Davranım Bozukluğu
Davranım bozukluğu (DB), genellikle çocukluk ve ergenlik döneminde teşhis edilen, kalıcı bir kural çiğneme ve saldırgan davranışlar örüntüsü ile karakterize edilen önemli ve yaygın bir psikiyatrik durumdur.[1] Bu davranışlar genellikle başkalarının haklarını ve yaşa uygun toplumsal normları ihlal eder; zorbalık, çalma, mala zarar verme ve okuldan kaçma gibi eylemlerle kendini gösterir.[1] En yaygın çocukluk çağı bozukluklarından biri olup, erkeklerde yaklaşık %6-16 ve kadınlarda %2-9 oranında prevalans oranları tahmin edilmektedir; ancak bu rakamlar incelenen popülasyona göre değişiklik gösterebilir.[1]
Klinik Önemi
Davranım bozukluğunun varlığı, bir çocuğun yaşamının çeşitli yönlerinde, evde ve okulda işlevsellik dahil olmak üzere ciddi zorluklarla ilişkilidir.[1] DB'li bireyler, özellikle alkol ve diğer madde kullanım bozuklukları olmak üzere, eş zamanlı ve gelecekteki sorunları geliştirme açısından önemli ölçüde artmış bir riske sahiptir.[1] Çalışmalar, çocukluk dönemi davranışsal bozuklukları arasında DB'nin daha sonraki alkol sorunları ile en güçlü ilişkiyi gösterdiğini belirtmiştir.[1] Davranım bozukluğu ayrıca Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD), Karşı Gelme Bozukluğu (ODD), anksiyete bozuklukları, depresyon ve yaygın gelişimsel bozukluklar gibi diğer psikiyatrik durumlarla sıklıkla birlikte görülür.[2] Bazı araştırmalar, DB'nin DEHB ile birlikte görülmesinin, kısmen örtüşen ailesel risk faktörlerine sahip farklı bir alt tipi temsil edebileceğini öne sürmektedir.[2]
Biyolojik Temel
Araştırmalar, davranım bozukluğunda önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir. Davranım bozukluğu semptomatolojisi için kalıtımsallık tahminleri genellikle %40 ila %70 arasında değişmekte olup, birçok çalışma yaklaşık %50'lik bir tahminde birleşmektedir.[1] Bu güçlü genetik etki, bozukluk riskine katkıda bulunan spesifik genetik varyasyonları belirlemeye yönelik çabaları tetiklemiştir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), davranım bozukluğunun genetik mimarisini araştırmaya başlamış olup, ilk çalışmalar genom çapında anlamlılık veya güçlü ilişkiler gösteren belirleyiciler tanımlamıştır.[1] Bu araştırmalar, davranım bozukluğu üzerindeki genetik etkilerin genellikle alkol ve diğer madde bağımlılığına yönelik olanlarla önemli ölçüde örtüştüğünü de ortaya koymuştur.[1] Aday gen çalışmaları 5HTTLPR ve DAT1 gibi genlerle ilişkileri araştırmış olsa da, sonuçlar genellikle tutarsız olmuş ve bozukluğun karmaşık poligenik yapısını vurgulamıştır.[1]
Sosyal Önem
Yaygınlığı ve ciddi uzun vadeli sonuçları göz önüne alındığında, davranım bozukluğunun etiyolojisini ve altyatan mekanizmalarını anlamak toplumsal açıdan büyük önem taşımaktadır. Erken teşhis ve müdahale, davranım bozukluğunun bireylerin gelişimi, eğitim başarısı, aile ilişkileri ve toplumsal entegrasyonu üzerindeki olumsuz etkisini azaltmak için kritik öneme sahiptir. GWAS dahil olmak üzere devam eden genetik araştırmalar, daha hedefli önleme stratejileri ve etkili tedavilerin geliştirilmesine bilgi sağlayabilecek belirli genetik belirteçleri ve yolları tanımlamayı amaçlamaktadır. Biyolojik temellerini, özellikle de genetik katkıları aydınlatarak, araştırmacılar bu zorlayıcı durum için tanısal kesinliği ve terapötik yaklaşımları iyileştirmeyi ummaktadır.
Sınırlamalar
Davranım Bozukluğu'nun (DB) genetik temellerine yönelik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen birçok zorlukla karşılaşmaktadır. Bu sınırlamalar, metodolojik kısıtlamaları, fenotipik tanımlamaları ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini kapsamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tanımlamaya çalışırken, sıklıkla örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Birçok çalışma, düşündürücü ilişkilere sahip çok sayıda belirteç bildirse de (örn. P < 10.[3] ), sıkı genom çapında anlamlılık eşiğine (P < 5 x 10.[4] veya P < 5 x 10.[5] ) ulaşmakta başarısız olur; bu da mevcut örneklem büyüklüklerinin ilgili tüm lokusları tespit etmek için yetersiz olabileceğini göstermektedir.[2] Bu sağlam istatistiksel güç eksikliği, bireysel bulguların kesinliğini azaltmakta ve ön sinyalleri doğrulamak ve gerçek ilişkilerin tespit oranını artırmak için daha büyük kohortlara ve işbirlikçi meta-analizlere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.[3] Ayrıca, analizler alt-fenotiplere veya belirli popülasyon alt kümelerine derinlemesine indiğinde, etkili örneklem büyüklüğü azalır ve bu da anlamlı ilişkileri tespit etme gücünü daha da düşürür.[6] Bağımsız örneklemler arasında bulguların tekrarı, genetik ilişkileri doğrulamak için çok önemlidir, ancak tek çalışmalardan elde edilen ilk "en iyi sonuçlar" genellikle doğrulama için önemli ek veriler gerektirir.[3] CD gibi karmaşık özellikler için genetik varyantların gözlenen etki büyüklükleri tipik olarak küçüktür; bu da büyük çalışmaların bile bunları tespit etmek için yalnızca sınırlı güce sahip olabileceği anlamına gelir, özellikle fenotipik varyansın çok küçük bir kısmını açıklayan varyantlar için.[4] Bu durum, bu istatistiksel engelleri aşmak ve CD için daha kapsamlı bir genetik risk faktörleri setini tanımlamak amacıyla örneklem büyüklüklerini genişletme ve birden fazla çalışmadan elde edilen verileri birleştirme yönündeki devam eden çabaları gerektirmektedir.
