumu, vasküler bütünlüğü patolojik kalsifikasyona karşı korumak için kritik öneme sahiptir.
Vasküler Kalsifikasyonun Genetik ve Epigenetik Modülatörleri
Section titled “Vasküler Kalsifikasyonun Genetik ve Epigenetik Modülatörleri”Genetik ve epigenetik mekanizmalar, bireyin koroner arter kalsifikasyonuna yatkınlığının modüle edilmesinde önemli bir rol oynar. Histon deasetilazlar (HDAC’ler), histonlardan asetil gruplarını uzaklaştıran, böylece kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu düzenleyen bir enzim ailesidir.[3] Bu enzimler, çeşitli gelişimsel ve fizyolojik süreçlerde çok önemlidir ve hastalıklar için çıkarımları vardır.[25] Spesifik olarak, HDAC9, aterosklerotik aort kalsifikasyonunda güçlü bir şekilde rol oynamıştır ve vasküler düz kas hücrelerinin fenotipini önemli ölçüde etkiler.[2] HDAC9, HDAC5 ile birlikte, kalp gelişiminde yedekli roller oynar ve kalbin stres sinyallerine duyarlılığını yönetir.[26] Ayrıca, HDAC9 dahil olmak üzere Sınıf II HDAC’ler, kardiyak hipertrofinin sinyale duyarlı baskılayıcıları olarak işlev görür.[27] HDAC9’un düzenleyici işlevleri, torasik aort anevrizması gibi durumlarda düz kas disfonksiyonuna aracılık ettiği bilinenHDAC9-MALAT1-BRG1 kompleksi gibi kompleksleri oluşturmaya kadar uzanır.[28] Bu epigenetik düzenleyiciler, böylece vasküler kalsifikasyona katkıda bulunan gen ekspresyon modelleri ve hücresel fonksiyonlar üzerinde kritik bir kontrol katmanını temsil eder. Bu spesifik epigenetik oyuncuların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi daha geniş genetik çalışmalar, bazen DNA metilasyonunun rolünü ve insan dokularında transkript izoform varyasyonunu kontrol etmeyi ima ederek, kan basıncı ve kapakçık kalsifikasyonu gibi özellikleri etkileyen birden fazla genetik lokusu tanımlamıştır.[9]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Koroner arter kalsifikasyonu, genellikle vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) osteoblast benzeri hücrelere anormal farklılaşması ile karakterize edilen karmaşık moleküler ve hücresel süreçleri içerir. Bu mekanizmalar, karmaşık sinyal ağlarını, metabolik değişimleri, epigenetik modifikasyonları ve nihayetinde arter duvarlarında mineral birikimini sağlayan daha geniş sistem düzeyindeki etkileşimleri kapsar.
Vasküler Düz Kas Hücresi Fenotipik Plastisitesi ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Vasküler Düz Kas Hücresi Fenotipik Plastisitesi ve Epigenetik Düzenleme”VDKH’lerin kasılabilir bir fenotipten osteojenik bir fenotipe dönüşümü, kalsifikasyonda merkezi bir mekanizmadır. Bu fenotipik değişim, kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu kontrol eden histon deasetilazlar (HDAC’ler) gibi epigenetik düzenleyicilerden önemli ölçüde etkilenir.[3] Spesifik olarak, HDAC9, osteojenik bir VDKH fenotipini desteklemede rol oynar, böylece kalsifikasyonu artırır ve bu hücrelerin doğal kasılabilirliğini azaltır.[2] HDAC5 ve HDAC9 dahil olmak üzere Sınıf II histon deasetilazlar, kardiyak gelişimde ve kalbin stres sinyallerine yanıtını düzenlemede yer alan sinyal duyarlı baskılayıcılar olarak kabul edilir.[26] Ayrıca, osteojenik farklılaşma için önemli bir transkripsiyon faktörü olan RUNX2 (Cbfa1), bu VDKH fenotipik geçişi sırasında yukarı regüle edilirken, düz kas soyunun karakteristik belirteçleri aşağı regüle edilir.[16]Genetik çalışmalar bunu desteklemekte ve düz kas hücrelerindeRUNX2’nin spesifik eksikliğinin vasküler kalsifikasyonu inhibe edebileceğini göstermektedir.[17] Bir HDAC9-MALAT1-BRG1kompleksinin de düz kas disfonksiyonuna aracılık ettiği tespit edilmiştir ve bu da vasküler sağlığın korunmasında epigenetik ve transkripsiyonel düzenleyicilerin karmaşık bir etkileşimini vurgulamaktadır.[28]
Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücre İçi Kaskadlar
