Büyük LDL Parçacıkları Konsantrasyonu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri, vücudun lipit taşıma sisteminin önemli bir bileşenidir ve başlıca görevi vücuttaki hücrelere kolesterol taşımaktır. Genellikle topluca “kötü kolesterol” olarak adlandırılsa da, LDL partikülleri heterojendir; boyut, yoğunluk ve lipit bileşimi açısından farklılık gösterir. “Büyük LDL partiküllerinin konsantrasyonu” terimi, kan dolaşımında bulunan daha büyük, daha hafif LDL alt sınıflarının miktarını özel olarak ifade eder. Bu farklı LDL alt sınıflarının dağılımını ve konsantrasyonunu anlamak, bir bireyin lipit profiline sadece total LDL kolesterol seviyelerinin ötesinde daha incelikli bir bakış açısı sunar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Büyük LDL partiküllerinin konsantrasyonu, genetik, diyet ve yaşam tarzı faktörlerinin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. Bu partiküller karaciğerde oluşur ve dolaşımda çeşitli modifikasyonlara ve katabolizmaya uğrar. Kolesterol sentezi, taşınması ve yıkımını düzenleyenler gibi lipid metabolizmasında yer alan genler, büyük ve küçük LDL partiküllerinin göreceli oranlarını etkileyebilir. Örneğin, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime giren_MAFB_ gibi transkripsiyon faktörlerinin, genlerin LDL kolesterolünü nasıl etkilediğinde bir rol oynayabileceğini bazı araştırmalar öne sürmektedir.[1] Benzer şekilde, lipidle indüklenebilir gen ekspresyonunun bilinen medyatörleri olan _NR1H3_ (aynı zamanda LXRA olarak da bilinir) gibi nükleer reseptörler, lipid seviyelerini etkileyebilir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Büyük LDL partikülleri konsantrasyonu, kardiyovasküler hastalık (CVD) riski bağlamında sıklıkla ele alınır. Yüksek toplam LDL kolesterol ateroskleroz için iyi bilinen bir risk faktörü olsa da, LDL partiküllerinin spesifik alt sınıfları farklı aterojenik potansiyellere sahip olabilir. Büyük, yüzen LDL partikülleri, oksidasyona daha yatkın olan ve arter duvarlarına daha kolay nüfuz edebilen daha küçük, daha yoğun LDL partiküllerine göre genellikle daha az aterojenik kabul edilir. Ancak, boyutundan bağımsız olarak, LDL partiküllerinin toplam sayısı da önemli bir risk belirleyicisidir. Büyük LDL partiküllerinin konsantrasyonunu ölçmek, özellikle diğer lipid belirteçleriyle birlikte kullanıldığında, risk değerlendirmesini iyileştirmek için ek bilgi sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde önde gelen bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmekte, halk sağlığı ve sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Büyük LDL partikül konsantrasyonu gibi lipid alt sınıflarının daha derinlemesine anlaşılması, daha hassas risk sınıflandırmasına ve potansiyel olarak daha hedefe yönelik önleyici ve tedavi edici stratejilere katkıda bulunur. Bireyler için bu bilgi, bilinçli yaşam tarzı seçimleri ve kişiselleştirilmiş tıbbi müdahalelere olanak tanıyarak, sağlık yönetimi ve hastalık önlemede daha bireyselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru ilerlemeyi sağlayabilir.