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Davranım Bozukluğunu doğru bir şekilde tanımlamak ve ölçmek, genetik araştırmaları sınırlayabilen önemli zorluklar sunmaktadır. Davranım Bozukluğu (DB) semptomatolojisi geniştir; saldırgan ve kural çiğneyen davranışları kapsar ve etiyolojik olarak farklı alt tipler öneren bir literatür bulunmaktadır.[1] Ancak, bazı çalışmalar tüm semptomların kendi örneklemleri içinde tek bir faktöre yüklendiğini bulabilir, bu durum genetik etiyolojiyle ilgili olabilecek ayrımları gizleyebilir.[1] Dahası, katılımcıların ergenlik dönemi davranışlarını yaşamlarının çok daha sonraki dönemlerinde hatırladığı yetişkin örneklemlerinde DB semptomlarının retrospektif raporlarına güvenilmesi, potansiyel hatırlama yanlılığı ve raporlama doğruluğunda değişkenlik yaratır.[1] Farklı veri toplama merkezlerindeki semptom değerlendirme ve tanı uygulamalarındaki değişkenlik, fenotipik heterojeniteye yol açabilir ve bu da tutarlı genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasını zorlaştırır.[4] Standartlaştırılmış tanı kriterleri kullanıldığında bile, semptom kümelenmesini veya gelişimsel yörüngeleri hesaba katmadan sadece semptom eşiklerine dayalı kategorik DB tanımı, önemli etiyolojik nüansları gözden kaçırabilir.[1] Bu ölçüm sorunları, yanlış sınıflandırmaya veya zayıflamış bir sinyale yol açabilir, bu da bozukluğa katkıda bulunan belirli genetik varyantları saptamayı zorlaştırır.
Soy ve Genellenebilirlik Sorunları
CD araştırmalarındaki genetik bulgular, genellikle çalışma popülasyonlarının soyundan etkilenmekte ve bu da bulguların farklı gruplar arasında genellenebilirliği hakkında sorular ortaya çıkarmaktadır. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri dahil etmiş, bu da bulgularının diğer popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamıştır.[2] Bazı çalışmalar, kovaryatları kullanarak veya soy alt gruplarında ikincil analizler yaparak etnik kökeni hesaba katmaya çalışsa da, belirli genetik belirteçlerin bir soy grubunda anlamlılık gösterip diğerinde göstermediği farklı ilişkilendirmeler hala ortaya çıkabilmektedir.[1] Bu tür farklılıklar, popülasyona özgü genetik mimarilerin veya çevresel faktörlerin CD'nin ortaya çıkışını ve genetik temelini etkileyebileceği göz önüne alındığında, çeşitli kohortların önemini vurgulamaktadır. Çeşitli soy geçmişlerinden yeterli temsil olmadan, bir popülasyonda tanımlanan genetik varyantlar evrensel olarak uygulanamayabilir ve insan popülasyonları genelindeki genetik risk faktörlerinin tüm spektrumu eksik karakterize edilmiş kalır. Bu durum, genetik keşiflerin CD riski taşıyan tüm bireylere fayda sağlamasını temin etmek için kapsayıcı araştırma tasarımlarına olan ihtiyacın altını çizmektedir.
Etiyolojinin ve Çevresel Faktörlerin Karmaşıklığı
CD'ye önemli bir genetik bileşenin güçlü kanıtlarına rağmen, kalıtım tahminleri %40 ila %70 arasında değişmekte olup[1], GWAS aracılığıyla spesifik genetik varyantları tanımlamak zorlu olmuştur. Bu durum, kalıtımın büyük bir kısmının yaygın varyant GWAS'larından "eksik" olabileceğini, potansiyel olarak birçok nadir varyantın kümülatif etkisi, karmaşık gen-çevre etkileşimleri veya mevcut metodolojilerle yakalanamayan epigenetik faktörler nedeniyle olabileceğini düşündürmektedir.[4] CD'nin etiyolojisi doğası gereği karmaşıktır; genetik yatkınlıklar ile aile dinamikleri, akran grupları ve sosyoekonomik durum gibi çeşitli çevresel etkileşimler arasında karmaşık etkileşimler içerir ve bunlar genetik çalışmalarda genellikle tam olarak hesaba katılmamaktadır.