Section titled “Reseptör Aracılı Sinyalleşme ve Hücre İçi Kaskadlar”Koroner arter kalsifikasyonuna yol açan hücresel yanıtları düzenlemede çeşitli sinyalleşme yolları kritik roller oynamaktadır. Örneğin, Notch sinyalleşme yolu, hem kardiyovasküler hastalık hem de kalsifikasyona bilinen bir katkıda bulunandır.[20]Benzer şekilde, kemik morfogenetik protein (BMP) sinyalleşme yolu derinden etkilidir;BMP4, belirli hedef proteinlerin ekspresyonunu daha sonra aşağı regüle eden mikroRNA-21 (miR-21)‘i aktive ederek VSMC kasılabilirliğini destekler.[18] Aksine, BMP sinyalleşmesinin inhibisyonunun hem vasküler kalsifikasyonu hem de aterosklerozu azalttığı gösterilmiştir ve bu da vasküler bütünlüğü korumadaki ve patolojik süreçleri yönlendirmedeki ikili rolünün altını çizmektedir.[19] Bir diğer önemli hücre içi kaskad olan PI3K/Akt sinyalleşme yolunun, VSMC proliferasyonunu ve migrasyonunu düzenlediği gözlemlenmiştir ve Notoginsenoside R1 gibi bileşiklerle modülasyonunun neointimal hiperplazi üzerinde bir etkisi olduğu gösterilmiştir.[29]Kalsifik aort kapak hastalığı ile kalsiyum sinyalleşme yolu genleri olanRUNX2 ve CACNA1C de ilişkilidir ve bu da ektopik kalsifikasyonda daha geniş bir öneme sahip olduklarını göstermektedir.[8]
Hücre Dışı Matriks Modülasyonu ve Metabolik Yollar
Section titled “Hücre Dışı Matriks Modülasyonu ve Metabolik Yollar”Hücre dışı matriksin (ECM) kompozisyonu ve bunun düzenlenmesi, mineral birikimini önlemede çok önemlidir. Bu bağlamda önemli bir protein, normalde kalsifikasyonu inhibe eden matriks Gla proteinidir (MGP). Genetik çalışmalar, MGP’si olmayan farelerin arterlerde ve kıkırdakta kendiliğinden kalsifikasyon gösterdiğini ve bunun ektopik mineralizasyonu önlemedeki hayati rolünü gösterdiğini ortaya koymaktadır.[22] MGP’nin aktivitesi, spesifik bir post-translasyonel modifikasyona bağlıdır: K vitaminine bağımlı karboksilasyon.[23] Bu metabolik süreç, ektopik mineralizasyonu kontrol eden önemli bir düzenleyici anahtardır ve bunun bozulması, şiddetli bir kalsifik bozukluk olan kalsifilaksi riskini etkileyebilir.[23]Bu nedenle, uygun metabolik akış ve K vitamini mevcudiyetinin düzenlenmesi,MGP fonksiyonunu korumak ve patolojik kalsifikasyonu önlemek için gereklidir.
Enflamatuvar ve Entegre Ağ Düzensizliği
Section titled “Enflamatuvar ve Entegre Ağ Düzensizliği”Koroner arter kalsifikasyonu izole bir süreç değildir, bunun yerine enflamatuvar ve diğer sistemik faktörleri içeren entegre ağ düzensizliğinin bir sonucudur. Örneğin, aortikMsx2-Wnt kalsifikasyon kaskadı, özellikle diyabetik durumlarda TNF-alfa’ya bağımlı sinyaller tarafından düzenlenir ve bu da enflamatuvar mediatörler ile kalsifikasyonu tetikleyen gelişimsel yollar arasında bir etkileşimi gösterir.[30] Ayrıca, IL-1 sinyalinin genetik inaktivasyonu, aterosklerotik plak stabilitesini ve damar yeniden şekillenmesini etkileyebilir ve bu da enflamasyonun kalsifikasyonu içerebilen vasküler hastalıkların ilerlemesindeki rolünü vurgular.[31]Düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) modifikasyonu, monosit kemotaktik protein 1 sentezini uyararak monositlerin arter duvarına transmigrasyonunu indükleyebilir; bu süreç yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) tarafından engellenir.[32] Bu, lipid metabolizmasının ve immün yanıtların kalsifikasyona elverişli enflamatuvar ortama katkıda bulunan sistemik bir entegrasyonunu gösterir. Ek olarak, ADAMTS7’nin parçalanması ve ardından VSMC göçü, koroner arter hastalığı ile ilişkili genetik varyantlardan etkilenir ve bu da genetik yatkınlığı, hücresel göçü ve hastalığın ilerlemesini birbirine bağlar.[33]
Kardiyovasküler Hastalıkta Prognostik Değer
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıkta Prognostik Değer”Koroner arter kalsifikasyonu (CAC), subklinik aterosklerozun güçlü bir göstergesi olarak hizmet eder ve gelecekteki kardiyovasküler olaylar için önemli prognostik değer taşır. Sistematik bir inceleme ve meta-analiz dahil olmak üzere araştırmalar, CAC skorunun miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere koroner kalp hastalığı olaylarının bağımsız bir öngörücüsü olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[34]Bu öngörü yeteneği, geleneksel risk faktörlerinin ötesine geçerek, genel vasküler morbidite ve mortalite açısından yüksek risk altındaki bireylerin daha iyi tanımlanmasını sağlar. Bu nedenle CAC’nin varlığı ve yaygınlığı, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli kardiyovasküler sonuçlar hakkında kritik bilgiler sağlayarak, daha bilinçli hasta bakımına rehberlik eder.