Fenotipik Özgüllük ve Metodolojik Değerlendirmeler
Section titled “Fenotipik Özgüllük ve Metodolojik Değerlendirmeler”Sunulan araştırmalar, “büyük LDL partiküllerinin konsantrasyonunu” özel olarak detaylandırmak yerine, büyük ölçüde genel “LDL kolesterol” veya “LDL-C” konsantrasyonlarına odaklanmaktadır. Bu ayrım çok önemlidir, çünkü farklı lipoprotein alt fraksiyonları benzersiz biyolojik rollere ve klinik çıkarımlara sahip olabilir; bu da bu bulguların belirli büyük LDL partikül fenotiplerine doğrudan uygulanabilirliğinde potansiyel bir sınırlama düşündürmektedir. Çalışmalar genelinde yaş, cinsiyet ve atalarla ilgili ana bileşenler gibi karıştırıcı değişkenler için ayarlama yapma çabaları gösterilmiş olsa da, kovaryatların ve ayarlama yöntemlerinin belirli setleri farklılık göstermiştir; bu da sonuçları karşılaştırırken ince tutarsızlıklar ortaya çıkarabilir.[3] Ek olarak, bazı analizlerde lipid düşürücü tedaviler uygulanan bireylerin dışlanması, doğal genetik etkileri belirlemek için önemli olsa da, bu bulguların bu tür ilaçların yaygın olduğu popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlayabilir.[3] SNP etkileri için additif bir kalıtım modunun tutarlı bir şekilde varsayılması, istatistiksel olarak pratik olsa da, lipid konsantrasyonlarındaki genel değişkenliğe katkıda bulunabilecek kompleks genetik etkileşimleri veya additif olmayan etkileri tam olarak yakalayamayabilir.[3]
Genellenebilirlik ve Popülasyon Temsiliyeti
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Temsiliyeti”Analizlere dahil edilen başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının çoğu, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmüştür.[3] Bazı çalışmalar, Mikronezya Federal Devletleri’nden Kosrae’deki bireyler gibi daha çeşitli popülasyonları dahil etmeye başlasa da, bu genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini tam olarak anlamak için daha geniş bir küresel köken yelpazesinde kapsamlı doğrulama elzemdir.[4]Ayrıca, bazı kohortlar tamamen popülasyon tabanlı olmak yerine, diyabet gibi belirli hastalık özellikleri için başlangıçta belirlenmiştir.[2] Bu belirleme yanlılığı potansiyeli, gözlemlenen ilişkilendirme sinyallerini etkileyebilir ve potansiyel olarak popülasyon düzeyindeki etkilerinin tahminini etkileyebilir; bu da bulguları daha geniş genel popülasyona genellerken dikkatli yorumlama gerektirir.[2]
Eksik Genetik Mimari ve Fonksiyonel Aydınlatma
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Fonksiyonel Aydınlatma”Lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, tanımlanan yaygın varyantlar, popülasyondaki bu özelliklerdeki toplam kalıtsal varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını topluca açıklamaktadır.[3] Örneğin, belirli SNP setleri, rezidüel LDL kolesterol varyansının yalnızca %5,7 ila %7,7’sini açıklayarak, henüz keşfedilmemiş daha nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara veya daha karmaşık genetik ve epigenetik mekanizmalara atfedilebilecek “eksik kalıtım”ın önemli bir kısmını işaret etmektedir.[3] HMGCR gibi belirli genler için farklı çalışmalar arasındaki ilişki sinyallerindeki tutarsızlıklar, hesaba katılmayan çevresel maruziyetlerin veya karmaşık non-aditif genetik etkileşimlerin bu etkileri modüle etmede rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[4] Dahası, tanımlanan ilişkili SNP’ler genellikle bağlantı dengesizliği içindedir, ancak kendileri doğrudan nedensel varyantlar değildir; bu durum, LDL kolesterole bariz bir başlangıç biyolojik bağlantısı olmayan NCAN varyantlarının gözlemlenmesiyle vurgulanmakta ve nedensel mekanizmaları ve yolları belirlemek için fonksiyonel çalışmalara devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynar; buna, kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkili olan büyük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerinin konsantrasyonu da dahildir. Genler ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere çeşitli spesifik genetik lokuslar, LDL kolesterolü ve ilgili lipid özelliklerini etkilemeleri nedeniyle tanımlanmıştır. Bu varyantlar, lipoprotein sentezi ve salgılanmasından bunların alımına ve yıkımına kadar lipid metabolizmasının çeşitli yönlerini etkileyebilir.