Ayrıca, CD sıklıkla Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) ve madde kullanım bozuklukları gibi diğer psikiyatrik durumlarla birlikte görülür ve ikiz çalışmaları bu durumlarla genetik etkilerde önemli bir örtüşme olduğunu göstermektedir.[2] Bu komorbidite, CD'ye özgü genetik katkıları diğer bozukluklarla paylaşılanlardan ayırmayı zorlaştırmakta, potansiyel olarak analizleri karıştırmaktadır. Popülasyon yapısının veya alt gruplar arasındaki allel frekanslarındaki sistematik farklılıkların varlığı, titizlikle kontrol edilmezse yanlış ilişkilendirmelere de yol açabilir ve gerçek genetik sinyallerin tanımlanmasını daha da karmaşık hale getirmektedir.[7] Gelecekteki araştırmalar, CD'ye katkıda bulunan faktörlerin karmaşık etkileşimini tam olarak açıklamak için daha kapsamlı çevresel verileri ve gelişmiş analitik yaklaşımları entegre etmelidir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, davranış bozukluğu dahil olmak üzere, bireylerin karmaşık nörogelişimsel ve davranışsal durumlara yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Bu varyantlar, gen fonksiyonunu, protein aktivitesini veya beyindeki düzenleyici süreçleri etkileyerek bu tür bozuklukların çeşitli klinik tablolarına katkıda bulunabilir. Genom çapında ilişkilendirme taramaları da dahil olmak üzere yapılan çalışmalar, bu genetik belirteçleri tanımlamayı ve davranış bozukluğu ile sık görülen komorbiditesi olan dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) gibi özellikler üzerindeki etkilerini anlamayı amaçlamaktadır.[2] Nöronal fonksiyon, sinyalizasyon ve gelişim için kritik olan genlerde çeşitli varyantlar bulunmaktadır. Örneğin, rs9990174 varyantı, bir GABA taşıyıcısını kodlayan SLC6A1 geni ile ilişkilidir. SLC6A1, ADHD için aile temelli genom çapında ilişkilendirme taramalarında tanımlanmış bir aday gendir ve nörogelişimsel durumlara olan önemini vurgulamaktadır.[8] Bu taşıyıcı, inhibitör nörotransmiter GABA'yı sinaptik aralıktan temizlemek için gereklidir, böylece nöronal eksitabiliteyi ve inhibitör kontrolü düzenler; bunların işlev bozuklukları davranış bozukluğunda görülen dürtüsellik ve saldırganlığa katkıda bulunabilir. rs7581919 varyantı, hücrelerde retrograd taşıma ve protein katlanmasında rol oynayan NBAS geninde yer almaktadır. NBAS'taki mutasyonlar çeşitli nörolojik sendromlarla bağlantılıdır ve beynin gelişimi ile hücresel homeostazdaki önemini vurgulamaktadır. Benzer şekilde, rs2282301 varyantı, Ras benzeri bir GTPaz olarak işlev gören RIT1 geninde bulunur. Ras sinyal yolu, hücre büyümesi, farklılaşması ve nöronal plastisite için temeldir; bozulmalar davranış bozukluğu ile ilişkili değişmiş nöral devrelere ve davranışsal fenotiplere yol açabilir.
Diğer varyantlar, immün yanıtlar, inflamasyon ve metabolik düzenlemede rol oynayan genleri etkiler veya düzenleyici elementler olarak işlev görür. rs201901088 varyantı, T-hücre aktivasyonunu modüle eden bir immün reseptör olan ve aynı zamanda GITR olarak bilinen TNFRSF18 ile bağlantılıdır. Esas olarak immün sistemdeki rolüyle bilinse de, nöroinflamasyon nöropsikiyatrik durumlarda giderek artan bir faktör olarak kabul edilmektedir, bu da immünite ile ilişkili genetik varyasyonların beyin fonksiyonunu ve davranış bozukluğuyla ilgili davranışları dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. rs1861046 ve rs16891867 varyantları C1QTNF7 ve C1QTNF7-AS1 ile ilişkilidir. C1QTNF7, metabolik süreçlerde ve inflamasyonda rol oynayan bir adipokin ailesinin parçası olan bir C1q ve TNF ilişkili proteindir. C1QTNF7-AS1, C1QTNF7 dahil olmak üzere hedef genlerinin ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens uzun kodlamayan RNA'dır. Bu tür düzenleyici varyantlar, beyin sağlığını etkileyen ve davranışsal bozuklukların karmaşık genetik temellerine katkıda bulunan inflamatuar veya metabolik yolları etkileyebilir.[2] İnsan genomunun önemli bir kısmı, düzenleyici potansiyele sahip birçok varyantın bulunduğu psödogenler ve uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) dahil olmak üzere kodlamayan bölgelerden oluşur. rs11838918 varyantı, uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC00331 ile ilişkilidir. LINC00331 gibi lncRNA'ların, kromatin yeniden modellenmesi ve transkripsiyonel girişim gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. Bu düzenleyici elementlerdeki değişiklikler, nörogelişim ve fonksiyon için hayati olan gen ekspresyonu paternlerini bozarak davranışsal özellikleri etkileyebilir. Ek olarak, rs13188771 (RN7SL802P - OR7H2P ile ilişkili), rs7950811 (EEF1A1P49 - SNRPGP16 ile ilişkili) ve rs16831128 (FAM201B - RNU6-175P ile ilişkili) gibi varyantlar psödogenlerde veya yakınında bulunur. Psödogenler, mikroRNA süngerleri gibi düzenleyici rollere sahip olabilen protein kodlamayan dizilerdir veya komşu genlerdeki fonksiyonel varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde belirteç olarak hizmet edebilirler. Davranış bozukluğunun önemli genetik bileşeni göz önüne alındığında,[1] bu kodlamayan bölgelerdeki varyantlar, genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlananlar, nöral gelişim veya nörotransmisyonda rol oynayan genlerin ekspresyonunu değiştirerek riski dolaylı olarak etkileyebilir.[4]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs201901088 | TNFRSF18 | conduct disorder |
| rs13188771 | RN7SL802P - OR7H2P | conduct disorder |