Klinik Yönetime Rehberlik ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Klinik Yönetime Rehberlik ve Risk Sınıflandırması”Koroner arter kalsifikasyon skorlamasının klinik uygulaması, özellikle asemptomatik bireylerde kardiyovasküler risk değerlendirmesini iyileştirmede ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmede etkilidir. Aterosklerotik yükü ölçerek, KAK skorları, geleneksel risk algoritmalarına göre riski belirsiz olan bireyleri yeniden sınıflandırmaya yardımcı olur ve hedeflenmiş önleme stratejilerini kolaylaştırır.[34] Örneğin, yüksek bir KAK skoru, daha agresif lipid düşürücü tedaviye veya kan basıncı yönetimine yol açabilirken, sıfır skoru hastaları ve klinisyenleri rahatlatabilir ve potansiyel olarak gereksiz müdahaleleri azaltabilir. Bu tanısal fayda ve sınıflandırma yeteneği, hasta sonuçlarını iyileştirmek için tedavi seçimini ve izleme stratejilerini optimize ederek kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının uygulanmasını destekler.
Sistemik Ateroskleroz ve Genetik Yatkınlık ile İlişkisi
Section titled “Sistemik Ateroskleroz ve Genetik Yatkınlık ile İlişkisi”Koroner arter kalsifikasyonu izole bir fenomen değildir, aksine diğer arteriyel bölgelerdeki kalsifik birikintilerle korelasyon gösteren ve daha geniş bir vasküler hastalık sürecini yansıtan sistemik aterosklerozun bir tezahürüdür. Çalışmalar, örneğin abdominal aort kalsifik birikintilerinin de vasküler morbidite ve mortalitenin önemli birer göstergesi olduğunu ve vücuttaki arteriyel sağlığın birbirine bağlılığını vurguladığını göstermiştir.[35] Ayrıca, koroner arter kalsiyum miktarı kalıtsal bir özelliktir ve bir bireyin ateroskleroza yatkınlığını etkileyen önemli bir genetik bileşeni düşündürmektedir.[36] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında ([6]) incelendiği gibi, subklinik ateroskleroza genetik yatkınlık da dahil olmak üzere bu ilişkileri anlamak, klinisyenlerin bir hastanın genel kardiyovasküler risk profilini değerlendirirken aile öyküsünü ve daha geniş sistemik göstergeleri dikkate almasına olanak tanır.
Koroner Arter Kalsifikasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Koroner Arter Kalsifikasyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak koroner arter kalsifikasyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin kalp krizi geçirdi; büyük olasılıkla benim de arterlerimde kalsiyum birikimi olacak mı?
Section titled “1. Ebeveynlerimin kalp krizi geçirdi; büyük olasılıkla benim de arterlerimde kalsiyum birikimi olacak mı?”Evet, eğer ebeveynleriniz kalp krizi geçirdiyse, koroner arter kalsifikasyonuna karşı daha yüksek bir genetik yatkınlığınız olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, CAC ile bağlantılı genetik varyantlar tanımlamıştır, bu da riskin bir kısmının kalıtsal olabileceği anlamına gelir. Ancak, yaşam tarzı seçimleriniz ve diğer çevresel faktörler de gerçekte kalsiyum birikimi geliştirip geliştirmeyeceğiniz konusunda önemli bir rol oynar.
