Klinik Olarak Amiyopatik Dermatomiyozit
Giriş
Klinik amiyopatik dermatomiyozit (CADM), spesifik deri belirtileriyle karakterize olan ancak belirgin kas güçsüzlüğü veya inflamasyonun önemli ölçüde bulunmadığı, nadir bir otoimmün bozukluk olan dermatomiyozitin (DM) farklı bir alt tipidir.[1] Bu durum, hem genetik yatkınlığın hem de çevresel faktörlerin önemli roller oynadığı anlaşılan, heterojen bir otoimmün hastalık grubu olan idiyopatik inflamatuvar miyopatiler (IIM'ler) şemsiyesi altında sınıflandırılır.[2] Klasik DM hem karakteristik deri döküntülerini hem de kronik kas inflamasyonunu içerirken, CADM tipik kas tutulumu olmaksızın patognomonik deri semptomlarının varlığıyla tanımlanır ve benzersiz tanısal ve terapötik zorluklar sunar.[3]
Biyolojik Temel
CADM'ın biyolojik temelleri, diğer IIM'ler gibi, genetik yatkınlık ve bağışıklık sistemi disregülasyonunun birleşimini içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan lökosit antijeni (HLA) bölgesini dermatomiyozit ve diğer idiyopatik inflamatuar miyopatiler için en güçlü genetik risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlamıştır.[1], [4] Spesifik HLA allelleri hastalık riski ile ilişkilidir ve farklı popülasyonlarda varyasyonlar gözlenmektedir.[5], [6] HLA bölgesinin ötesinde, birkaç non-MHC geninin DM ve CADM patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. Özellikle, WDFY4'ün bir ekleme varyantının MDA5 sinyalini artırdığı ve böylece klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit riskini artırdığı gösterilmiştir.[2] PLCL1 (rs6738825), BLK (rs2736340) ve CCL21 (rs951005) gibi diğer genler DM ile ilişkilendirilmiş olup, diğer otoimmün bozukluklarla genetik bir örtüşmeyi ortaya koymaktadır.[1] TNFAIP3, IFIH1, IRF5 ve FAM167A-BLK gibi genlerdeki polimorfizmler de polimiyozit/dermatomiyozit ile, özellikle Çin Han popülasyonlarında, ilişkilendirilmiştir.[7], [7] Ayrıca, TYK2 idiyopatik inflamatuar miyopatiler için yeni bir ilişkili lokus olarak tanımlanmıştır.[8] Tip I interferon yollarının dahil olması, dermatomiyozit spektrumu boyunca yaygın bir patojenik mekanizma olup, inflamatuar yanıta katkıda bulunmaktadır.[1]
Klinik Önemi
Klinik amyopatik dermatomiyozit, belirgin kas hastalığı olmamasına rağmen kendine özgü klinik tablosu ve ciddi komplikasyon potansiyeli nedeniyle önemli klinik öneme sahiptir. Hastalar tipik olarak, klasik dermatomiyoziti tanımlayan kas ağrısı veya güçsüzlüğü olmaksızın, dermatomiyozitle ilişkili karakteristik deri döküntülerini sergilerler; bunlar Gottron papülleri (eklem yerleri üzerinde kırmızı veya morumsu papüller), heliotrop döküntü (göz kapakları çevresinde morumsu renk değişikliği) ve şal belirtisi (boyun ve omuzlarda yaygın kızarıklık) içerebilir.[1] Belirgin miyozit olmamasına rağmen, CADM ciddi iç organ tutulumu ile ilişkili olabilir; en önemlisi, ilerleyici ve yaşamı tehdit edici olabilen interstisyel akciğer hastalığıdır. Dahası, CADM dahil olmak üzere erişkin başlangıçlı dermatomiyozitin, artmış malignite riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir.[6] Erken ve doğru tanı, bu potansiyel komplikasyonların uygun şekilde izlenmesi, CADM'yi diğer dermatolojik durumlardan ayırt etme ve hasta sonuçlarını iyileştirmek amacıyla zamanında ve etkili tedavi stratejileri başlatmak için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Klinik amiyopatik dermatomiyozitin sosyal önemi çok yönlüdür; bireyleri, aileleri ve sağlık sistemlerini etkilemektedir. Yaklaşık 100.000'de 10-15 vaka prevalansına sahip nadir bir hastalık olarak CADM'nin tanısı zor olabilir, sıklıkla tedavi gecikmelerine ve etkilenen bireyler için artan endişeye yol açar.[1] Deri belirtilerinin kronik yapısı, yaşam kalitesini, beden imajını ve psikolojik refahı önemli ölçüde etkileyebilir. Ayrıca, şiddetli iç organ tutulumu potansiyeli ve kanserle ilişkisi, sürekli gözetim ve özel tıbbi bakım gerektirmektedir; bu da sağlık kaynakları üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. CADM'nin genetik ve immünolojik temellerine yönelik araştırmalar, daha hedefe yönelik tedaviler geliştirmek, tanı araçlarını iyileştirmek ve nihayetinde etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşamlarını iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.