LDL regülasyonunda merkezi rol oynayan genlerdeki anahtar varyantlar arasında APOB, LDLR ve PCSK9’u etkileyenler bulunmaktadır. APOBgeni, LDL partiküllerinin birincil yapısal proteini olan Apolipoprotein B’yi kodlar ve bu partiküllerin oluşumu ile reseptörlerle etkileşimi için esastır.APOB’daki yaygın bir varyant olan rs693 , hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonlarının düşüklüğü ile ilişkilidir ve aterojenik lipoproteinlerin genel yükünü etkilemedeki rolünü gösterir..[1]Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörünü kodlayanLDLR geni, LDL partiküllerinin kan dolaşımından temizlenmesi için kritik öneme sahiptir ve rs12151108 gibi varyantlar reseptör verimliliğini ve dolayısıyla dolaşımdaki LDL seviyelerini etkileyebilir..[5] Ayrıca, PCSK9 geni, LDLR seviyelerini yıkımını teşvik ederek düzenler; rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 dahil olmak üzere PCSK9’daki genetik varyasyonların, LDL kolesterol konsantrasyonlarını güçlü bir şekilde etkilediği bilinmektedir ve bazı düşük frekanslı allellerin LDL seviyeleri üzerinde önemli bir etkisi vardır..[1] Bu tür varyantlar, temizleme için mevcut fonksiyonel LDL reseptörlerinin sayısını azaltarak dolaşımdaki büyük LDL partiküllerinin artmasına yol açabilir.
Diğer önemli lokuslar, kolesterol sentezi ve taşıma yollarını etkiler. HMGCR geni, kolesterol sentezindeki hız sınırlayıcı enzim olan HMG-CoA redüktazı kodlar ve bu da onu lipid düşürücü tedaviler için kritik bir hedef haline getirir. HMGCR yakınındaki rs12916 gibi varyantlar, LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve bazıları eksonlarının alternatif eklenmesini etkileyerek enzim aktivitesini değiştirebilir ve sonuç olarak kolesterolün hücresel üretimini etkileyebilir..[4] PSRC1 ve SORT1 ile bir lokusun parçası olan CELSR2 geni, LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir..[5] rs12740374 ’nın kesin mekanizması hala aydınlatılmakla birlikte, bu bölgenin lipoprotein işlenmesi veya hücresel kolesterol eflüksü ile ilgili yollar aracılığıyla LDL metabolizmasını etkilediği ve LDL partiküllerinin genel havuzunu etkilediği düşünülmektedir..[5] Ek olarak, rs1160983 gibi varyantlara sahip TOMM40 geni, APOE ile yakınlığı ve lipid seviyeleri üzerindeki potansiyel etkisi nedeniyle genellikle APOE ile birlikte incelenen bir bölgede yer almaktadır..[2] Daha ileri genetik değiştiriciler, lipid profillerinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. Tribbles Homolog 1’i kodlayan TRIB1 geni, mitogenle aktive olan protein kinaz yollarındaki katılımı aracılığıyla lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynar..[5] TRIB1’deki rs112875651 gibi spesifik varyantlar, düşük trigliseritler, düşük LDL kolesterol ve yüksek HDL kolesterol ile ilişkilidir ve bu da uygun bir lipid profilini düşündürür..[1] rs58542926 gibi varyantlara sahip TM6SF2geni, hepatik lipid salgısını etkilediği bilinmektedir ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ile artan dolaşımdaki çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve dolayısıyla LDL partikül konsantrasyonları ile ilişkilidir..[2] TM6SF2’deki varyantlar, karaciğerden VLDL salgısının bozulmasına yol açarak, dislipideminin daha geniş genetik katkısının bir parçası olarak büyük LDL partikül metabolizmasındaki değişikliklere katkıda bulunabilir..[1] BCAM ve NECTIN2 gibi genler, sırasıyla rs118147862 ve rs147711004 gibi varyantlarla, hücre yapışması ve sinyalizasyonunda rol oynar ve büyük LDL partikül konsantrasyonundaki doğrudan rolleri daha fazla araştırma gerektirse de, genetik çalışmalar bunların lipid profillerini etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunabileceğini göstermektedir..[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) Kolesterolünün Tanımı