2. Sağlıklı alışkanlıklarım gerçekten arteriyel kalsiyum birikimini önleyebilir mi?
Section titled “2. Sağlıklı alışkanlıklarım gerçekten arteriyel kalsiyum birikimini önleyebilir mi?”Evet, genetik riskiniz olsa bile, sağlıklı alışkanlıklarınız kesinlikle yardımcı olabilir. Genetik yatkınlığınızda rol oynasa da, beslenme, egzersiz ve sigaradan kaçınma gibi faktörler ateroskleroz ve kalsifikasyonun gelişimi ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu yaşam tarzı seçimleri, genel riskinizi azaltmak veya artırmak için genlerinizle etkileşime girebilir.
3. Kalsiyum skor taraması yaptırmalı mıyım?
Section titled “3. Kalsiyum skor taraması yaptırmalı mıyım?”Evet, birçok kişi için kalsiyum skor taraması çok değerli bir araçtır. Koroner arterlerinizdeki kalsiyum miktarını non-invaziv bir şekilde tespit edebilir ve bu da kalp krizi gibi gelecekteki kardiyovasküler olayların güçlü bir göstergesidir. Bu bilgi, doktorunuzun geleneksel faktörlerin ötesinde kişisel riskinizi değerlendirmesine yardımcı olur ve gerekirse daha kişiselleştirilmiş önleyici stratejilere olanak tanır.
4. Bir DNA testi, atardamar kalsiyumu riskimi öngörebilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi, atardamar kalsiyumu riskimi öngörebilir mi?”Bir DNA testi, atardamar kalsiyumu için genetik yatkınlığınız hakkında fikir verebilir, ancak bu tam bir resim değildir. Genetik araştırmalar, HDAC9geni yakınındakiler gibi CAC ile ilişkili belirli varyantları tanımlamıştır ve bu varyantlar daha yüksek bir kalıtsal riske işaret edebilir. Bununla birlikte, bu genetik faktörler genel riskin yalnızca bir bölümünü açıklar ve çevresel etkiler ve yaşam tarzı hala çok önemlidir.
5. Sağlıklı yaşıyorum, peki neden hala arter kalsifikasyonu olabilir?
Section titled “5. Sağlıklı yaşıyorum, peki neden hala arter kalsifikasyonu olabilir?”Sağlıklı bir yaşam tarzıyla bile, genetik koroner arter kalsifikasyonunda önemli bir rol oynayabilir. Bazı bireyler, iyi alışkanlıklarına bakılmaksızın, onları bu sürece karşı daha duyarlı hale getiren genetik yatkınlıklara sahip olabilir. Bu, belirli genetik varyantların, tam olarak anlaşılamayan diğer genetik olmayan faktörlerle birlikte, kalsiyum birikimine katkıda bulunabileceği karmaşık bir etkileşimdir.
6. Genç ve iyiysem, bu konuda endişelenmeli miyim?
Section titled “6. Genç ve iyiysem, bu konuda endişelenmeli miyim?”Genç ve iyi hissetseniz bile, “subklinik ateroskleroz”a sahip olmanız mümkündür, yani hastalık mevcuttur ancak henüz semptomlara neden olmamıştır. Koroner arter kalsifikasyonu bunun bir göstergesidir. Çok genç bireylerde daha az yaygın olmakla birlikte, genetik yatkınlıklar daha erken başlangıca katkıda bulunabilir ve bu da aile öykünüze bağlı olarak kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini potansiyel olarak değerli kılar.
7. Ailemin etnik kökeni kireçlenme riskimi değiştirir mi?
Section titled “7. Ailemin etnik kökeni kireçlenme riskimi değiştirir mi?”Evet, ailenizin etnik kökeni riskinizi etkileyebilir. CAC dahil olmak üzere ateroskleroz için genetik yatkınlıklar ve çevresel risk faktörleri, farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Esas olarak Avrupa popülasyonlarında yapılan araştırmalar, tanımlanan genetik ilişkilerin diğer atalardan gelen kökenlerde her zaman doğru olmayabileceği veya aynı etkiye sahip olmayabileceği anlamına gelir.