[9], [10]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Dermatomiyozit (DM) ve klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit dahil alt tipleri için yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), örneklem büyüklüğü ve çalışma tasarımıyla ilgili doğal zorluklarla karşılaştı. Meta-analizler, daha büyük örneklem büyüklükleri elde etmek için kohortları birleştirse de, bu sayılar ana histouyumluluk kompleksi (MHC) bölgesi dışındaki genom çapında anlamlı genetik sinyalleri sağlam bir şekilde tanımlamak için genellikle hala yetersizdi.[1] Bu kısıtlama, birçok potansiyel olarak ilgili genetik ilişkilendirmenin, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanların veya klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit gibi daha nadir fenotiplere özgü olanların gözden kaçmış olabileceğini veya yalnızca düşündürücü bulgular olarak sunulmuş olabileceğini, bu nedenle doğrulama için daha fazla bağımsız replikasyon gerektirdiğini düşündürmektedir.[1] Ayrıca, farklı katkıda bulunan kohortlar arasında birden fazla genotipleme platformunun kullanılması, yalnızca yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) değerlendirilmesiyle uyumlulaştırılsa bile, ince teknik yanlılıklar oluşturabilir veya analiz için mevcut genel genomik kapsamı azaltabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük
Dermatomiyozitin genetik çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara baskın olarak odaklanılmasıdır. Erken GWAS çalışmaları, ağırlıklı olarak Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'dan Kafkasyalı vakaları analiz etmiş olup, bu durum bulguların diğer farklı popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Sonraki araştırmalar, idiyopatik inflamatuvar miyopatiler için Asya kohortunda klinik amiyopatik dermatomiyozit vakalarını içeren ilk GWAS (IIM) gibi Asya popülasyonlarını da kapsayacak şekilde genişlemiş olsa da, genetik risk faktörleri ve bunların etkileri, farklı genetik arka planlar ve çevresel maruziyetler nedeniyle farklı atalara ait gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir.[2] Bu kapsamlı küresel temsil eksikliği, evrensel genetik yatkınlık belirteçlerinin tanımlanmasını ve popülasyona özgü genetik mimarilerin tam olarak anlaşılmasını engellemektedir.
Dermatomiyozitin, klinik amiyopatik dermatomiyozit dahil olmak üzere çeşitli klinik ve serolojik alt tipleri kapsayan doğal heterojenitesi, genetik çalışmalar için de bir zorluk teşkil etmektedir. Birçok çalışma, farklı miyozit fenotiplerini veya DM'nin yetişkin ve juvenil formlarını bir araya gruplandırmakta olup, bu durum klinik amiyopatik dermatomiyozit gibi spesifik alt tiplerin bağımsız genetik analiz için yeterince güçlendirilmemiş olabileceği anlamına gelmektedir.[2] Daha büyük idiyopatik inflamatuvar miyopati kohortları içindeki nispeten daha az sayıdaki klinik amiyopatik dermatomiyozit vakası, bu spesifik prezentasyona özgü benzersiz genetik sinyalleri seyreltebilir. Farklı klinik antite/birimlerin bu şekilde bir araya getirilmesi, incelikli genetik mimarileri gizleyebilir ve böylece daha geniş miyozit fenotiplerinden ziyade klinik amiyopatik dermatomiyozite gerçekten özgü genetik faktörleri belirlemeyi zorlaştırabilir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Dermatomiyozitin, amiyopatik formu da dahil olmak üzere genetik görünümünün, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerdiği anlaşılmaktadır. Araştırmalar, güçlü bir çevresel etkinin hastalık yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini ve bazı çalışmalarda MHC bölgesi dışındaki sağlam genetik sinyallerin belirlenmesindeki güçlüğü potansiyel olarak açıklayabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu durum, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin ölçülmemiş çevresel maruziyetler tarafından karıştırılmış olabileceğini veya gen-çevre etkileşimlerinin hastalık patogenezinde kritik, ancak çoğu zaman yeterince araştırılmamış bir rol oynadığını ima etmektedir. Bu karmaşık ilişkileri tam olarak çözmek, kapsamlı bir anlayış için kritik öneme sahiptir; ancak tüm ilgili çevresel değişkenleri sistematik olarak yakalama ve modellemedeki güçlük nedeniyle zorlu olmaya devam etmektedir.