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) Kolesterolünün Tanımı”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, kanda LDL partikülleri tarafından taşınan kolesterol kütlesini temsil eder.[5]Bu lipid konsantrasyonu, koroner arter hastalığı riskini etkileyen önemli bir faktördür.[5]Büyük LDL partiküllerinin konsantrasyonu gibi spesifik ölçümler lipoprotein metabolizmasına dair daha ayrıntılı bilgiler sağlasa da, sunulan araştırma öncelikli olarak genel LDL kolesterol seviyeleriyle olan genetik ilişkilere odaklanmaktadır. LDL kolesterol ölçümü genellikle bir kan testi gerektirir ve miligram/desilitre (mg/dl) olarak ifade edilen kantitatif bir değer verir.[5]
LDL Kolesterol Düzeylerinin Genetik Etkileri ve Sınıflandırılması
Section titled “LDL Kolesterol Düzeylerinin Genetik Etkileri ve Sınıflandırılması”Genetik çalışmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyen çeşitli lokusları tanımlamış ve böylece değişkenliği ile risk sınıflandırmasının anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.[5] LDL kolesterol ile ilişkili anahtar genler ve genomik bölgeler arasında APOE/APOC kümesi, APOB ve LDLR yer almaktadır.[5] Örneğin, APOE/APOC kümesi ve APOByakınındaki varyantlar lipoprotein montajını ve metabolizmasını etkilerken,LDLR’daki varyantlar LDL partiküllerinin dolaşımdan temizlenmesini etkiler.[5] Diğer dikkate değer ilişkiler arasında CELSR2, PSRC1, SORT1 ve NCAN yakınındakiler bulunmaktadır; bu da LDL kolesterol düzeylerinin altında yatan karmaşık poligenik mimariyi vurgulamakta ve genetik yatkınlığa dayalı risk sınıflandırması için potansiyel yollar sunmaktadır.[5]
LDL Kolesterol İçin Terminoloji ve Tanısal Yaklaşımlar
Section titled “LDL Kolesterol İçin Terminoloji ve Tanısal Yaklaşımlar”Bu lipid özelliği için birincil terminoloji, düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri içindeki kolesterol içeriğini ölçen ‘LDL kolesterol’dür.[5] ‘Büyük LDL partikülleri’ terimi, daha geniş LDL spektrumu içindeki belirli bir alt fraksiyonu ifade ederken, araştırmalarda vurgulanan genetik ilişkilendirmeler doğrudan LDL kolesterolün genel ölçümüyle ilişkilidir.[5] Sıklıkla yüksek LDL kolesterol ile karakterize edilen hiperkolesterolemi için tanı kriterleri, klinik kılavuzlara ve bireysel risk faktörlerine göre spesifik kesim değerleri değişebilse de, tipik olarak belirlenmiş eşikleri içerir. APOE/APOC kümesi veya LDLRyakınındaki varyantlar gibi sunulan genetik ilişkilendirmeler, LDL kolesterol düzeylerine genetik katkıları anlamak için biyobelirteç görevi görür ve kardiyovasküler riskin daha kapsamlı bir değerlendirmesi için geleneksel lipid panel ölçümlerini tamamlar.[5]
Lipoprotein Metabolizması ve Regülasyonu
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Regülasyonu”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol partiküllerinin kan dolaşımındaki konsantrasyonu, kardiyovasküler sağlığın kritik bir belirleyicisidir; yüksek seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. LDL kolesterol, aterosklerozun anahtar bir bileşenidir; bu süreçte, arter duvarlarında birikimli depolanması, kalp ve beyin gibi hayati organlara kan akışının bozulmasına yol açar.[5] LDL seviyelerinin düzenlenmesi, çeşitli proteinler ve enzimler tarafından yönetilen karmaşık metabolik yolları içerir. Örneğin, Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi lipid metabolizmasında köklü bir rol oynar ve bu enzimi kodlayan gendeki genetik varyantlar lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir.[5] Sistemik lipid homeostazında rol oynayan diğer kritik genler arasında ABCA1, CETP, LPL, LIPC, LIPG ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ile APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi gen kümeleri bulunur; bunların hepsi dolaşımdaki lipid seviyelerinin karmaşık dengesine katkıda bulunur.[5]LDL kolesterol regülasyonunda merkezi bir oyuncu, LDL partiküllerini dolaşımdan temizlemekten sorumlu olan Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü (LDLR)‘dür. LDLR’nin aktivitesi, LDLR proteininin yıkımını teşvik ederek plazma LDL kolesterol seviyelerini artıran Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) enzimi tarafından düzenlenir.[1] Tersine, HMG-CoA redüktaz (HMGCR) kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve aktivitesi hücre içi kolesterol üretimini ve dolayısıyla dolaşımdaki LDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkiler.[4] ANGPTL4gibi genler de, trigliserit hidrolizi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL)‘ı inhibe ederek lipid metabolizmasını etkiler.[1]
LDL Konsantrasyonunun Genetik Mimarisi
Section titled “LDL Konsantrasyonunun Genetik Mimarisi”LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; aile çalışmaları, lipit profillerindeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini öne sürmektedir.[5] Bu poligenik özelliğe katkıda bulunan çok sayıda gen ve genetik varyant tanımlanmıştır. Örneğin, LDLR ve APOB gibi genlerdeki nadir varyantların yanı sıra APOE genindeki yaygın varyantların da LDL kolesterol konsantrasyonlarını artırdığı ve koroner kalp hastalığına karşı daha yüksek bir yatkınlıkla ilişkili olduğu bilinmektedir.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ABCG8, MAFB, HNF1A, TIMD4, CELSR2-PSRC1-SORT1 ve NCAN yakınındaki varyantlar dahil olmak üzere, LDL seviyelerini etkileyen birden fazla lokus tanımlamıştır.[1] Genetik mekanizmalar, kodlama bölgelerinin ötesine geçerek düzenleyici elementleri ve gen ekspresyonu modellerini de içerecek şekilde uzanır. Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini (splicing) etkilediği, böylece proteinin işlevini ve nihayetinde LDL kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[4] Ek olarak, LDL ile ilişkili proteinle etkileşen MAFB gibi transkripsiyon faktörleri ve bozulduğunda plazma kolesterol seviyelerinde değişikliklere neden olan HNF1A ve HNF4A, lipit metabolizmasıyla ilgili gen ekspresyonunu düzenlemede rol oynar.[1] Ligand bağımlı bir transkripsiyon faktörü olan androjen reseptörü (AR) de, özellikle erkeklerde, belirgin şekilde artmış LDL ile ilişkili varyantlar içererek dislipidemiler üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri vurgulamaktadır.[6]
LDL Homeostazının Hücresel ve Moleküler Aracılar
Section titled “LDL Homeostazının Hücresel ve Moleküler Aracılar”Hücresel düzeyde, LDL parçacık konsantrasyonunun hassas kontrolü, reseptörler, enzimler ve düzenleyici proteinlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Hücre yüzeylerindeki LDLR, LDL’nin endositozu için çok önemlidir; bu süreç, LDLR’yi lizozomal yıkıma hedefleyen PCSK9 tarafından derinden etkilenir ve böylece reseptör kullanılabilirliğini azaltarak dolaşımdaki LDL’yi artırır.[1] Mevalonat yolundaki anahtar bir enzim olan HMGCR’nin aktivitesi, başta karaciğer olmak üzere hücrelerdeki kolesterol sentez hızını belirler ve lipoprotein montajı için kolesterolün genel kullanılabilirliğini etkiler.[4] Ayrıca, TIMD4 ve HAVCR1 gibi genler, makrofajlar üzerinde apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştıran fosfatidilserin reseptörlerini kodlar; bu süreç, sağlanan bağlamda LDL kolesterol ile doğrudan bağlantılı olmasa da, arter duvarındaki lipid işlenmesini dolaylı olarak etkileyebilecek hücresel etkileşimleri vurgular.