Kolorektal Müsinöz Adenokarsinom
Kolorektal müsinöz adenokarsinom, kolorektal kanserin belirgin bir histolojik alt tipidir (CRC) ve tipik olarak tümör hacminin %50’sinden fazlasını oluşturan önemli miktarda hücre dışı müsin varlığı ile karakterizedir. Yaygın bir malignite olan kolorektal kanser, kalın bağırsak ve rektumun iç yüzeyinden kaynaklanır. Müsinöz adenokarsinom gibi alt tiplerin benzersiz biyolojik temellerini anlamak, etkili tanı ve tedavi için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genetik yatkınlık, müsinöz alt tipi de dahil olmak üzere kolorektal kanser gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır.[1]Başta Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) olmak üzere kapsamlı araştırmalar, kolorektal kanser genel riskiyle ilişkili çok sayıda genetik yatkınlık lokusu ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[2]Bu çalışmalar tipik olarak, hastalık riskini artıran yaygın genetik varyantları belirlemek için etkilenen bireylerden ve kontrollerden elde edilen germ hattı DNA’sını analiz eder.[2]Kolorektal kanser yatkınlığında rol oynayan spesifik genetik bölgeler ve genler arasındaSMAD7’nin yaygın allelleri, [3] BMP4’teki varyantlar [4] ve 12q24.21 ( TBX3 genine yakın) gibi kromozomlardaki lokuslar bulunmaktadır.[2] 1p33, 8p12.[5] 4q32.2.[6] 16q24.1 ve 20q13.12.[7] Araştırmacılar, bireysel SNP’lerin ötesinde, karmaşık genetik etkileri anlamak için 12q21.1 üzerindeki rs1571218 ve rs10879357 arasındaki gibi gen-gen etkileşimlerini de araştırmaktadır.[8]Tümör gen ekspresyon profillerinin, somatik kopya sayısı varyasyonlarının ve CpG metilasyon verilerinin analizleri yoluyla daha fazla moleküler içgörü elde edilmektedir; bu veriler genellikle The Cancer Genome Atlas (TCGA) gibi kaynaklardan elde edilmektedir.[9]Bu kapsamlı moleküler veri kümeleri, tümörün başlamasını ve ilerlemesini yönlendiren biyolojik mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olarak, genetik ve epigenetik değişikliklerin kolorektal kanser gelişimine nasıl katkıda bulunduğuna dair daha derin bir anlayış sağlamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kolorektal müsinöz adenokarsinom için genetik risk faktörlerinin belirlenmesi, erken teşhis, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması ve potansiyel olarak tedavi kararlarına rehberlik etmesi açısından önemli klinik öneme sahiptir. Bu tümörlerin spesifik genetik yapısını anlamak, onları diğer kolorektal kanser alt tiplerinden ayırmaya yardımcı olabilir; bu alt tipler farklı klinik davranışlar, prognozlar ve tedavi yanıtları ile ilişkili olabilir.[4]Araştırmalar ayrıca genotipleri, tanı yaşı, tümör lokalizasyonu (örn., proksimal kolon, distal kolon, rektal kanser) ve mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu dahil olmak üzere çeşitli klinikopatolojik değişkenlerle ilişkilendirmeye odaklanmaktadır.[10] Bu tür korelasyonlar, prognostik modelleri iyileştirmeye ve kolorektal müsinöz adenokarsinomlu hastalar için kişiye özel yönetim stratejileri hakkında bilgi vermeye yardımcı olabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kolorektal kanser, tahmini 0,004 prevalansı ile önemli bir küresel sağlık sorununu temsil etmektedir.[2]Kolorektal Kanser Genetiği ve Epidemiyolojisi Konsorsiyumu (GECCO) ve Kolorektal Transdisipliner (CORECT) Çalışması gibi büyük ölçekli uluslararası işbirlikleri aracılığıyla genetik yatkınlık lokuslarının sürekli olarak tanımlanması, bu hastalıkla mücadele etmek için ortak bir küresel çabayı vurgulamaktadır.[2]Bu genetik keşifler, risk tahmin modellerini iyileştirerek, tarama programlarını geliştirerek ve nihayetinde kolorektal müsinöz adenokarsinom ve diğer kolorektal kanser alt tipleri için yüksek genetik riske sahip bireyler için daha etkili önleme ve daha erken müdahale stratejilerine yol açarak halk sağlığını ilerletmek için hayati öneme sahiptir.[6]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmalarının yorumlanması, genellikle doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalardan etkilenir. Bu tür bir kısıtlama, daha geniş genomik kapsama ulaşmak için tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) imputasyonundan kaynaklanır; faydalı olmakla birlikte, impute edilmiş SNP’lerin doğruluğu daha az anlamlı bulgulara yol açabilir ve bu da gerçek ilişkilerin muhafazakar bir şekilde tahmin edilmesine neden olabilir.[2] Ayrıca, büyük ölçekli analizlerde yanlış pozitif bulguları azaltmak için gerekli olan sıkı genom çapında anlamlılık eşiği, eş zamanlı olarak yanlış negatif sonuçların olasılığını artırır, yani bazı gerçekten önemli genetik ilişkiler tespit edilemeyebilir.[11] Sabit etkiler meta-analiz modellerine olan güven, tahminleri birleştirmek için sağlam olsa da, çalışmalar arasındaki etki tahminlerindeki potansiyel varyasyonların tam olarak yakalanamayabileceği anlamına da gelir, ancak duyarlılık analizleri genellikle birincil bulguların istikrarını doğrular.[12] Büyük meta-analiz örneklem boyutlarına rağmen, tümör bölgesi veya spesifik tedavi yanıtları gibi faktörlere göre kapsamlı tabakalandırılmış analizler yapmada sınırlamalar devam etmektedir.[11] Bu kısıtlama, belirli alt gruplardaki sonuçları etkileyebilecek veya tedavi etkinliğini değiştirebilecek genetik varyantları belirleme yeteneğini engeller ve böylece klinik uygulanabilirliğin derinliğini kısıtlar. Temel bileşen analizi ve enflasyon faktörü değerlendirmeleri yoluyla popülasyon altyapısını hesaba katmak için çaba gösterilse de, gizli akrabalıktan veya ince popülasyon farklılıklarından kaynaklanan artık karıştırıcı etki, ilişkilendirme istatistiklerini hala ince bir şekilde etkileyebilir.[12]
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Kolorektal kanser araştırmalarındaki önemli bir zorluk, hastalık fenotipi içindeki doğal heterojenite ve bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğidir. Kanser öncüsü olan kolorektal adenomların, doğrulanmış adenokarsinomlarla birlikte dahil edilmesi, istatistiksel gücü artırmak ve erken etkili genetik varyantları belirlemek için kullanılır.[2] Ancak, bu yaklaşım heterojeniteye neden olabilir, çünkü bazı genetik varyantlar karsinogenezin sonraki aşamalarını etkileyebilir ve bu nedenle adenomlarla bir ilişki göstermeyebilir.[2]Vakaların ve kontrollerin tanımlanması, tıbbi ve patolojik raporlarla titizlikle doğrulanırken, yine de spesifik genetik sinyalleri seyreltme potansiyeli olan bir dizi hastalık sunumunu içerebilir.[2] Dahası, genetik yatkınlık lokuslarının genellenebilirliği genellikle çalışma kohortlarının atalara ait kompozisyonu ile sınırlıdır; birçok birincil genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıları içermektedir.[8] Örneğin, Avrupa ve Asya popülasyonları arasındaki allel frekanslarındaki ve bağlantı dengesizliği kalıplarındaki farklılıklar, tanımlanan genetik belirteçlerde bir örtüşme eksikliğine yol açabilir ve bu da bulguların tüm etnik gruplar arasında doğrudan aktarılamayacağını düşündürmektedir.[13] Bu, küresel genetik risk faktörlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için çeşitli atalara ait gruplarda bağımsız replikasyon ve keşif çabalarını gerektirmektedir.
Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Faktörler”Mevcut genetik çalışmalar, kolorektal kanser için çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlamada başarılı olmasına rağmen, genel genetik riskin yalnızca bir kısmını açıklamaktadır ve bu da önemli bir “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmektedir.[8] Bu boşluğa katkıda bulunan önemli bir faktör, özellikle gen-gen (GxG) ve gen-çevre (GxE) etkileşimleri olmak üzere karmaşık genetik mimarilerin eksik araştırılmasıdır; bu etkileşimler genellikle ilk büyük ölçekli GWAS’lerin kapsamı dışındadır.[12]Çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve bunların genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşiminin etkisi, büyük ölçüde genom çapında karakterize edilmemiştir ve önemli bilgi boşluklarını temsil etmektedir.[12] Ayrıca, cinsiyet gibi spesifik etki değiştiriciler, belirli SNP’lerin erkeklerde ve kadınlarda farklı etkiler göstermesiyle gözlemlendiği gibi, genetik ilişkilerin gücünü veya yönünü değiştirebilir.[12] Bu değiştirici faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, katmanlı analizler için yeterli güce sahip özel çalışmalar gerektirir ve bu da mevcut araştırmalarda genellikle sınırlıdır. Bu karmaşık etkileşimlerin ele alınması ve hem bilinen hem de keşfedilmemiş genetik varyantlar için altta yatan moleküler mekanizmaların tanımlanması, kolorektal kanserin etiyolojisinin tam olarak aydınlatılması için çok önemli olacaktır.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kolorektal müsinöz adenokarsinom dahil olmak üzere karmaşık hastalıklara bireyin yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Bu varyantlar veya tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), genler içinde yer alarak protein fonksiyonunu etkileyebilir veya düzenleyici bölgelerde yer alarak gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bunların etkisini anlamak, kanser gelişimi ve ilerlemesini yönlendiren moleküler mekanizmalara dair bilgiler sağlar.
ZBTB20 geni, çinko parmağı ve BTB alanı içeren bir proteini kodlar ve gelişim ve metabolizma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri düzenlemek için gerekli bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. ZBTB20’deki rs10511330 ve rs16822593 gibi varyantlar, hücre çoğalması ve sağkalımı ile ilgili genlerin transkripsiyonunu modüle ederek, ekspresyonunu veya DNA bağlama kapasitesini etkileyebilir ve bu da kolorektal kanser başlangıcı ve büyümesi için kritik öneme sahiptir. Benzer şekilde, öncelikle hematopoezdeki rolüyle bilinen bir transkripsiyon faktörü olanETV6 (ETS Variant 6) tipik olarak bir baskılayıcı görevi görür; rs7314811 ve rs16907305 gibi varyasyonlar bu baskılayıcı aktiviteyi bozabilir, bu da potansiyel olarak kontrolsüz hücre büyümesine veya değişmiş farklılaşmaya yol açarak kolorektal müsinöz adenokarsinomun malign fenotipine katkıda bulunur.[4] Protein-protein etkileşim motifleriyle karakterize edilen ANKRD22 (Ankyrin Repeat Domain 22) geni, hücre döngüsü düzenlenmesi ve sinyal iletiminde yer alır; rs1661281 varyantı bu önemli etkileşimleri değiştirebilir, hücresel kararlılığı etkileyebilir ve kanserli dönüşümü teşvik edebilir.[8] Başka bir varyant grubu, acil erken yanıt genlerine ve düzenleyici kodlamayan RNA’lara odaklanır. IER5L geni hücresel uyaranlarla hızla indüklenir ve hücre çoğalmasında ve stres yanıtlarında rol oynar; IER5L-AS1 ise gen ekspresyonunu modüle edebilen uzun kodlamayan bir RNA’dır. Bu lokustaki rs1075650 varyantı, bu RNA’ların ekspresyonunu veya kararlılığını değiştirebilir, sonuç olarak tümör mikro çevresine hücresel yanıtları etkileyebilir ve kolorektal kanser ilerlemesine katkıda bulunabilir.[14] Ayrıca, PTPA (Protein Tyrosine Phosphatase Activator) ve IER5L arasındaki intergenik bölge, gen düzenlemesi için çok önemlidir ve rs4837345 ve rs10819474 gibi varyantlar yakındaki genlerin ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir. PTPA, önemli bir tümör baskılayıcı yolu olan protein fosfataz 2A’nın (PP2A) bir aktivatörü olduğundan, düzenleyici bölgelerindeki genetik değişiklikler hücre döngüsü kontrolünü ve apoptozu ciddi şekilde etkileyebilir; bu yollar kolorektal müsinöz adenokarsinomda sıklıkla düzensizleşir.[2]Hücresel taşıma, yapısal bütünlük ve iyon kanalı fonksiyonunda yer alan genlerdeki varyantlar da kolorektal kanser riskine katkıda bulunur.SLC22A16 geni, hücre zarlarından çeşitli bileşikleri taşıyan bir çözücü taşıyıcı proteini kodlar ve potansiyel olarak ilaç metabolizmasını ve hücresel besin alımını etkiler. rs9481067 varyantı, taşıyıcının verimliliğini veya ekspresyonunu değiştirebilir, kemoterapi yanıtını veya kolorektal kanser hücrelerinin metabolik manzarasını etkileyebilir.CCDC141 (Coiled-Coil Domain Containing 141), protein-protein etkileşimlerinde ve hücresel yapıda yer alan sarmal sarmal alanları içerir; rs13019215 ve rs12471607 gibi varyasyonlar bu etkileşimleri bozabilir, kolorektal müsinöz adenokarsinomda kontrolsüz büyümeyi önlemek için hayati önem taşıyan hücre bölünmesini ve sinyal yollarını etkileyebilir.[15] Ek olarak, TRPM1 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 1), genellikle bir tümör baskılayıcı görevi gören ve kalsiyum sinyalini düzenleyen bir iyon kanalıdır. rs919001 varyantı, TRPM1 kanal aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece hücresel kalsiyum dinamiklerini değiştirebilir ve malign hücrelerin çoğalmasına ve hayatta kalmasına katkıda bulunabilir.