Anahtar genetik ilişkilendirmelerin, özellikle MHC bölgesi içindekilerin belirlenmesindeki ilerlemeye rağmen, klinik amiyopatik dermatomiyozit de dahil olmak üzere dermatomiyozitin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır.[1] Genellikle "kayıp kalıtım" olarak adlandırılan bu olgu, çeşitli faktörlere bağlanabilir. Bunlar arasında, her biri çok küçük bir etki büyüklüğüne katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyantın varlığı, standart GWAS dizileri tarafından etkili bir şekilde yakalanamayan nadir genetik varyantların dahil olması veya mevcut metodolojilerle saptanması zor olan genler arasındaki karmaşık epistatik etkileşimler yer almaktadır. Sonuç olarak, bazı önemli genetik lokuslar belirlenmiş olsa da, klinik amiyopatik dermatomiyozitin tam genetik mimarisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır; bu da daha fazla araştırma gerektiren önemli bilgi eksikliklerine işaret etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bireyin klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit (CADM) ve diğer idiyopatik inflamatuar miyopati formlarına yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Tanımlanan önemli bir varyant, _WDFY4_ geni içindeki *rs7919656*'dir. _WDFY4_ (WD tekrarı ve FYVE alanı içeren 4), immün regülasyonda rol oynayan, patojenlere karşı hücresel yanıtları düzenlemeye yardımcı olan bir iskele proteini olarak işlev gören bir gendir. *rs7919656* varyantı, _WDFY4_ geninin talimatlarının bir proteine nasıl işlendiğini değiştirebilen bir splicing varyantıdır. Bu özel varyantın, immün yanıtları tetikleyen viral RNA'nın önemli bir sensörü olan _MDA5_ (melanoma farklılaşmasıyla ilişkili gen 5) sinyalizasyonunu artırdığı gösterilmiştir.[2] Artan _MDA5_ aktivitesi, aşırı aktif bir doğal immün yanıta yol açarak, belirgin cilt belirtileri ile karakterize, ancak minimal veya hiç kas zayıflığı olmayan bir dermatomiyozit alt tipi olan klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit geliştirme riskini önemli ölçüde artırır.
Artan _MDA5_ sinyalizasyonu, tip I interferon yollarının dermatomiyozitin patogenezindeki merkezi rolünü vurgulamaktadır. _MDA5_'i kodlayan gen olan _IFIH1_, çeşitli polimorfizmler aracılığıyla dermatomiyozit ve polimiyozit ile ilişkilidir ve hastalık mekanizmasındaki önemini daha da pekiştirmektedir.[7] Bu karmaşık immün sinyalizasyon ağında yer alan diğer genler de ilişkiler göstermektedir. Örneğin, tip I interferonların üretimi için kritik bir transkripsiyon faktörü olan _IRF5_ (İnterferon Düzenleyici Faktör 5), belirli popülasyonlarda polimiyozit ve dermatomiyozit ile bağlantılı polimorfizmlere sahiptir.[7] Ek olarak, tip I interferonlar da dahil olmak üzere çeşitli sitokinler için sinyalizasyona aracılık eden Janus kinaz ailesinin bir üyesi olan _TYK2_ (Tirozin Kinaz 2), idiyopatik inflamatuar miyopatilerle ilişkili yeni bir lokus olarak tanımlanmıştır.[8] İnterferon yolunun ötesinde, Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, özellikle _HLA-DRB1_ ve _HLA-DPB1_, dermatomiyozit için en güçlü genetik risk faktörünü temsil etmekte ve hastalıkta antijen sunumunun önemini göstermektedir.