| rs1861046 | C1QTNF7, C1QTNF7-AS1 | conduct disorder |
| rs11838918 | LINC00331 | conduct disorder |
| rs2282301 | RIT1 | conduct disorder |
| rs7950811 | EEF1A1P49 - SNRPGP16 | conduct disorder |
| rs16831128 | FAM201B - RNU6-175P | conduct disorder |
| rs16891867 | C1QTNF7-AS1, C1QTNF7 | conduct disorder |
| rs7581919 | NBAS | conduct disorder |
| rs9990174 | SLC6A1 | conduct disorder |
Davranım Bozukluğunun Tanımı: Temel Özellikleri ve Kavramsallaştırma
Davranım bozukluğu (DB), başkalarının haklarını veya bireyin yaşına uygun önemli toplumsal normları ihlal eden, kural çiğneyici ve saldırgan davranışların sürekli bir örüntüsü olarak kesin bir şekilde tanımlanır.[1] Bu kavramsal çerçeve; zorbalık, çalma, vandalizm ve okuldan kaçma gibi bir dizi eylemi kapsar.[1] En yaygın çocukluk çağı psikiyatrik durumlarından biri olarak kabul edilen DB, ev ve okul işlevselliğinde önemli bozukluklarla ilişkilidir ve eş zamanlı ve gelecekteki alkol ve diğer madde sorunları için güçlü bir risk faktörüdür.[1] Araştırmalarda, davranım sorunları, semptom şiddeti spektrumunu yansıtacak şekilde kategorik bir tanı veya nicel bir özellik olarak değerlendirilebilir.[2]
Tanısal Çerçeveler ve Sınıflandırma
Davranım bozukluğunun sınıflandırılması, esas olarak Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM) gibi standartlaştırılmış tanı kriterlerine dayanır. Klinik tanı, çeşitli davranışsal kategorileri kapsayan belirli sayıda kriterin karşılanmasını, önemli klinik bozulma kanıtı ile birlikte ve diğer dışlayıcı koşulların yokluğunu gerektirir.[1] Araştırma ortamlarında, "DB vaka durumu" için operasyonel bir tanım, örneğin A Kriteri altındaki 15 DSM-IV kriterinden üç veya daha fazlası gibi bir eşik semptom sayısını karşılamayı içerebilir; ancak bazı araştırma çalışmaları kendi özel analizleri için tüm klinik bozulma veya dışlama kriterlerini kesin olarak uygulamayabilir.[1] Literatür, antisosyal davranışın agresif ve kural çiğneyen biçimleri gibi etiyolojik olarak farklı alt tiplerin varlığını öne sürse de, bu ayrımlara ilişkin araştırma bulguları farklılık gösterebilir; bazı çalışmalar semptomların tek bir temel faktörde toplanabileceğini göstermektedir.[1]
Terminoloji ve Ölçüm Yaklaşımları
Davranım bozukluğu ile ilişkili temel terminoloji arasında "DB semptomatolojisi", "davranım sorunları" ve "antisosyal davranış" yer almakta olup, bunların hepsi bozukluğun karakteristik yıkıcı davranış örüntülerini ifade etmektedir.[1] "Dışa vurumcu psikopatoloji"nin daha geniş kavramı, genellikle davranım bozukluğunu diğer dışa dönük davranışsal sorunlarla birlikte kapsar.[1] Ölçüm yaklaşımları, DB semptomlarının hem retrospektif hem de prospektif bildirimlerini içerir; bunlar genellikle Child Behavior Symptom (PACS), Parent Child and Adolescent Psychiatric Assessment (CAPA) ve Swanson, Nolan, and Pelham, version IV (SNAP-IV) derecelendirme ölçeği gibi standartlaştırılmış araçlar aracılığıyla toplanır.[4] Genetik çalışmalarda araştırmacılar, "DB semptom sayılarını" kantitatif bir ölçüt olarak sıkça analiz ederler; bazen veri çarpıklığını gidermek için logaritmik dönüşüm gibi dönüşümler uygularlar veya belirli semptom eşiklerine dayanarak bireyleri dikotom "DB vaka durumu" değişkenlerine ayırırlar.[2] DB semptomatolojisi için kalıtımsallık tahminleri tipik olarak %40 ila %70 arasında değişmekte olup, bu da özelliğe önemli bir genetik etkiyi vurgulamaktadır.[1]
Temel Davranışsal Belirtiler ve Klinik Görünüm
Davranım bozukluğu (DB), kural çiğneyici ve saldırgan davranışların kalıcı bir örüntüsü ile karakterize olup, en yaygın çocukluk çağı psikiyatrik durumlarından birini temsil etmektedir.[1] Yaygın klinik görünümler arasında diğer çocuklara zorbalık yapma, hırsızlık yapma, mala zarar verme ve okuldan kaçma bulunmaktadır.[1] Bu davranışlar genellikle antisosyal davranışın saldırgan ve kural çiğneyici biçimleri olarak kategorize edilir; ancak araştırmalar bu semptomların tek bir temel faktöre yüklenebileceğini ve antisosyal davranışın ortak bir boyutuna işaret ettiğini öne sürmektedir.[1] Semptomların şiddeti değişebilir; bireyler, ev ve okul işlevselliğini önemli ölçüde bozan bu sorunlu davranışların bir yelpazesini sergileyebilirler.[1]
Değerlendirme ve Tanı Yaklaşımları
Davranım bozukluğu semptomatolojisinin değerlendirilmesi, saldırgan ve kural çiğneyen davranışların birleştirilmiş raporlarından türetilen toplam semptom skorlarının kullanımı da dahil olmak üzere çeşitli yöntemleri içerir.[1] Tanısal durum, ayrıca, tipik olarak Kriter A altında yer alan 15 DSM-IV CD kriterinden üç veya daha fazlasının onaylanmasıyla tanımlanan dikotomik bir vaka değişkeni kullanılarak da belirlenebilir.[1] Bazı çalışmalar bu spesifik kriterlere odaklansa da, tam tanısal değerlendirme genellikle önemli klinik bozukluğun değerlendirilmesini (Kriter B) ve Antisosyal Kişilik Bozukluğunun yokluğunun sağlanmasını (Kriter C) içerir.[1] Çocukluk ve Ergenlik Semptomları için Psikiyatrik Değerlendirme Görüşmesi (PACS) gibi nesnel ölçümler, yarı yapılandırılmış, standardize edilmiş, araştırmacı tabanlı bir görüşme olarak, çocuk davranışının nesnel bir nicelendirmesini sağlar.[4] Ek olarak, Conners DEHB derecelendirme ölçekleri ve Güçlü Yönler ve Zorluklar Anketi gibi enstrümanların ebeveyn ve öğretmen versiyonları, davranım sorunları hakkında çoklu kaynaklı veri toplamak için kullanılır.[4]
Fenotipik Heterojenite ve Komorbidite