8. Atardamarlarımdaki kalsiyum birikimi, kemiklerimin kırılganlaşması gibi mi?
Section titled “8. Atardamarlarımdaki kalsiyum birikimi, kemiklerimin kırılganlaşması gibi mi?”Benzerlikler var, ancak kemiklerin kırılganlaşmasıyla tam olarak aynı şey değil. Koroner arter kalsifikasyonu, atardamar duvarlarınızdaki hücrelerin kemik benzeri hücrelere dönüştüğü ve kalsiyum fosfat kristalleri biriktirdiği aktif bir biyolojik süreçtir. Bu süreç, kemik oluşumu ile moleküler yolları paylaşır, ancak bu durum atardamarlarınızda meydana gelir ve kırılganlıktan ziyade sertleşmeye yol açar.
9. Kardeşimin damarları temiz, ama benimkilerde kalsiyum var – neden?
Section titled “9. Kardeşimin damarları temiz, ama benimkilerde kalsiyum var – neden?”Aynı aile içinde bile, bireysel genetik farklılıklar ve yaşam tarzı faktörleri değişiklik gösterebilir. Kardeşinizle birçok geni paylaşıyor olsanız da, CAC ile ilişkili, örneğin vasküler düz kas hücresi fonksiyonunu etkileyen spesifik genetik varyantlar farklılık gösterebilir. Ayrıca, bireysel çevresel maruziyetler, beslenme, egzersiz alışkanlıkları ve diğer yaşam tarzı seçimleri de bu farklılıklara katkıda bulunur.
10. Atardamar Kireçlenmesine Neden Olan Her Şey Hakkında Neden Her Şeyi Bilmiyoruz?
Section titled “10. Atardamar Kireçlenmesine Neden Olan Her Şey Hakkında Neden Her Şeyi Bilmiyoruz?”Koroner arter kalsifikasyonu, birçok genetik ve çevresel faktörü içeren inanılmaz derecede karmaşık bir durumdur. Araştırmalar bazı genetik varyantları tanımlamış olsa da, bunlar yalnızca gözlemlenen kalıtılabilirliğin (“kayıp kalıtılabilirlik” olarak bilinir) bir kısmını açıklamaktadır. Bu, bilim insanlarının ortaya çıkarmak için çalıştığı birçok bilinmeyen genetik faktörün, nadir varyantın, gen-gen etkileşiminin ve çevresel etkinin hala mevcut olduğu anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Leopold, J. A. “Vascular calcification: Mechanisms of vascular smooth muscle cell calcification.”Trends Cardiovasc Med, vol. 25, 2015, pp. 267-274. PMID: 25435520.
[2] Malhotra, R et al. “HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype.”Nat Genet, vol. 51, 2019, pp. 1553–1562.
[3] Grunstein, M. “Histone acetylation in chromatin structure and transcription.” Nature, vol. 389, 1997, pp. 349-352. PMID: 9311776.
[4] Chuang, ML., et al. “Distribution of abdominal aortic calcium by computed tomography: impact of analysis method on quantitative calcium score.” Acad Radiol, vol. 20, no. 11, 2013, pp. 1422-1428.
[5] Thanassoulis, G, et al. “Genetic Associations with Valvular Calcification and Aortic Stenosis.” The New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 6, 2013, pp. 503–512.
[6] O’Donnell CJ. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S4.
[7] Ferrucci L. Common variation in the beta-carotene 15,15’-monooxygenase 1 gene affects circulating levels of carotenoids: a genome-wide association study. Am J Hum Genet. 2009;84:123-133.
[8] Guauque-Olarte, S et al. “Calcium signaling pathway genes RUNX2 and CACNA1C are associated with calcific aortic valve disease clinicalperspective.”Circ. Cardiovasc. Genet., vol. 8, 2015, pp. 812–822.
[9] Bella, J. N. et al. “Genome-wide linkage mapping for valve calcification susceptibility loci in hypertensive sibships: the Hypertension Genetic Epidemiology Network Study.”Hypertension, vol. 49, 2007, pp. 453-460. PMID: 17224468.
[10] Redheuil, A., et al. “Age-Related Changes in Aortic Arch Geometry: Relationship with Proximal Aortic Function and Left Ventricular Mass and Remodeling.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 58, no. 12, 2011, pp. 1262–1270.
[11] Agatston, A. S. et al. “Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography.” J Am Coll Cardiol, vol. 15, 1990, pp. 827-832. PMID: 2407762.
[12] Samani, N. J. et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med, vol. 357, 2007, pp. 443-453. PMID: 17634449.
[13] McEniery, C. M. et al. “Aortic calcification is associated with aortic stiffness and isolated systolic hypertension in healthy individuals.”Hypertension, vol. 53, 2009, pp. 524-531. PMID: 19171791.