[1] _HLA-DRB1_ içindeki pozisyon 37 gibi spesifik amino asit pozisyonlarının, juvenil dermatomiyozitte genetik riski ayırt ettiği ve Ser-37 ile Phe-37 gibi varyantların Tyr-37'ye kıyasla koruyucu etkiler sunduğu gösterilmiştir.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan diğer genler arasında _PLCL1_ (fosfolipaz C benzeri 1, rs6738825), _BLK_ (B lenfoid tirozin kinaz, rs2736340) ve _CCL21_ (kemokin (C-C motif) ligand 21, rs951005) bulunmaktadır; bunların tümü immün hücre fonksiyonu ve sinyalizasyonunun çeşitli yönlerinde rol oynamakta ve dermatomiyozitin karmaşık genetik yapısına katkıda bulunmaktadır.[1] İmmün ve inflamatuar yanıtlar için kritik olan NF-κB sinyalizasyon yolunun negatif bir düzenleyicisi olan _TNFAIP3_ geni, polimiyozit/dermatomiyozit ile ilişkili polimorfizmlere de sahiptir.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7919656 | WDFY4 | clinically amyopathic dermatomyositis |
Klinik Amiyopatik Dermatomiyozitin Tanımı
Klinik amiyopatik dermatomiyozit (CADM), idiyopatik inflamatuar miyopatiler (IIM) spektrumu içinde, özellikle dermatomiyozitin (DM) farklı bir fenotipini temsil eder. DM genellikle hem cilt belirtileri hem de kas tutulumu ile karakterizedir; bu tutulum, proksimal kas zayıflığı, miyopatinin elektromiyografik kanıtı, inflamatuar miyopati ile uyumlu kas biyopsisi bulguları veya yükselmiş serum kas enzimleri içerebilir.[1] CADM, dermatomiyozitin karakteristik kutanöz özelliklerinin, belirli bir süre (tipik olarak birkaç ay) boyunca kas zayıflığının klinik kanıtı veya kas enzimlerinde belirgin bir yükselme olmaksızın mevcut olmasıyla ayırt edilir ve miyozitin yokluğunu doğrulamak için dikkatli klinik ve laboratuvar değerlendirmesi gerektirir. CADM üzerine yapılan araştırmalar, MDA5 sinyalini artıran WDFY4'ün bir ekleme varyantı gibi spesifik genetik ilişkilendirmeler tanımlamış ve bu tablonun benzersiz bir moleküler temeli olduğunu göstermiştir.[2] Dermatomiyozitin ve dolayısıyla CADM'nin kavramsal çerçevesi, onu daha geniş bir otoimmün bozukluklar kategorisine yerleştirir ve diğer otoimmün durumlarla genetik örtüşme gösterir.[1] CADM'nin kesin tanı kriterleri kendi tanımı (belirgin miyopati olmaksızın DM'nin cilt belirtileri) tarafından ima edilirken, dermatomiyozitin temel tanı kriterleri, olası veya kesin DM'yi belirlemek için klinik, laboratuvar ve patolojik bulguların bir kombinasyonunu gerektiren Bohan ve Peter sınıflandırmasına dayanmaktadır.[1] Bu ayrım, CADM'yi klasik DM'den veya diğer ilgili durumlardan ayırmak için dikkatli klinik gözlem ve devam eden izlemin önemini vurgulamaktadır.
Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri
Dermatomiyozit, başlangıç yaşına ve klinik tabloya göre çeşitli alt tiplere ayrılır; bu durum, hastalığın heterojenliğini ve prognozunu anlamaya yardımcı olur. Başlıca sınıflandırmalar, erişkin dermatomiyoziti (erişkin DM) ve jüvenil dermatomiyozit (JDM) olup, JDM 18 yaşından önce başlayan vakalar olarak tanımlanır.[1] Benzer özelliklere sahip olsa da, JDM'nin insidansı erişkin DM'den daha düşüktür ve kanser birlikteliğinin olmaması ile kalsinozun daha yüksek prevalansı gibi kendine özgü klinik özellikleri vardır.[6] Klinik amiyopatik dermatomiyozitin tanınması, kas tutulumunun subklinik olduğu veya hiç bulunmadığı tabloları da kapsayarak bu nozolojik sistemi daha da detaylandırmaktadır.