Davranım bozukluğunun klinik görünümü, yaş ve cinsiyet gibi faktörlerden etkilenerek önemli değişkenlik gösterir. Prevalans oranları farklılık gösterir; erkeklerin yaklaşık %6-16'sı ve kadınların %2-9'u DB tanısı alabilir ve erkekler genellikle kadınlardan daha fazla semptom bildirirler.[1] Davranım bozukluğu aynı zamanda yüksek derecede komorbidite ile ilişkilidir; karşıt olma-karşı gelme bozukluğu (ODD), dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (ADHD), anksiyete bozukluğu, depresyon, madde kötüye kullanımı ve yaygın gelişimsel bozukluk (PDD) gibi diğer psikiyatrik durumlarla sıklıkla birlikte görülür.[2] Özellikle, DB ve ADHD'ün birlikte görülmesi, benzersiz ailesel risk faktörleriyle DEHB'nin ayrı bir alt tipini temsil edebilir.[2] Ayrıca, DB eş zamanlı ve gelecekteki alkol ve diğer madde sorunları için güçlü bir risk faktörüdür ve çocukluk dönemi davranış bozuklukları arasında alkol sorunlarıyla en güçlü ilişkiyi göstermektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtımsallık
Davranım bozukluğu (DB), çeşitli çalışmalarda, çocuklardaki semptomlara ilişkin retrospektif ve prospektif raporlar da dahil olmak üzere, kalıtımsallık tahminlerinin sürekli olarak %40 ila %70 arasında değiştiği önemli bir genetik bileşene sahiptir. Davranım bozukluğunun biyolojik temelleri karmaşıktır; beyin gelişimini ve işlevini etkileyen nörobiyolojik yollarla etkileşime giren önemli bir genetik bileşeni içerir. Araştırmalar, bu bozukluğa yatkınlığı şekillendirmede belirli genlerin, nörotransmiter sistemlerinin ve geniş genetik etkilerin rolünü vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Davranım bozukluğu, retrospektif raporlara göre %40 ila %70 arasında değişen kalıtılabilirlik tahminleri ve çocuklara yönelik prospektif çalışmalarda %40 ila %50 oranıyla önemli bir genetik bileşen sergilemekte olup, bu durum hem erkek hem de kız çocuklarında tutarlı bir şekilde gözlemlenmiştir.[1] Antisosyal davranış üzerine yapılmış 100'den fazla kantitatif genetik çalışmanın kapsamlı bir derlemesi, yaklaşık %50'lik bir kalıtılabilirlik tahmininde birleşerek bu durumu daha da desteklemektedir.[1] İkiz çalışmaları ayrıca CD üzerinde güçlü genetik etkiler olduğunu göstermiş, alkol ve diğer madde bağımlılığı ile genetik faktörlerde önemli örtüşmeler olduğunu belirtmiş, bu dışa vurumcu psikopatolojiler için ortak etiyolojik yollar olduğunu düşündürmektedir. Bu güçlü genetik katkı, spesifik genetik varyasyonları ve bunların bozuklukta rol oynayan nörobiyolojik sistemler üzerindeki etkilerini araştırmanın önemini vurgulamaktadır.[1]
Nörotransmiter Sistemleri ve Aday Genler
Nörotransmiter sistemlerinde rol oynayan belirli genler, davranım bozukluğuna potansiyel katkıda bulunan faktörler olarak araştırılmıştır. Serotonin taşıyıcı geni, 5HTTLPR, DB ile, özellikle madde bağımlılığı tedavisi gören ergenlerdeki agresif semptomlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Serotonin, ruh hali düzenlemesi, dürtü kontrolü ve saldırganlıkta rol oynayan kritik bir nörotransmiterdir ve taşıyıcısındaki varyasyonlar, sinaptik aralıktaki serotonin miktarını değiştirerek nöral sinyalizasyonu etkileyebilir. Dopamin taşıyıcısını kodlayan başka bir aday gen olan DAT1 incelenmiştir, ancak çalışmalar DB ile doğrudan bir ilişki konusunda büyük ölçüde olumsuz sonuçlar vermiştir.[1] Ancak dopamin, ödül, motivasyon ve yürütücü işlevler için hayati öneme sahiptir; bu da yollarının davranışsal düzenlemenin daha geniş bağlamında ilgili olmaya devam ettiğini düşündürmektedir. Ayrıca, dopamin ve norepinefrin gibi katekolaminleri metabolize eden katekol-O-metiltransferaz (COMT) geni, özellikle agresif alt tipler olmak üzere, Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) olan bazı bireylerde valin/metiyonin polimorfizmi ile DB semptomları arasında bir ilişki göstermiştir, ancak replikasyon çalışmaları karmaşık bulgular sunmuştur.[1] Bu genler, nörotransmiter seviyelerini ve aktivitesini modüle ederek, beyindeki davranışın temelini oluşturan hücresel işlevleri ve düzenleyici ağları etkileyen kritik biyomoleküllerdir.
Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları ve Gelişen Genetik İçgörüler
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), davranış bozukluğu gibi karmaşık özelliklerle ilişkili genetik belirteçleri tanımlamak için hipotezden bağımsız bir yaklaşımı temsil eder. Sadece ADHD bağlamında değil, özellikle CD semptomatolojisi üzerine yapılan ilk GWAS, genom çapında anlamlılık kriterlerini karşılayan dört belirteç ile birlikte, oldukça anlamlı ilişkiler gösteren (P < 10^-5) birkaç başka belirteç de tanımlamıştır.[1] Bu bulgular, fonksiyonları CD etiyolojisine katkıda bulunabilecek yeni genetik bölgelere ve potansiyel genlere işaret etmektedir. ADHD olan bireylerden oluşan bir Avrupa kohortunda davranış sorunlarına odaklanan çalışmalarda, bir milyondan fazla otozomal belirtecin hipotezden bağımsız analizi, hiçbir tekil belirteç için genom çapında istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır, ancak 54 belirteç güçlü GWA sinyalleri göstermiştir (P < 10^-5).[1], [2] Bu çalışmalar çeşitli kromozomal bölgeleri işaret etse de, spesifik genler ve bunların kesin düzenleyici elementleri veya ekspresyon paternleri henüz kesin olarak tanımlanamamıştır; bu da bozukluğun poligenik ve karmaşık doğasını göstermektedir.[1]
Nörogelişimsel ve Sistemik Etkiler