[16]Son olarak, onkojenik yolları ve transkripsiyonel düzenlemeyi etkileyen genetik varyasyonlar, kolorektal kanser için oldukça önemlidir. Uzun intergenik kodlamayan bir RNA olanLINC01622 ve FOXQ1 (Forkhead Box Q1) arasındaki intergenik bölge özellikle önemlidir, çünkü FOXQ1, hücre çoğalmasını ve invazyonunu teşvik ettiği bilinen onkojenik bir transkripsiyon faktörüdür. Bu düzenleyici bölgedeki rs6596805 varyantı, FOXQ1 ekspresyonunu modüle edebilir, doğrudan tümör büyümesini ve kolorektal müsinöz adenokarsinomda metastatik potansiyeli etkileyebilir.[6] Benzer şekilde, RASGRF2(RAS Protein Specific Guanine Nucleotide Releasing Factor 2), hücre büyümesi ve sağkalım yollarının merkezinde yer alan RAS GTPazlarını aktive eden bir guanin nükleotid değişim faktörüdür.RASGRF2’deki rs716897 varyantı, RAS’ı aktive etme yeteneğini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak kontrolsüz hücre çoğalmasını körükleyen ve kolorektal kanserin agresif doğasına katkıda bulunan anormal sinyallemeye yol açabilir.[17]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10511330 rs16822593 | ZBTB20 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs7314811 rs16907305 | ETV6 | serum IgG glycosylation measurement colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs1661281 | ANKRD22 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs1075650 | IER5L, IER5L-AS1 | colorectal mucinous adenocarcinoma parental genotype effect measurement |
| rs4837345 rs10819474 | PTPA - IER5L | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs9481067 | SLC22A16 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs13019215 rs12471607 | CCDC141 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs919001 | TRPM1 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs6596805 | LINC01622 - FOXQ1 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
| rs716897 | RASGRF2 | colorectal mucinous adenocarcinoma |
Klinik Özellikler ve Tanısal Doğrulama
Section titled “Klinik Özellikler ve Tanısal Doğrulama”Mukozinöz alt tipi de dahil olmak üzere kolorektal adenokarsinomun tanımlanması, öncelikle sağlanan çalışmalarda ayrıntılı olarak açıklanan belirli semptom profillerinden ziyade objektif tanı yöntemlerine dayanır. Kolorektal adenokarsinom vakaları, kapsamlı tıbbi kayıtlar, ayrıntılı patolojik raporlar veya ölüm belgeleri aracılığıyla doğrulanır.[2]Benzer şekilde, adenokarsinomdan önce gelebilen kolorektal adenom vakaları, tıbbi kayıtlar, histopatoloji veya patolojik raporlar ile doğrulanır.[2] Bu yöntemler, hastalığın varlığını belirlemede doku bazlı tanı ve tıbbi dokümantasyonun kritik rolünü vurgulamaktadır.
Kolorektal kanserin teşhis edildiği yaşta bireyler arasında önemli farklılıklar vardır. Bir kohorttaki kolorektal kanser hastaları için tanıdaki ortanca yaş 61,4 yıl olup, 20,7 ila 75 yıl arasında geniş bir aralık gözlenmiştir.[18]Bazı araştırma çalışmaları, kanser geliştirmiş veya pozitif aile öyküsü olan 60 yaşın altındaki hastaları tercihli olarak kaydetmektedir ve bunları genellikle genetik inceleme için hedeflenen sunum modelleri olarak belirtmektedir.[10] Diğer kohortlar, özellikle 75 yaş veya altında teşhis edilen kolorektal neoplazi veya 45 yaş veya altında adenom vakalarını içermekte ve çeşitli yaşa bağlı sunum modellerini yansıtmaktadır.[15]
Tümör Karakteristikleri ve Fenotipik Çeşitlilik
Section titled “Tümör Karakteristikleri ve Fenotipik Çeşitlilik”Müsinöz adenokarsinom dahil olmak üzere kolorektal kanserler, belirgin tümör özellikleri ve lokalizasyonları ile karakterize edilen önemli fenotipik çeşitlilik gösterir. Tümörler, iyi/orta derecede farklılaşmış veya az farklılaşmış olarak kategorize edilen farklılaşma açısından histopatolojik olarak değerlendirilir ve genel olarak müsinöz olmayan veya müsinöz olarak sınıflandırılır.[18] Bu histolojik sınıflandırma, tümörün biyolojik davranışını anlamak için çok önemlidir. Ayrıca, kolorektal kanserler anatomik bölgelerine göre farklılık gösterir; kolon ve rektal kanserler arasında moleküler değişiklikler, nüks riski ve optimal tedavi yaklaşımları açısından farklı özellikler not edilir.[18] Detaylı değerlendirme yöntemleri, adenokarsinomu doğrulamak ve farklılaşma derecesi ve müsinöz bileşenlerin varlığı gibi belirli özellikleri karakterize etmek için birincil tanı araçları olan histopatoloji ve patolojik raporları içerir.[2]Proksimal kolon, distal kolon ve rektal kanser dahil olmak üzere tümör lokalizasyonuna göre yapılan alt analizler, bu spesifik bölgelerde kansere yatkınlığa neden olabilecek genetik varyantları keşfetmek için yapılır ve tanıda ve araştırmada kesin anatomik lokalizasyonun önemini vurgular.[10] Vasküler invazyon ve lenfatik invazyonun varlığı, patolojik inceleme yoluyla tanımlanan ve tümör sunumunda gözlemlenen heterojenliğe katkıda bulunan ek özelliklerdir.[18]
Tanısal ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Tanısal ve Prognostik Göstergeler”Tanı anında değerlendirilen çeşitli temel göstergeler, müsinöz adenokarsinom dahil olmak üzere kolorektal kanser için önemli prognostik bilgiler sağlar ve klinik yönetime rehberlik eder. Mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu, tümörleri MSI-yüksek (MSI-H), MSI-düşük (MSI-L) veya mikrosatellit stabil (MSS) olarak sınıflandıran kritik bir biyobelirteçtir.[18] Bu değerlendirme hayati öneme sahiptir, çünkü MSI-H fenotipi kolon kanserlerine kıyasla rektum kanserlerinde nadir olarak gözlemlenir ve tümör bölgesine göre farklı bir moleküler yapıya işaret eder.[18] Bu göstergeler için ölçüm yaklaşımları, tümör dokusundan MSI durumunu belirlemek için spesifik laboratuvar testlerini içerir.[18] Moleküler belirteçlerin ötesinde, cinsiyet, tümör evresi ve tümörün kesin yeri (kolon veya rektum) gibi diğer klinik faktörler de sistematik olarak değerlendirilir.[18]Bu faktörler, genellikle genel sağkalım (OS) ve hastalıksız sağkalım (DFS) ile ilişkilerini belirlemek için Cox orantılı tehlike modelleri gibi istatistiksel modeller kullanılarak analiz edilir.