IIM içinde, DM dahil olmak üzere, daha ileri alt tipleme giderek artan bir şekilde spesifik miyozit-spesifik otoantikorların (MSA'lar) varlığıyla yönlendirilmektedir; bu antikorlar, farklı klinik fenotipler ve prognozlarla ilişkilidir. Örneğin, anti-Jo-1 otoantikoru, klinik olarak daha homojen kabul edilen bir alt grubu tanımlar; ancak bu spesifik alt grup için HLA bölgesi dışındaki genetik ilişkilendirmeler, örneklem büyüklüğü sınırlamaları nedeniyle tespit edilmesi zor olmuştur.[11] İdiyopatik inflamatuar miyopatilerin daha geniş kategorisi, aynı zamanda polimiyoziti (PM) ve inklüzyon cisimcikli miyoziti (IBM) de kapsar; bu durumlar arasında sınıflandırma için tarihsel olarak Bohan ve Peter kriterleri kullanılmıştır.[11]
Tanısal Çerçeveler ve Kriterler
Dermatomiyozitin amiyopatik formunun tanımlanmasını destekleyen tanısal çerçeve, öncelikli olarak iyi bilinen Bohan ve Peter kriterlerine dayanmaktadır. Bu kriterler, Gottron papülleri veya heliotrop döküntü gibi karakteristik deri döküntüleri, proksimal kas güçsüzlüğü kanıtı, yüksek serum kas enzimleri, elektromiyografide miyopatik değişiklikler ve kas biyopsisinde enflamatuar değişiklikler dahil olmak üzere bir dizi klinik ve laboratuvar bulgusuna dayanarak olası veya kesin DM'yi tanımlar.[1] Klinik amiyopatik dermatomiyozit için vurgu, tekrarlanan klinik değerlendirmeler ve kas enzimi ölçümleri yoluyla belirgin kas hastalığını titizlikle dışlarken kutanöz kriterleri karşılamaya kayar.
Bohan ve Peter kriterleri temel bir yaklaşım sunarken, devam eden araştırmalar sınıflandırmayı iyileştirmek ve tanısal doğruluğu artırmak için spesifik biyobelirteçler ve otoantikorlar dahil olmak üzere ek tanısal ve ölçüm kriterlerini birleştirmektedir. Miyozite özgü otoantikorlar (MSA'lar), farklı klinik alt grupları belirlemede ve hastalık seyrini tahmin etmede çok önemlidir.[6] Genetik biyobelirteçler, özellikle MHC lokusu içinde, DM için en güçlü genetik risk faktörlerini temsil eder ve HLA-DRB1 pozisyon 37'deki gibi spesifik HLA allelleri, juvenil başlangıçlı miyoziti erişkin başlangıçlı miyozitten ayırarak potansiyel moleküler tanısal bilgiler sunabilir.[1], [6]
Genetik ve Moleküler Terminoloji
Klinikle amiyopatik dermatomiyozit ve ilişkili İİM'lerin genetik manzarası, hastalık duyarlılığına ve fenotipik ekspresyona katkıda bulunan birkaç anahtar gen ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) içermektedir. Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesi, özellikle HLA allelleri, dermatomiyozit için en güçlü genetik risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmaktadır; HLA-DRB1 ve HLA-DPB1'deki gibi spesifik varyantlar, miyozitin farklı formları ve farklı popülasyonlarda ilişkiler göstermektedir.[1], [4], [5], [6] HLA'nın ötesinde, TYK2 gibi genler, İİM için yeni ilişkili lokuslar olarak tanımlanmıştır.[8] Özellikle klinikle amiyopatik dermatomiyozit için, WDFY4'ün bir ekleme varyantı sorumlu tutulmakta, MDA5 sinyalini artırarak ve hastalık riskini yükseltmektedir.[2] DM ile ilişkili diğer otoimmün bağlantılı SNP'ler, PLCL1 (örn., rs6738825), BLK (örn., rs2736340) ve CCL21 (örn., rs951005) genlerindeki varyantları içermekte, diğer otoimmün bozukluklarla paylaşılan genetik yatkınlıkları vurgulamaktadır.[1] Ek olarak, TNFAIP3, IFIH1, IRF5 gibi genlerdeki ve FAM167A-BLK bölgesindeki polimorfizmler, belirli popülasyonlarda polimiyozit/dermatomiyozit ile ilişkilendirilmiştir.[7], [12] Miyozite özgü otoantikorların tanımlanması, moleküler alt tiplemede de kritik bir rol oynamakta, spesifik antikor profillerini farklı klinik ve genetik özelliklerle ilişkilendirmektedir.