Davranım bozukluğuna katkıda bulunan genetik ve moleküler faktörlerin, özellikle duygu düzenlemesi, dürtü kontrolü ve sosyal biliş için kritik olan bölgelerde beyin gelişimini ve işlevini etkileyen patofizyolojik süreçlere yol açtığı düşünülmektedir. 5HTTLPR ve COMT gibi genlerdeki varyasyonlar aracılığıyla ortaya çıkan nörotransmiter sinyal yollarındaki aksaklıklar, serotonin ve dopamin gibi temel biyomoleküllerde dengesizliklere yol açarak sinaptik plastisiteyi ve nöronal iletişimi etkileyebilir.[1] Bu moleküler ve hücresel düzensizlikler, yürütücü işlevler için temel olan prefrontal korteks ve korku ile saldırganlığın işlenmesinde rol alan amigdala gibi belirli beyin dokularında ve organlarında değişmiş işlev olarak kendini gösterebilir. Kritik gelişim dönemlerindeki bu tür homeostatik aksaklıklar, CD'nin karakteristik özelliği olan saldırgan ve kural dışı davranışların kalıcı örüntüsüne katkıda bulunabilir; bu da bozukluğun genetik yatkınlıklar ve nörogelişimsel yörüngeler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklandığını düşündürmektedir.[2]
Prognostik Önemi ve Uzun Vadeli Etkileri
Davranım bozukluğu (DB), oldukça yaygın bir çocukluk çağı psikiyatrik durumu olup, tanısı ciddi bir prognostik ağırlık taşır ve bir dizi ciddi eş zamanlı ve gelecekteki sorunlar için artmış bir riske işaret eder. Bu zorluklar, başlangıçtaki davranışsal sorunların ötesine geçerek, ev ve okul ortamlarındaki işlevselliği derinden etkiler..[1] Daha da önemlisi, davranım bozukluğu, yaşamın ilerleyen dönemlerinde alkol ve diğer madde kullanım sorunlarının gelişimi için güçlü bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Araştırmalar, çeşitli çocukluk çağı davranışsal bozuklukları arasında, davranım bozukluğunun gelecekteki alkol sorunları ile en güçlü ilişkiyi sergilediğini vurgulamakta, bu ciddi uzun vadeli sağlık sonuçlarını azaltmayı hedefleyen önleyici müdahaleleri ve izleme stratejilerini kolaylaştırmak için erken teşhisin kritik öneminin altını çizmektedir..[1]
Komorbidite ve Kesişen Fenotipler
Davranım bozukluğu, kapsamlı tanısal değerlendirmeleri gerektiren karmaşık klinik tablolar sunarak, çok çeşitli diğer psikiyatrik durumlarla sıkça eşlik eder. Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD), Karşıt Gelme Bozukluğu (ODD), anksiyete bozuklukları, depresyon, madde kötüye kullanımı ve yaygın gelişimsel bozukluklarla yüksek komorbidite gösterir. Bu karmaşık kesişen fenotipler ağı, etkili tedavi planlamasını sağlamak için klinisyenlerin bir hastanın klinik ihtiyaçlarının tüm yelpazesini dikkate almasını gerektirir..[2] Davranım bozukluğu ile ADHD arasındaki ilişki özellikle dikkat çekicidir; bazı çalışmalar, DEHB ve davranım bozukluğunun birlikte görülmesinin, yalnızca DEHB'nin tek başına olanlarıyla kısmen örtüşen ailesel risk faktörlerine sahip olabilecek, DEHB'nin farklı bir alt tipini temsil edebileceğini öne sürmektedir. Ayrıca, davranım bozukluğu üzerindeki genetik etkiler, alkol ve diğer madde bağımlılıkları üzerindeki etkilerle önemli ölçüde örtüşmektedir; bu da bu ortak kırılganlıkları ele alan entegre tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyacı pekiştirmektedir.[1], [2]
Genetik Katkılar ve Risk Sınıflandırması
Davranım bozukluğu, kalıtsallık tahminlerinin genellikle %40 ila %70 arasında değişmesiyle önemli bir genetik bileşene sahiptir ve bu durum, genetik faktörlerin etiyolojisindeki önemli rolünü vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), davranım bozukluğu semptomatolojisi ile ilişkili spesifik genetik belirteçleri tanımlamaya başlamıştır; bazı çalışmalar genom çapında anlamlı belirteçler bildirirken, diğerleri daha fazla araştırma gerektiren çok sayıda güçlü ilişkilendirme sinyali tanımlamıştır. Bu ortaya çıkan genetik içgörüler, tanısal kullanım ve risk değerlendirmesinde gelecekteki ilerlemeler için umut vadeden yollar sunmaktadır.[1], [2] Davranım bozukluğunun genetik mimarisini anlamak, şiddetli semptomların tam olarak ortaya çıkmasından önce bile yüksek riskli bireylerin tanımlanmasına potansiyel olarak olanak tanıyarak, geliştirilmiş risk sınıflandırmasına katkıda bulunabilir. Henüz rutin klinik araçlar olmasalar da, bu bulgular kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için umut vadetmekte, potansiyel olarak daha hedefli önleme stratejilerine ve daha erken müdahalelere rehberlik edebilmektedir. Bu genetik keşifleri tedavi seçimi ve izleme için pratik klinik uygulamalara dönüştürmek adına devam eden araştırma esastır.[1], [2]
Genetik Araştırma ve Testlerin Etik Sonuçları
Tahmini kalıtsallığı %40-70 aralığında olan davranım bozukluğu (DB) gibi karmaşık davranışsal özelliklere yönelik genetik bileşenlerin tanımlanması[1], genetik testlerle ilgili önemli etik hususları gündeme getirmektedir. DB için genetik test potansiyeli, genetik bilginin doğası gereği kişisel olması ve bir dizi özelliğe yatkınlıkları ortaya çıkarabilmesi nedeniyle derin gizlilik endişelerine yol açabilir. Özellikle bu tür araştırmaların denekleri olabilecek veya davranışsal bozukluklar için gelecekteki genetik testlerin potansiyel alıcıları olabilecek reşit olmayanlarla ilgilenirken, sağlam bilgilendirilmiş onam süreçlerinin sağlanması büyük önem taşımaktadır. Ebeveynler veya vasiler, genetik bilginin sonuçlarını, yanlış yorumlama potansiyelini ve çocukları üzerindeki uzun vadeli etkisini anlamalıdır.