[18] Ailesel risk de hasta kohortlarında bir özellik olarak kabul edilir ve sunumu ve prognozu etkileyebilecek genetik bir yatkınlığa işaret eder.[18] Lenfovasküler invazyonun varlığı, sporadik kolorektal kanserde önemli bir prognostik faktördür ve tümörün agresif potansiyeline ilişkin objektif bir bakış açısı sağlar.[19]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Kolorektal müsinöz adenokarsinomun gelişimi, genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin ve bu faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık bir süreçtir. Araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler aracılığıyla, kolorektal kanserin etiyolojisinde rol oynayan çeşitli yatkınlık lokuslarına ve yollarına ışık tutmuştur; müsinöz adenokarsinom da bunun bir alt tipidir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk”Genetik faktörler, bir bireyin kolorektal müsinöz adenokarsinoma duyarlılığını belirlemede önemli bir rol oynar. Nadir Mendel formları ve yaygın poligenik risk allelleri dahil olmak üzere kalıtsal genetik varyantlar, hastalık riskine katkıda bulunur. Ailesel kolorektal kanser riski, hem yanlış eşleşme onarım (MMR) eksikliği olan hem de MMR-stabil tümörlerle belirgin şekilde ilişkilidir ve hastalığın çeşitli genetik temellerini vurgulamaktadır.[20]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kolorektal kanser riskiyle bağlantılı çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) başarıyla tanımlamıştır, ancak bu lokuslar şu anda toplam genetik yatkınlığın yalnızca bir kısmını açıklamaktadır.[8] Spesifik örneklere, CDKN1A, POLD3 ve SHROOM2 gibi genlerin yakınındaki yaygın varyasyonların yanı sıra GREM1, BMP4 ve BMP2 gibi BMP yolu lokusları dahildir.[21] Ayrıca, TBX3 genindeki rs59336 gibi spesifik SNP’ler ve SMAD7’nin yaygın allelleri, kolorektal kanser riskini etkilemede rol oynamıştır.[2]Kolorektal kanser gibi kompleks hastalıklarda “kayıp kalıtılabilirlik” kavramı, gen-gen etkileşimleri gibi bireysel SNP’lerin ötesindeki faktörlerin çok önemli olduğunu göstermektedir.[8] Çalışmalar bu etkileşimleri araştırmış ve 12q21.1 kromozomu üzerindeki rs1571218 ve rs10879357 arasındaki etkileşim gibi önemli bulguları tanımlamıştır ve birden fazla genetik varyantın birleşik etkisinin riski modüle edebileceğini göstermektedir.[8]Bu genetik bilgiler, kalıtsal riski ve kolorektal kanser duyarlılığının karmaşık poligenik yapısını anlamak için bir temel sağlar.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, kolorektal kanser gelişiminde kritik belirleyicilerdir. Özellikle beslenme alışkanlıkları güçlü bir şekilde ilişkilidir; kırmızı et tüketimi ve pişirme veya işleme sırasında oluşan kanserojen yan ürünler riskin tanınan katkıda bulunanlarıdır.[22]Aksine, B vitaminleri gibi temel besin maddeleri sağlayan meyve ve sebze tüketimi, genellikle azalmış bir risk ile ilişkilidir ve bu da belirli diyet unsurlarının koruyucu rolünün altını çizmektedir.[23]Diyetin ötesinde, daha geniş yaşam tarzı faktörleri ve maruziyetler, genel risk profiline katkıda bulunur. Bu çevresel etkiler, bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek hastalığa yatkınlığını şekillendirir. Bu değiştirilebilir faktörlerin kolektif etkisi, önleme ve risk azaltma stratejileri için fırsatları vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Bireyin genetik altyapısı ve çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, kolorektal müsinöz adenokarsinom riskinde önemli bir belirleyicidir. Araştırmalar, yaygın genetik varyantların, özellikle tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), diyet ve yaşam tarzı faktörleri ile kolorektal kanser riski arasındaki ilişkiyi nasıl değiştirebileceğine giderek daha fazla odaklanmaktadır.[23]Örneğin, gen-diyet etkileşimlerinin bazı genom çapında çalışmaları istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler bulamamış olsa da, büyük bir meta-analiz, sebze tüketimi ile 8q23.3 kromozomu üzerinde bulunanrs16892766 SNP’si arasında güçlü bir etkileşim olduğuna dair kanıtlar tanımlamıştır.[23] Bu, sebze alımının koruyucu etkilerinin belirli genetik yatkınlıklardan etkilenebileceğini düşündürmektedir.
Genotip-çevre etkileşimlerine yönelik daha fazla araştırma, özellikle mikrosatellit stabil/mikrosatellit instabilitesi düşük kolorektal kanserde, bu karmaşık ilişkileri çözmek için yapılmıştır.[24]Bazı çalışmalar aday SNP’ler bağlamında B-vitaminlerinin veya et pişirmeden kaynaklanan kanserojen yan ürünlerin metabolizmasını araştırmış olsa da, kapsamlı genom çapında analizler yeni gen-çevre etkileşimlerini tanımlamaya devam etmektedir. Bununla birlikte, kolorektal kanser riskinin genom çapında analizlerinde önemli gen-kalsiyum etkileşimlerinin bulunmamasıyla kanıtlandığı gibi, tüm etkileşimler tutarlı bir şekilde gözlemlenmemektedir.[25]
Epigenetik Faktörler
Section titled “Epigenetik Faktörler”Epigenetik faktörler, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunda kalıtsal değişiklikleri içeren faktörler, kolorektal kanserin patogenezine de katkıda bulunur. DNA metilasyonu, özellikle CpG metilasyonu, tümör gen ekspresyon profilleri bağlamında araştırılan böyle bir epigenetik mekanizmadır.[9] Tümör örneklerinden elde edilen CpG metilasyon verilerinin, somatik kopya sayısı ve gen ekspresyon profilleriyle birlikte analizi, araştırmacıların müsinöz adenokarsinom dahil olmak üzere kolorektal kanserlerin moleküler yapısını anlamalarına yardımcı olur.[9] Epigenetik modifikasyonları doğrudan müsinöz adenokarsinoma bağlayan spesifik nedensel mekanizmalar hala aydınlatılmaya çalışılırken, bu faktörler tümörün başlamasını ve ilerlemesini etkileyebilecek önemli bir düzenleme katmanını temsil etmektedir.