[14] Paultre, F. & Mosca, L. “Association of blood pressure indices and stroke mortality in isolated systolic hypertension.”Stroke, vol. 36, 2005, pp. 1288-1290. PMID: 15879322.
[15] Fox, C. S. et al. “Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study.”Circulation, vol. 107, 2003, pp. 1492-1496. PMID: 12654611.
[16] Steitz, S. A. et al. “Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers.”Circ Res, vol. 89, 2001, pp. 1147-1154. PMID: 11739279.
[17] Sun, Y et al. “Smooth muscle cell-specific runx2 deficiency inhibits vascular calcification.”Circ Res, vol. 111, 2012, pp. 543–552.
[18] Kang, H et al. “Bone morphogenetic protein 4 promotes vascular smooth muscle contractility by activating microRNA-21 (miR-21), which down-regulates expression of family of dedicator of.”Biol, vol. 39, 2019, pp. 178–187.
[19] Derwall, M et al. “Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 32, 2012, pp. 613–622.
[20] Rusanescu, G, Weissleder R, Aikawa E. “Notch signaling in cardiovascular disease and calcification.”Curr Cardiol Rev, vol. 4, 2008, pp. 148–156.
[21] Rong, J. X. et al. “Transdifferentiation of mouse aortic smooth muscle cells to a macrophage-like state after cholesterol loading.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 100, 2003, pp. 13531-13536. PMID: 14581613.
[22] Luo, G et al. “Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein.” Nature, vol. 386, 1997, pp. 78–81.
[23] Schurgers, L. J. et al. “Vitamin K-dependent carboxylation of matrix Gla-protein: a crucial switch to control ectopic mineralization.”Trends Mol Med, vol. 19, 2013, pp. 217-226. PMID: 23375872.
[24] Nigwekar, S. U. et al. “Vitamin K-Dependent Carboxylation of Matrix Gla Protein Influences the Risk of Calciphylaxis.”J Am Soc Nephrol, vol. 28, 2017, pp. 1717-1722. PMID: 28049648.
[25] Haberland, M, Montgomery RL, Olson EN. “The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy.”Nat Rev Genet, vol. 10, 2009, pp. 32–42.
[26] Chang, S et al. “Histone deacetylases 5 and 9 govern responsiveness of the heart to a subset of stress signals and play redundant roles in heart development.” Mol Cell Biol, vol. 24, 2004, pp. 8467–8476.
[27] Zhang, C. L. et al. “Class II histone deacetylases act as signal-responsive repressors of cardiac hypertrophy.”Cell, vol. 110, 2002, pp. 479-488. PMID: 12202037.
[28] Lino Cardenas, C. L. et al. “An HDAC9-MALAT1-BRG1 complex mediates smooth muscle dysfunction in thoracic aortic aneurysm.”Nat Commun, vol. 9, 2018, p. 1009. PMID: 29520069.
[29] Fang, H et al. “Notoginsenoside R1 inhibits vascular smooth muscle cell proliferation, migration and neointimal hyperplasia through PI3K/Akt signaling.”Scientific Reports, vol. 8, 2018, pp. 1–11.
[30] Al Aly, Z et al. “Aortic Msx2-Wnt calcification cascade is regulated by TNF-alpha-dependent signals in diabetic Ldlr−/− mice.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 27, 2007, pp. 2589–2596.
[31] Dong, S et al. “Genetic inactivation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque instability and reduces outward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice.”J Clin Invest, vol. 122, 2012, pp. 70–79.
[32] Navab, M et al. “Monocyte transmigration induced by modification of low density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthesis and is abolished by high density lipoprotein.”J Clin Invest, vol. 88, 1991, pp. 2039–2046.
[33] Pu, X et al. “ADAMTS7 cleavage and vascular smooth muscle cell migration is affected by a coronary-artery-disease-associated variant.”Am J Hum Genet, vol. 92, 2013, pp. 366–374.
[34] Pletcher, Mark J., et al. “Using the coronary artery calcium score to predict coronary heart disease events: a systematic review and meta-analysis.”Archives of Internal Medicine, vol. 164, no. 12, 2004, pp. 1285-1292.
[35] Wilson, Peter W. F., et al. “Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.”Circulation, vol. 103, no. 11, 2001, pp. 1529-1534.
[36] Peyser, Patricia A., et al. “Heritability of coronary artery calcium quantity measured by electron beam computed tomography in asymptomatic adults.” Circulation, vol. 106, no. 3, 2002, pp. 304-308.