Ayrıca, davranım bozukluğu için genetik test olasılığı, eğitim, istihdam veya sigorta gibi alanlarda ciddi genetik ayrımcılık riskleri getirmektedir. Eğer bireylerin DB'ye genetik yatkınlıkları olduğu tespit edilirse, hastalığı tamamen geliştirip geliştirmediklerine bakılmaksızın adil olmayan muamele veya sosyal dışlanma ile karşılaşabilirler. Bu durum üreme tercihlerine de uzanmaktadır; potansiyel ebeveynlerin genetik taramayı düşünebileceği durumlarda, davranışsal özellikler için genetik belirteçlere dayalı seçici üreme hakkında karmaşık etik soruları gündeme getirmektedir. Birden fazla genin karmaşık bir özelliğe katkıda bulunduğu poligenik riskin incelikli anlaşılması, bu tür herhangi bir testin kesinliklerden ziyade olasılıkları göstereceği anlamına gelir; bu da etik karar alma süreçlerini karmaşıklaştırır ve dikkatli yorumlama ile danışmanlık ihtiyacını vurgular.
Sosyal Etki ve Sağlık Eşitliği
Davranım bozukluğunun genetik anlayışı, özellikle damgalama ve sağlık eşitliği açısından önemli sosyal çıkarımlar taşımaktadır. Bireyleri, özellikle çocukları, DB ile ilişkili davranışlara (kuralları çiğneme ve saldırgan davranışlar dahil) genetik yatkınlıklara dayanarak etiketlemek [1] mevcut sosyal damgalamayı ağırlaştırabilir. Bu damgalama, kendi kendini gerçekleştiren kehanetlere, azalmış fırsatlara ve olumsuz toplumsal algılara yol açarak, bireylerin öz saygılarını ve gelecek beklentilerini etkileyebilir. Sosyoekonomik faktörler ve kültürel değerlendirmeler, davranışsal bozuklukların tezahürünü, tanısını ve tedavisini önemli ölçüde etkilediğinden, sağlık eşitsizliklerini ele almak çok önemlidir. Sağlık hizmetlerine erişimde zaten sistemik engellerle karşılaşan hassas popülasyonlar, genetik bilginin mevcudiyeti veya yanlış uygulanmasından orantısız şekilde etkilenebilir, bu da uygun bakım ve desteğe erişimdeki boşlukları genişletebilir.
Davranım bozukluğuna yönelik genetik içgörüler bağlamında sağlık eşitliğini sağlamak, kaynak tahsisinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Genetik araştırmalardan elde edilen gelişmiş tanı araçlarının veya müdahalelerin sosyoekonomik durum veya coğrafi konum fark etmeksizin herkese erişilebilir olmasını sağlamak temel bir adalet sorunudur. Küresel sağlık perspektifleri, davranışın tanı kriterleri ve kültürel yorumlarının büyük ölçüde farklılık gösterdiğini, yani bir popülasyonda geliştirilen genetik bulguların, yerel bağlamların dikkatli bir şekilde uyarlanması ve dikkate alınması olmadan evrensel olarak uygulanabilir veya etik açıdan uygun olmayabileceğini vurgulamaktadır. Bu durum, ilgili tüm popülasyonlar için araştırma faydalarının ve korumalarının adil bir şekilde dağıtılması gerekliliğinin altını çizmektedir.
Politika, Düzenleme ve Araştırma Etiği
Davranım bozukluğuna yönelik genetik araştırmaların gelişen alanı, bireyleri korumak ve etik uygulamaları sağlamak için güçlü politika ve düzenleyici çerçeveler gerektirmektedir. Sağlam genetik test düzenlemeleri, davranışsal özelliklerle ilgili genetik bilgilerin nasıl toplandığını, analiz edildiğini ve kullanıldığını yönetmek, kötüye kullanımı önlemek ve hasta haklarını korumak için esastır. Kapsamlı veri koruma yasaları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tarafından üretilen büyük miktardaki hassas genetik ve fenotipik veriyi, ihlallere ve yetkisiz erişime karşı koruyarak güvence altına almak için kritiktir.[2] Bu düzenlemeler, bilimsel ilerleme zorunluluğunu, bireyin gizlilik ve özerklik hakkıyla dengelemelidir.
Ayrıca, devam eden araştırma etiği denetimi, özellikle davranış bozukluğu olan çocuklar gibi savunmasız popülasyonları içeren çalışmalarda çok önemlidir. Bu, çalışma tasarımlarının, onam prosedürlerinin titiz bir şekilde incelenmesini ve araştırma bulgularının katılımcılara ve daha geniş halka iletilmesini içerir. Açık klinik kılavuzların geliştirilmesi, davranım bozukluğuna dair gelecekteki genetik içgörülerin, erken veya doğrulanmamış uygulamalardan kaçınarak sorumlu bir şekilde klinik uygulamaya aktarılmasını sağlamak için gerekli olacaktır. Bu kılavuzlar, sadece genetik determinizme güvenmek yerine, genetik bilgiyi çevresel, psikolojik ve sosyal faktörlerle bütünleştiren bütüncül bir yaklaşımı vurgulamalıdır.
Davranım Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak davranım bozukluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocuğum şiddetli davranış sorunları yaşıyor; kardeşi de risk altında olacak mı?
Evet, kardeşler için artmış bir risk bulunmaktadır. Davranım bozukluğu, kalıtım tahminleri genellikle %50 civarında olan önemli bir genetik bileşene sahiptir. Bu, aileler içinde paylaşılan genetik faktörlerin, başka bir çocuğun da benzer davranışsal zorluklar geliştirmesi olasılığını artırabileceği anlamına gelir; ancak bu bir garanti değildir.
2. İyi ebeveynlik ve istikrarlı bir ev ortamı, çocuğumun davranışlarındaki "kötü genlerinin" üstesinden gerçekten gelebilir mi?
Genetik önemli bir rol oynar, ancak çevresel faktörler kritik öneme sahiptir. Güçlü bir genetik etki (yaklaşık %50 kalıtılabilirlik) olmasına rağmen, genler tek başına hareket etmez. Erken teşhis ve tutarlı müdahale, destekleyici bir ev ortamı dahil olmak üzere, olumsuz etkiyi hafifletmek ve durumu yönetmeye yardımcı olmak için hayati öneme sahiptir.