Düzensizleşmiş Reseptör Sinyali ve Transkripsiyon Faktörü Ağları
Section titled “Düzensizleşmiş Reseptör Sinyali ve Transkripsiyon Faktörü Ağları”Kolorektal müsinöz adenokarsinomun patogenezi, çeşitli reseptör sinyal yollarının ve bunların kontrol ettiği transkripsiyon faktörlerinin düzensizleşmesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. SMAD7geni, ifadesini değiştirerek özellikle 18q21 kromozomunda kolorektal kanser riskini etkileyen yaygın alleller ve yeni varyantlarla önemli bir oyuncudur.[3], [26] SMAD7, yalnızca bir düzenleyici olarak değil, aynı zamanda insan hastalığında ve hücresel sinyal yorumlamasında kritik öneme sahip TGF-beta sinyal yolu içinde bir çapraz geçiş mediyatörü olarak da işlev görür.[27], [28], [29]Ayrıca, Wnt ve BMP yollarındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) kolorektal kanser riskiyle ilişkilidir;GREM1, BMP4 ve BMP2 gibi lokuslar hastalığın kalıtsal duyarlılığına katkıda bulunur.[5] p38 MAPK yolu dahil olmak üzere hücre içi sinyal kaskadları da hastalığın ilerlemesi için ayrılmaz bir öneme sahiptir ve çeşitli mekanizmalar ve işlevler sergiler.[30]Prostaglandin E2, bir Gs-axin-beta-katenin sinyal ekseni aracılığıyla kolon kanseri hücre büyümesini teşvik eder ve idrar metabolit seviyeleri kolorektal kanser riskiyle korelasyon göstererek, kontrolsüz proliferasyonu yönlendirmedeki rolünü gösterir.[31], [32] Homeobox geni PITX1, RAS aktivitesinin ve tümörijenitenin bir baskılayıcısı olarak işlev görür ve çeşitli kanserlerdeki azalmış ifadesi, kritik proliferatif sinyalleri düzenlemedeki öneminin altını çizmektedir.[33], [34]
Tümör Progresyonu için Metabolik Yeniden Programlama
Section titled “Tümör Progresyonu için Metabolik Yeniden Programlama”Kolorektal müsinöz adenokarsinom hücreleri sıklıkla, hızlı büyüme ve hayatta kalmayı destekleyen bir kanser özelliği olan önemli metabolik yeniden programlama sergiler. Belirgin bir özellik, yükselmiş serum laktat dehidrojenaz seviyelerinin artmış tümörVEGFA ve VEGFR ekspresyonu ile korele olduğu gelişmiş aerobik glikolizdir.[35] Bu artan glikolitik aktivite, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1’in aktivasyonuna yol açarak tümör progresyonuna katkıda bulunan daha fazla metabolik kaymaya neden olabilir.[36] Organik katyon taşıyıcı 3 (SLC22A3) ekspresyonu da önemlidir ve kolorektal kanserde oksaliplatin gibi kemoterapötik ajanların sitotoksik etkisini etkileyerek ilaç taşınması ve etkinliğinde bir rol olduğunu düşündürmektedir.[37]Glikoz metabolizmasının ötesinde, lipid metabolizma yolları da ilişkilidir;FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipidlerdeki yağ asidi kompozisyonunu etkiler.[38] Bu metabolik adaptasyonlar, linoleik asit metabolitleri gibi bileşenlere kadar uzanır ve bunların, programlanmış hücre ölümü 4’ün indüklenmesi yoluyla potansiyel olarak modellerde cilt inflamasyonunu ve tümör promosyonunu baskıladığı gösterilmiştir.[39] Bu tümörlerin genel metabolik yapısı, sürekli proliferasyon ve tedaviye direnç için uygun bir ortam yaratan değişikliklerle karakterizedir.
Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Kontrol
Section titled “Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Kontrol”Genetik ve epigenetik mekanizmalar aracılığıyla gen ifadesinin karmaşık düzenlenmesi, kolorektal müsinöz adenokarsinomun gelişimi ve ilerlemesi için temeldir. Tümör gen ekspresyon profilleri, somatik kopya sayısı varyasyonlarından ve CpG metilasyonundan etkilenir ve bu epigenetik modifikasyonları hesaba katmak için ayarlamalar yapılır.[9]Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), aday genlerin ayarlanmış ekspresyon seviyeleriyle ilişkili olan ekspresyon kantitatif özellik lokuslarını (eQTL’ler) tanımlamak için sıklıkla analiz edilir ve genetik yatkınlığa ilişkin bilgiler sağlar.[9] CCND1 ve CCND2’deki genetik varyantlar özellikle kolorektal kanserle ilişkilidir ve CCND2, kanser hücre hatlarında bilinen bir mikroRNA hedef genidir ve ekspresyonu hepatik metastazın bağımsız bir belirleyicisi olarak işlev görür.[2], [40] Diğer genetik etkiler arasında CDKN1A, POLD3 ve SHROOM2yakınındaki yaygın varyasyonlar bulunur ve bunların kolorektal kanser riskini etkilediği tespit edilmiştir.[21] Diğer düzenleyici elementler arasında, protein kinaz A stabilitesini ve sinyalini kontrol etmede yer alan bir RING-H2 parmak ubikitin ligazı kodlayan PJA1 bulunur.[41], [42] NOS1 ve PREX1 gibi genlerdeki intronik SNP’ler de rol oynar; NOS1, inflamatuar ve antitümoral aktiviteler için çok önemli olan nitrik oksidi üreten nöronal nitrik oksit sentaz 1’i kodlarken, PREX1hücre göçü ve invazyonu için gerekli olan bir Rac-guanin nükleotid değişim faktörünü kodlar.[43] Bu genetik ve epigenetik değişiklikler toplu olarak, kolorektal müsinöz adenokarsinoma karakteristik olan anormal gen ekspresyon modellerini yönlendirir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Progresyonu”Kolorektal müsinöz adenokarsinomun progresyonu, kapsamlı etkileşim ve ağ etkileşimlerini içeren çeşitli hücresel yolakların karmaşık bir etkileşimi ile karakterizedir. Örneğin, SMAD7 sadece TGF-beta sinyal yolunu düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda bu yol içinde bir etkileşim aracı olarak da işlev görür ve farklı sinyal ağları arasındaki karmaşık iletişimi gösterir.[28]Yolak düzensizliği, özellikle mikrosatellit stabil/mikrosatellit instabilitesi düşük kolorektal kanserde, genotip-çevre etkileşimleri tarafından önemli ölçüde şekillenir; burada sigara ve alkol tüketimi gibi çevresel faktörler hastalık riskini modüle eder ve tümör özelliklerini etkiler.[23], [44], [45] Mikrosatellit instabilitesi (MSI) gibi spesifik moleküler belirteçlerin durumu, kalıtsal nonpolipozis kolorektal kanseri olan hastaların belirlenmesi için çok önemlidir.[46] Bu entegre düzensizlikler, terapötik hedefler olarak kullanılabilecek benzersiz zayıflıklar yaratır. Örneğin, SLC22A3’ün ekspresyonu ve tedavi öncesi laktat dehidrojenaz seviyeleri, sırasıyla oksaliplatin ve bevacizumab gibi belirli tedavilerin etkinliğinin önemli belirteçleridir.[37], [47]Bu sistem düzeyindeki etkileşimleri anlamak, kolorektal müsinöz adenokarsinom için daha etkili ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Prognostik Göstergeler ve Risk Katmanlandırması
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Risk Katmanlandırması”Kolorektal kanser hastalarında hastalık sonuçlarının doğru tahmini, klinik kararlara rehberlik etmek ve hasta bakımını kişiselleştirmek için çok önemlidir. Hastalık evresi, genel sağkalım (OS) ve hastalıksız sağkalım (DFS) oranlarını belirleyen en önemli prognostik gösterge olmaya devam etmektedir.[18] Evrenin ötesinde, tanı yaşı, tümör lokalizasyonu (kolona karşı rektum) ve vasküler veya lenfatik invazyonun varlığı dahil olmak üzere çeşitli diğer klinik ve patolojik faktörler prognozu değiştirir.[48]Bu faktörler, hastaları farklı risk kategorilerine ayırmak, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli etkiler hakkındaki tartışmaları bilgilendirmek için rutin olarak değerlendirilir.
Mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu, bir diğer kritik prognostik belirteçtir ve MSI-yüksek (MSI-H) tümörler genellikle mikrosatellit-düşük (MSI-L) veya mikrosatellit-stabil (MSS) tümörlere kıyasla daha iyi sağkalım oranları ile ilişkilidir.[49]Bu ayrım, doğası gereği farklı biyolojik davranışlara ve sonuçlara sahip hasta gruplarını tanımlamaya yardımcı olur ve daha nüanslı bir risk değerlendirmesine katkıda bulunur. Devam eden araştırmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere, prognostik tahminleri daha da iyileştirebilecek ek genetik belirteçler tanımlamayı amaçlamaktadır, Newfoundland’daki gibi çalışmalar, kolorektal kanser hasta gruplarında genel veya hastalıksız sağkalım için genom çapında anlamlı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) henüz tanımlamamış olsa bile.[18]
Klinik Seyri Etkileyen Moleküler ve Histopatolojik Faktörler
Section titled “Klinik Seyri Etkileyen Moleküler ve Histopatolojik Faktörler”Kolorektal kanserin moleküler yapısı, özellikle MSI durumu, klinik seyri ve potansiyel tedavi yanıtlarını belirlemede önemli bir rol oynar. Kolon kanserlerinin yaklaşık %15’inde gözlemlenen MSI-H tümörleri, germ hattı mutasyonları (Lynch sendromunda görüldüğü gibi) veya somatik MLH1 gen promotör hipermetilasyonu yoluyla DNA eşleşme onarım genlerinin inaktivasyonu ile karakterizedir.[50]Bu moleküler özellikler, hastalık biyolojisini anlamak ve tedavi stratejilerine rehberlik etmek için kapsamlı tümör karakterizasyonunun önemini vurgulamaktadır.
Ayrıca, kolorektal kanserler tümörün konumuna göre heterojenlik gösterir. Kolon ve rektum kanserleri, moleküler değişiklikler, nüks riskleri ve optimal tedavi yaklaşımları bakımından farklılık gösterir.[48] Örneğin, MSI-H fenotipi, kolon kanserlerine kıyasla rektum karsinomlarında nadiren gözlenir.[51]Tümör farklılaşması (iyi/orta derecede farklılaşmış veya az farklılaşmış), vasküler invazyon ve lenfatik invazyon gibi diğer histopatolojik özellikler de agresif hastalık davranışını ve metastaz potansiyelini belirlemede çok önemlidir.[19]Bu özellikler, hastalık progresyonunu anlamak ve uygun yönetim stratejilerini seçmek için ayrılmaz bir parçadır.
Hasta Yönetimi için Klinik Uygulamalar
Section titled “Hasta Yönetimi için Klinik Uygulamalar”Prognoz belirteçlerinin tanımlanması ve klinik uygulamaya entegrasyonu, hasta yönetimi için önemli bir fayda sağlamaktadır. Tanısal fayda, ilk tanının ötesine geçerek risk değerlendirmesini bilgilendiren ayrıntılı patolojik ve moleküler profillemeyi de içerir. Örneğin, bir hastanın MSI durumunu bilmek, adjuvan kemoterapi ile ilgili kararları etkileyebilir, çünkü MSI-H tümörleri belirli tedavilere farklı yanıt verebilir.[49] Devam eden genetik belirteç arayışı, bazı çalışmalarda örneklem büyüklüğü ve istatistiksel anlamlılıkla ilgili zorluklara rağmen, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yönelik itici gücü vurgulamaktadır.
Newfoundland kolorektal kanser hastaları üzerinde yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, sağkalım sonuçları için güçlü genom çapında anlamlı ilişkilere sahip SNP’ler tanımlamamasına rağmen, daha büyük kohortlarda daha fazla araştırmayı gerektiren nominal ilişkilere sahip küçük bir SNP seti oluşturmuştur.[18]Bu tür araştırmalar, değişen risklere sahip kanser hastalarını ayırt etmeye yardımcı olabilecek daha kesin tahmin modelleri geliştirmeyi amaçlamaktadır; bu da kişiye özel tedavi seçimi ve izleme stratejilerine yol açmaktadır. Sonuç olarak, bu faktörlerin daha derinlemesine anlaşılması, klinisyenlerin daha hedefli müdahaleler ve önleme stratejileri sağlamasına olanak tanıyarak, farklı kolorektal kanser sunumları için hasta bakımını optimize eder.
Kolorektal Müsinöz Adenokarsinom Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kolorektal Müsinöz Adenokarsinom Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kolorektal müsinöz adenokarsinomun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kolorektal kanser var; daha yüksek risk altında mıyım?
Section titled “1. Ailemde kolorektal kanser var; daha yüksek risk altında mıyım?”Evet, müsinöz alt tipi de dahil olmak üzere güçlü bir kolorektal kanser aile öyküsü, artmış bir genetik yatkınlığınız olabileceğini düşündürmektedir. Genellikle Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yapılan araştırmalar, bu genel riske katkıda bulunan çok sayıda genetik yatkınlık lokusu ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Aile öykünüzü bilmek, kişisel riskinizi değerlendirmenize yardımcı olur.
2. Neden sağlıklı bir yaşam sürmeme rağmen bu kansere yakalandım?
Section titled “2. Neden sağlıklı bir yaşam sürmeme rağmen bu kansere yakalandım?”Sağlıklı bir yaşam tarzına sahip olsanız bile, genetik yatkınlık önemli bir rol oynar. Kapsamlı araştırmalar, SMAD7, BMP4 gibi bölgelerde veya 12q24.21 ( TBX3yakını) gibi kromozomlardaki lokuslarda, yaşam tarzı seçimlerinden bağımsız olarak kolorektal kansere, müsinöz alt tipi de dahil olmak üzere, yatkınlığınızı artırabilecek yaygın genetik varyantlar tanımlamıştır.