[1] Doğrudan sentez ve temizleme yollarının ötesinde, çeşitli düzenleyici ağlar LDL seviyelerini etkiler. MLXIPL ve GCKRgibi transkripsiyon faktörleri glikoz ve lipid metabolizmasında rol oynar; ilişkili bölgelerindeki varyantlar trigliserit ve potansiyel olarak LDL konsantrasyonlarını etkiler.[2] Nöronal patern oluşumunda rol oynayan sinir sistemine özgü bir proteoglikan olan NCAN gibi, birincil işlevleri görünüşte alakasız olan genlerin bile LDL kolesterol ile ilişkili genetik varyantlara sahip olduğu bulunmuştur; bu da daha geniş, daha az belirgin sistemik bağlantılar olduğunu düşündürmektedir.[5] Reseptör aracılı alımdan transkripsiyonel düzenlemeye ve protein modifikasyonuna kadar bu çeşitli hücresel ve moleküler mekanizmalar, toplu olarak LDL kolesterol homeostazını sürdürür veya bozar.
LDL Kolesterolü ve Kardiyovasküler Sağlık
Section titled “LDL Kolesterolü ve Kardiyovasküler Sağlık”Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonlarının sistemik sonuçları derindir ve başlıca koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ortaya çıkar.[5]Altta yatan patoloji olan ateroskleroz, arter duvarlarında LDL kolesterolün ilerleyici birikimini içerir; bu durum plak oluşumuna, kan damarlarının daralmasına ve nihayetinde kan akışının tıkanmasına yol açar.[5]Bu süreç, miyokard enfarktüsü (kalp krizi) veya inme ile sonuçlanabilir ki bunlar dünya genelinde morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleridir.[5]Tutarlı kanıtlar, lipoproteinle ilişkili lipid konsantrasyonları ile kardiyovasküler hastalık insidansı arasında doğrudan bir ilişki olduğunu göstermektedir; LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik düşüşün koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.[5]Dolaşımdaki lipid seviyelerinin yüksek oranda kalıtsal doğası, genetik yatkınlığın bir bireyin dislipidemi ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinde önemli bir rol oynadığı anlamına gelir.[2] Örneğin, LDL kolesterol konsantrasyonlarını artıran genetik varyantlar, koroner kalp hastalığına karşı artan yatkınlıkla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[5]Sigara, diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörleri bireysel lipid profillerini etkilese de, güçlü genetik bileşen, hastalık önleme ve tedavisi için LDL kolesterol seviyelerine katkıda bulunan biyolojik yolları ve genetik varyantları anlamanın önemini vurgulamaktadır.[5]
Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonu, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler sonuçları öngörmek için kritik bir gösterge olarak hizmet eder. Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan bu hastalıkların artmış riskiyle tutarlı ve güçlü bir şekilde ilişkilidir.[5]Araştırmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki mütevazı bir %1’lik düşüşün bile koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[5] Bu prognostik değer, genetik bilgilerle daha da artırılmaktadır; zira LDL kolesterol seviyelerini etkileyen spesifik genetik varyantların CAD’ye yatkınlığı artırdığı gösterilmiştir, bu da genetik profiller yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde geliştirilmiş risk stratifikasyonuna olanak tanır.[5]Ateroskleroz ve KAH için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi, LDL kolesterol seviyelerinin ve bunların altında yatan genetik belirleyicilerinin değerlendirilmesiyle önemli ölçüde kolaylaştırılabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kromozom 1p13’tekiCELSR2, PSRC1, MYBPHL, SORT1 ve 19p13’teki CILP2, PBX4 yakınındaki lokuslar gibi, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır.[1] Bu genetik bilgiler, yüksek LDL kolesterole karşı benzersiz genetik yatkınlıklarına dayanarak hedeflenmiş önleme stratejilerinden en çok fayda görebilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunur.[1]