3. Çocuğumda ADHD var; bu, davranış bozukluğu geliştirme olasılıklarının daha yüksek olduğu anlamına mı gelir?
Mutlaka değil, ancak güçlü bir bağlantı var. Davranış bozukluğu, ADHD ile sıkça birlikte görülür ve araştırmalar, bu birlikte görülme durumunun, kısmen örtüşen ailesel risk faktörlerine sahip ayrı bir alt tipi bile temsil edebileceğini düşündürmektedir. Bu, ADHD mevcutsa DB semptomları için dikkatli olmanın önemli olduğu anlamına gelir.
4. Bugün pek çok çocukta ciddi davranış sorunları olduğu görülüyor; daha mı yaygın hale geliyor?
Davranım bozukluğu gerçekten de en yaygın çocukluk çağı bozukluklarından biridir. Prevalans oranları erkeklerde yaklaşık %6–16 ve kadınlarda %2–9 olarak tahmin edilmektedir. Bu yüksek prevalans, gelişiminde hem genetik yatkınlıkların hem de çevresel faktörlerin önemli etkisini vurgulamaktadır.
5. Çocuğumda davranım bozukluğu varsa büyüdüğünde başka sorunları olur mu?
Maalesef evet, gelecekteki zorluklar için önemli ölçüde artmış bir risk bulunmaktadır. Davranım bozukluğu olan bireyler, alkol ve diğer madde kullanım bozuklukları geliştirme açısından daha yüksek risk altındadır; davranım bozukluğu, çocukluk çağı davranış bozuklukları arasında daha sonraki alkol sorunlarıyla en güçlü ilişkiyi göstermektedir. Davranım bozukluğu üzerindeki genetik etkiler genellikle madde bağımlılığı üzerindeki etkilerle örtüşmektedir.
6. Çocuğum sürekli kuralları çiğniyor ve sorunlu davranışlar sergiliyor; bu genetik bir sorun olabilir mi?
Davranım bozukluğunda görülenler gibi sürekli kural çiğneme ve saldırgan davranışlara ilişkin riskin önemli bir kısmı genetiktir. Kalıtım tahminleri %40 ila %70 arasında değişmekte olup, birçok çalışma %50 civarını işaret etmektedir. Çevre rol oynasa da, genetik yatkınlıklar bozukluğun kimde gelişeceğini güçlü bir şekilde etkiler.
7. Bir DNA testi, çocuğumun davranış bozukluğu için daha yüksek risk taşıyıp taşımadığını söyleyebilir mi?
Rutin klinik kullanım için henüz değil. Araştırmalar genetik etkileri belirlemiş ve 5HTTLPR ile DAT1 gibi genleri incelemiş olsa da, davranış bozukluğu karmaşık ve poligeniktir; yani küçük etkileri olan birçok gen katkıda bulunur. Mevcut genetik testler, CD için bireysel riski kesin olarak teşhis edemez veya öngöremez.
8. Ailemin etnik kökeni çocuğumun davranış bozukluğu riskini etkiler mi?
Mümkündür ve bunu tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri dahil etmiştir; bu da bulguların diğer popülasyonlara doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelmektedir. Bu sınırlama, genetik risk faktörlerinin farklı etnik gruplar arasında genellenebilirliği hakkında sorular doğurmaktadır.
9. İki çocuğum çok farklı; neden birinde ciddi davranış sorunları varken diğerinde yok?
Aynı aile içinde bile bireysel farklılıklar yaygındır. Davranım bozukluğu için güçlü bir genetik yatkınlık olmasına rağmen, %100 kalıtsal değildir. Benzersiz çevresel deneyimler, farklı gen-çevre etkileşimleri ve şans faktörleri, genleri paylaşmalarına rağmen bir çocuğun bu bozukluğu geliştirirken diğerinin geliştirmemesine katkıda bulunabilir.
10. Davranım bozukluğunun genetik bir temeli varsa, risk altındaki kişilerde bunu önlemek için bir şeyler yapılabilir mi?
Evet, erken müdahale çok önemlidir. Genetik temelleri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir ve daha erken ve daha hedefe yönelik önleme stratejilerine olanak tanır. Genetik faktörler katkıda bulunsa da, proaktif destek ve müdahaleler, davranım bozukluğunun bir bireyin gelişimi ve geleceği üzerindeki olumsuz etkisini önemli ölçüde hafifletebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Dick, D. M., et al. "Genome-wide association study of conduct disorder symptomatology." Mol Psychiatry, vol. 15, no. 10, 2010, pp. 1004-14.
[2] Anney, R. J. L., et al. "Conduct disorder and ADHD: evaluation of conduct problems as a categorical and quantitative trait in the international multicentre ADHD genetics study." American Journal of Medical Genetics - Seminars in Medical Genetics, Part B, vol. 147B, no. 8, 2008, pp. 1369-1378.
[3] Huang, Jian, et al. "Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression." American Journal of Psychiatry, vol. 167, no. 10, 2010, pp. 1254-61. PMID: 20713499.
[4] Neale, B. M., et al. "Meta-analysis of genome-wide association studies of attention-deficit/hyperactivity disorder." Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, vol. 49, no. 9, 2010, pp. 884-897.
[5] Neale, Benjamin M., et al. "Meta-analysis of genome-wide association studies of attention-deficit/hyperactivity disorder." Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Sep. 2011.
[6] Belmonte Mahon, Pablo, et al. "Genome-wide association analysis of age at onset and psychotic symptoms in bipolar disorder." American Journal of Medical Genetics - Seminars in Medical Genetics, Part B, vol. 156B, no. 4, 2011, pp. 444-51. PMID: 21305692.
[7] Wellcome Trust Case Control Consortium. "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-78. PMID: 17554300.
[8] Mick, Eric, et al. "Family-based genome-wide association scan of attention-deficit/hyperactivity disorder." Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Aug. 2013.