3. Kolorektal Kanser Riskim İçin Bir DNA Testi Yararlı mı?
Section titled “3. Kolorektal Kanser Riskim İçin Bir DNA Testi Yararlı mı?”Evet, DNA testleri, artmış kolorektal kanser riskiyle ilişkili yaygın genetik varyantları ve yatkınlık lokuslarını belirleyebilir.SMAD7 veya BMP4 gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere, spesifik genetik yapınızı anlamak, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırmasına, erken teşhise yardımcı olabilir ve müsinöz adenokarsinom için potansiyel olarak tedavi kararlarına rehberlik edebilir.
4. Müsinöz Tipte Olmak Görünümümü Değiştirir mi?
Section titled “4. Müsinöz Tipte Olmak Görünümümü Değiştirir mi?”Evet, müsinöz adenokarsinomun spesifik genetik yapısını anlamak çok önemlidir çünkü diğer kolorektal kanser alt tiplerine kıyasla farklı klinik davranışlar, prognozlar ve tedavi yanıtları ile ilişkili olabilir. Bu benzersiz moleküler bilgiler, durumunuzu daha etkili bir şekilde ayırt etmeye ve yönetmeye yardımcı olur.
5. Tümörümün konumu tedavi için önemli mi?
Section titled “5. Tümörümün konumu tedavi için önemli mi?”Evet, araştırmacılar tümör konumu (örn., proksimal kolon, distal kolon, rektal kanser) ve mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu dahil olmak üzere genetik faktörleri klinikopatolojik değişkenlerle aktif olarak ilişkilendirmektedir. Bu tür korelasyonlar prognostik modelleri iyileştirmeye ve kişiye özel yönetim stratejilerini bilgilendirmeye yardımcı olur, yani tümörünüzün belirli konumu tedavi planlarını etkileyebilir.
6. Genetik riskim yüksekse bu kanseri önleyebilir miyim?
Section titled “6. Genetik riskim yüksekse bu kanseri önleyebilir miyim?”Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak genetik keşifler risk tahmin modellerini iyileştirmek ve tarama programlarını geliştirmek için hayati öneme sahiptir. GWAS gibi çalışmalarla belirlenen yüksek genetik riskinizi bilmek, daha erken müdahale ve daha sık veya daha erken taramalar gibi daha etkili önleme stratejilerine olanak tanır.
7. Risklere Rağmen Bazı İnsanlar Neden Bu Kansere Hiç Yakalanmaz?
Section titled “7. Risklere Rağmen Bazı İnsanlar Neden Bu Kansere Hiç Yakalanmaz?”Bireysel genetik profiller önemli ölçüde farklılık gösterir. Bazı bireyler büyük çalışmalarda tanımlanan spesifik genetik yatkınlık lokuslarına sahip olmayabilir veya farklı gen-gen etkileşimlerine sahip olabilirler; örneğin 12q21.1 üzerindeki rs1571218 ve rs10879357 arasındaki etkileşimler bir dereceye kadar koruma sağlayarak farklı sonuçlara katkıda bulunabilir.
8. Neden herkes kanser genlerini bulmaya bu kadar odaklanmış durumda?
Section titled “8. Neden herkes kanser genlerini bulmaya bu kadar odaklanmış durumda?”Bu genetik yatkınlık lokuslarını bulmak, yaygın bir malignite olan kolorektal kanserle mücadele etmek için büyük bir küresel sağlık çabasıdır. Bu keşifler, risk tahminini iyileştirerek, tarama programlarını geliştirerek ve nihayetinde yüksek genetik riske sahip bireyler için daha etkili önleme ve daha erken müdahale stratejilerine yol açarak halk sağlığını ilerletmek için çok önemlidir.
9. Müsinöz adenokarsinom diğer kolon kanserlerinden çok farklı mıdır?
Section titled “9. Müsinöz adenokarsinom diğer kolon kanserlerinden çok farklı mıdır?”Evet, kolorektal müsinöz adenokarsinom, %50’nin üzerinde ekstraselüler müsin ile karakterize edilen farklı bir histolojik alttiptir. TCGA gibi kaynaklardan elde edilen spesifik genetik ve epigenetik değişiklikler de dahil olmak üzere, kendine özgü biyolojik temellerini anlamak çok önemlidir, çünkü diğer kolorektal kanser türlerine kıyasla farklı klinik davranışları, prognozları ve tedaviye yanıtları olabilir.
10. Etnik kökenim riskimi etkiler mi?
Section titled “10. Etnik kökenim riskimi etkiler mi?”Makale müsinöz adenokarsinom için etnik farklılıkları belirtmese de, GECCO ve CORECT gibi büyük ölçekli uluslararası işbirlikleri, çeşitli popülasyonlarda genetik yatkınlık lokuslarını tanımlamayı amaçlamaktadır. Bu çalışmalar, genetik risk faktörlerinin değişebileceğini kabul ederek, kökeninizin özel risk profilinizi etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] de la Chapelle, Albert. “Genetic predisposition to colorectal cancer.”Nat Rev Cancer, vol. 4, no. 10, 2004, pp. 769-80. PMID: 15510158.
[2] Peters, U. et al. “Identification of Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Tumors in a Genome-Wide Meta-analysis.” Gastroenterology, 2013.
[3] Broderick, P. et al. “A genome-wide association study shows that common alleles of SMAD7 influence colorectal cancer risk.”Nat Genet, 2007.
[4] Houlston, R. S., et al. “Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1426–35.
[5] Fernandez-Rozadilla, C, et al. “A colorectal cancer genome-wide association study in a Spanish cohort identifies two variants associated with colorectal cancer risk at 1p33 and 8p12.”BMC Genomics, vol. 14, 2013, p. 61. PMID: 23350875.
[6] Schmit, S. L., et al. “A novel colorectal cancer risk locus at 4q32.2 identified from an international genome-wide association study.”Carcinogenesis, vol. 35, 2014, pp. 2209–14.
[7] Tanikawa, Chie, et al. “GWAS Identifies Two Novel Colorectal Cancer Loci at 16q24.1 and 20q13.12.”Carcinogenesis, vol. 39, no. 4, 2018, pp. 524–532.
[8] Jiao, S. “Genome-wide search for gene-gene interactions in colorectal cancer.”PLoS One, vol. 8, 2013, p. e55312.
[9] Kelemen, L. E. et al. “Genome-wide significant risk associations for mucinous ovarian carcinoma.”Nat Genet, 2015.
[10] Cui, R, et al. “Common variant in 6q26-q27 is associated with distal colon cancer in an Asian population.”Gut, vol. 60, no. 5, 2011, pp. 660-5. PMID: 21242260.