Hastalık Yönetiminde Klinik Uygulamalar
Section titled “Hastalık Yönetiminde Klinik Uygulamalar”LDL kolesterol konsantrasyonları, tanısal fayda sağlamak, tedavi seçimini yönlendirmek ve terapötik etkinliği izlemek açısından klinik pratikte temel bir rol oynamaktadır. LDL kolesterol ölçümü, bir bireyin kardiyovasküler risk profilini değerlendirmek için kullanılan lipid panellerinin standart bir bileşenidir.[7] Örneğin, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi genlerdeki spesifik genetik varyantların LDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkilediği ve lipid düşürücü farmakoterapiler için ana hedefler olduğu bilinmektedir.[1] Bu tür varyantların tanımlanması, tedavi kararlarını bilgilendirerek, belirli ilaç sınıfları için özel bir etkinliğe işaret edebilir veya standart müdahalelere farklı yanıt verebilecek bireyleri öne çıkarabilir.[1]Dislipidemi hastaları için izleme stratejileri, yaşam tarzı değişikliklerine veya farmakolojik tedavilere verilen yanıtı değerlendirmek amacıyla genellikle LDL kolesterolün seri ölçümlerini içerir. Yaygın allellerin LDL kolesterol varyansı üzerindeki kümülatif etkisi gibi genetik bilgiler, bir bireyin lipid profilinin kalıtsal bileşenini göstererek bu stratejileri daha da iyileştirebilir.[1]Bu kapsamlı yaklaşım, uzun vadeli kardiyovasküler komplikasyonları hafifletmek için optimal LDL kolesterol seviyelerine ulaşmayı hedefleyerek dislipideminin daha hassas yönetimini desteklemektedir.[5]
Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler
Section titled “Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler”LDL kolesterol konsantrasyonu, bireyin genetik yapısından güçlü bir şekilde etkilenir ve varyabilitesine katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır. APOB, APOE-APOC1-APOC4-APOC2, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi yerleşik genlerin ötesinde, son çalışmalar ABCG8, MAFB, HNF1A, TIMD4, CR1L ve AR yakınlarında LDL kolesterol konsantrasyonlarını da etkileyen yeni lokuslar ortaya çıkarmıştır.[1]Bu genetik varyantların çoğu, özellikle artmış LDL kolesterol ile ilişkili olanlar, koroner arter hastalığı olan bireylerde daha yüksek sıklık göstermekte olup, genetik yatkınlık, yüksek LDL seviyeleri ve hastalık komorbiditesi arasında açık bir bağlantı kurmaktadır.[5] LDL kolesterolü artıran alleller ile CAD riskinin artması arasında güçlü bir korelasyon olsa da, ilişki karmaşıktır. Bazı alleller, CAD ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmaksızın LDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir; bu da nihai klinik sonucu diğer faktörlerin veya yolların modüle edebileceğini göstermektedir.[5] Ayrıca, AR’deki düşük frekanslı bir allel gibi belirli genetik varyantlar, esas olarak erkeklerde belirgin şekilde artmış LDL kolesterolüne yol açabilir; bu da kapsamlı hasta değerlendirmesinde dikkate alınması gereken cinsiyete özgü dislipidemileri ve çakışan fenotipleri vurgulamaktadır.[6]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008, PMID: 19060906.
[2] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 198-208.
[3] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[4] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[5] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, Jan. 2008, pp. 161-9.
[6] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, 2008.
[7] Ober, C et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.” J Lipid Res, 2009.