[11] Phipps, Amanda I., et al. “Common genetic variation and survival after colorectal cancer diagnosis: a genome-wide analysis.”Carcinogenesis, vol. 37, no. 1, 2016, pp. 92-99.
[12] Peters, Ulrike, et al. “Meta-analysis of new genome-wide association studies of colorectal cancer risk.”Hum Genet, vol. 129, no. 2, 2011, pp. 217-31. PMID: 21761138.
[13] Pander, Jantien, et al. “Genome Wide Association Study for Predictors of Progression Free Survival in Patients on Capecitabine, Oxaliplatin, Bevacizumab and Cetuximab in First-Line Therapy of Metastatic Colorectal Cancer.”PLoS One, vol. 10, no. 7, 2015, e0134032.
[14] Al-Tassan, N. A., et al. “A new GWAS and meta-analysis with 1000Genomes imputation identifies novel risk variants for colorectal cancer.”Sci Rep, vol. 5, 2015, p. 10012.
[15] Whiffin, N., et al. “Identification of susceptibility loci for colorectal cancer in a genome-wide meta-analysis.”Hum Mol Genet, vol. 23, 2014, pp. 3387–94.
[16] Zhang, B. et al. “A genome-wide association study identifies a new SMAD7 risk variant associated with colorectal cancer risk in East Asians.”Int J Cancer, 2014.
[17] Wang, H., et al. “Trans-ethnic genome-wide association study of colorectal cancer identifies a new susceptibility locus in VTI1A.”Nat Commun, vol. 5, 2014, p. 4408.
[18] Xu, W., et al. “A genome wide association study on Newfoundland colorectal cancer patients’ survival outcomes.”Biomarker Research, vol. 3, 2015, p. 11.
[19] Lim, S. B., et al. “Prognostic significance of lymphovascular invasion in sporadic colorectal cancer.”Diseases of the Colon & Rectum, vol. 53, no. 4, 2010, pp. 377–84.
[20] Aaltonen, Lauri A., et al. “Explaining the Familial Colorectal Cancer Risk Associated with Mismatch Repair (MMR)-Deficient and MMR-Stable Tumors.”Clinical Cancer Research, vol. 13, no. 1, 2007, pp. 356–361.
[21] Dunlop, M. G. et al. “Common variation near CDKN1A, POLD3 and SHROOM2 influences colorectal cancer risk.”Nat Genet, 2012.
[22] Cotterchio, Michelle, et al. “Red meat intake, doneness, polymorphisms in genes that encode carcinogen-metabolizing enzymes, and colorectal cancer risk.”Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 17, no. 11, 2008, pp. 3098–3107.
[23] Figueiredo, J. C. et al. “Genome-Wide Diet-Gene Interaction Analyses for Risk of Colorectal Cancer.”PLoS Genet, 2014.
[24] Figueiredo, Jane C., et al. “Genotype-environment interactions in microsatellite stable/microsatellite instability-low colorectal cancer: results from a genome-wide association study.”Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 20, no. 4, 2011, pp. 758–766.
[25] Du, M., et al. “No evidence of gene-calcium interactions from genome-wide analysis of colorectal cancer risk.”Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 24, no. 12, 2015, pp. 1957–1960.
[26] Pittman, A. M. et al. “The colorectal cancer risk at 18q21 is caused by a novel variant altering SMAD7 expression.”Genome Res, 2009.
[27] Blobe, G. C., Schiemann, W. P., and Lodish, H. F. “Role of transforming growth factor beta in human disease.”N Engl J Med, 2000.
[28] Yan, X., and Chen, Y. G. “Smad7: not only a regulator, but also a cross-talk mediator of TGF-beta signalling.” Biochem J, 2011.
[29] Massague´, J. “How cells read TGF-beta signals.” Cell, 2000.
[30] Cuadrado, A., and Nebreda, A. R. “Mechanisms and functions of p38 MAPK signalling.” Biochem J, 2010.
[31] Castellone, M. D. et al. “Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth through a Gs-axin-beta-catenin signaling axis.”Science, 2005.
[32] Cai, Q. et al. “Prospective study of urinary prostaglandin E2 metabolite and colorectal cancer risk.”J Clin Oncol, 2006.
[33] Kolfschoten, I. G. et al. “A genetic screen identifies PITX1 as a suppressor of RAS activity and tumorigenicity.” Cell, 2005.
[34] Chen, Y. et al. “Decreased PITX1 homeobox gene expression in human lung cancer.”Lung Cancer, 2007.
[35] Azuma, M. et al. “Serum lactate dehydrogenase levels and glycolysis significantly correlate with tumor VEGFA and VEGFR expression in colorectal cancer.”Cancer Res, 2007.
[36] Lu, H., Forbes, R. A., and Verma, A. “Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis.” J Biol Chem, 2002.
[37] Yokoo, S. et al. “Significance of organic cation transporter 3 (SLC22A3) expression for the cytotoxic effect of oxaliplatin in colorectal cancer.”Drug Metab Dispos, 2008.
[38] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, 2006.
[39] Yasuda, M. et al. “Linoleic acid metabolite suppresses skin inflammation and tumor promotion in mice: possible roles of programmed cell death 4 induction.” Carcinogenesis, 2009.
[40] Jia, Wei-Hua, et al. “Genome-wide association analyses in East Asians identify new susceptibility loci for colorectal cancer.”Nature Genetics, vol. 45, no. 2, 2013, pp. 191-196.
[41] Yu, P. et al. “PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain.” Genomics, 2002.
[42] Lignitto, L. et al. “Control of PKA stability and signalling by the RING ligase praja2.” Nature cell biology, 2011.
[43] Schumacher, F. R. et al. “Genome-wide association study of colorectal cancer identifies six new susceptibility loci.”Nat Commun, 2015.
[44] Poynter, J. N. et al. “Associations between smoking, alcohol consumption, and colorectal cancer, overall and by tumor microsatellite instability status.”Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009.
[45] Bongaerts, B. W. et al. “Alcohol consumption, type of alcoholic beverage and risk of colorectal cancer at specific subsites.”Int J Cancer, 2008.
[46] Pinol, V. et al. “Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.”JAMA, 2005.
[47] Scartozzi, M. et al. “Pre-treatment lactate dehydrogenase levels as predictor of efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in metastatic colorectal cancer.”Br J Cancer, 2012.
[48] Li, FY, and MD Lai. “Colorectal cancer, one entity or three.”Journal of Zhejiang University Science B, vol. 10, no. 3, 2009, pp. 219–29.
[49] Popat, S, et al. “Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis.”Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 3, 2005, pp. 609–18.
[50] Lucci-Cordisco, E, et al. “Hereditary nonpolyposis colorectal cancer and related conditions.”American Journal of Medical Genetics Part A, vol. 122A, no. 4, 2003, pp. 325–34.
[51] Nilbert, M, et al. “Microsatellite instability is rare in rectal carcinomas and signifies hereditary cancer.”European Journal of Cancer.