Kutanöz Bulgular ve Fenotipik Spektrum
Klinik olarak amyopatik dermatomiyozit (CADM), önemli kas zayıflığı veya inflamasyonun yokluğunda ortaya çıkan, dermatomiyozite (DM) özgü belirgin cilt döküntüleri ile esas olarak karakterizedir. Patognomonik dermatolojik belirtiler arasında, kemikli çıkıntılar üzerinde eritemli-menekşe rengi papül veya plaklar olan Gottron papülleri/işareti ve genellikle ödemle birlikte, göz kapaklarının morumsu renk değişimi olan heliotrop döküntüsü bulunur.[1] Bu döküntüler tanı için merkezi olsa da, kutanöz prezentasyon heterojen olabilir, ülserasyon ve tedaviye dirençli döküntü gibi komplikasyonları kapsayabilir; bu da değişen hastalık şiddetini ve genel prognozu etkileyebilir.[6] Dermatomiyozitin, amyopatik formu da dahil olmak üzere fenotipik spektrumu, yaş grupları arasında değişkenlik gösterir; örneğin, juvenil dermatomiyozit (JDM) erişkin başlangıçlı DM ile birçok klinik ve patolojik özelliği paylaşır, ancak kalsinozis JDM'de önemli bir morbidite nedenidir ve erişkin DM'de daha az yaygındır.[6] CADM spesifik olarak minimal veya hiç miyozit olmamasını ifade etse de, bağırsak, akciğerler ve beyin gibi diğer organların tutulumu daha geniş DM spektrumunda ortaya çıkabilir ve sistemik komplikasyonları dışlamak için dikkatli klinik değerlendirme gerektirebilir.[6] Bu cilt bulgularının varlığı ve şiddeti, klinik muayene ile objektif olarak değerlendirilir, tanısal doğrulama için dermatroskopik değerlendirme veya cilt biyopsileri ile desteklenebilir.
Genetik Belirteçler ve Tanı Yaklaşımları
Klinik amiyopatik dermatomiyozit tanısı, karakteristik cilt lezyonlarını tanımaya ve önemli miyoziti titizlikle dışlamaya dayanır. Genetik faktörler hastalık riskinde önemli bir rol oynar; WDFY4'ün bir ekleme varyantının MDA5 sinyalizasyonunu artırdığı ve CADM riskini yükselttiği tanımlanmıştır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik ilişkilendirme çalışmaları, hastalıkla ilişkili varyantları tanımlamak ve in silico analizler, raportör deneyleri ve apoptoz deneyleri aracılığıyla nedensel mekanizmaları incelemek için tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPs) genotiplemesini kullanır.[2] WDFY4'ün ötesinde, idiyopatik inflamatuar miyopatiler (IIM'ler) spektrumu boyunca başka genetik ilişkilendirmeler de tanımlanmıştır; bunlar arasında TNFAIP3, IFIH1 ve IRF5'teki polimorfizmlerin yanı sıra FAM167A-BLK geni bulunmaktadır, özellikle belirli popülasyonlarda.[7] İnsan lökosit antijeni (HLA) bölgesi, IIM'ler için en güçlü genetik risk faktörlerini içerir; spesifik HLA-DRB1 ve HLA-DPB1 allelleri dermatomiyozit ve alt gruplarıyla ilişkilidir.[4] Yüksek serum kas enzimleri, miyopati gösteren elektromiyografi veya idiyopatik inflamatuar miyopati ile uyumlu kas biyopsisi klasik DM için temel kriterler olsa da, bunların yokluğu veya minimal bulgular, CADM tanısı için kritik öneme sahiptir ve bu durumu klasik dermatomiyozitten etkili bir şekilde ayırır.[1]
Klinik Değişkenlik ve Hastalık İlişkileri
Klinik amiapatik dermatomiyozit, bireyler arası değişkenlik gösterir; spesifik miyozit-spesifik otoantikorlar (MSA'lar) genellikle belirgin klinik fenotipler ve hastalık sonuçları ile ilişkilidir.[6] Juvenil ve erişkin DM arasında prevalansı farklılık gösterebilen bu MSA'lar, hastaları alt gruplara ayırmak ve potansiyel hastalık ilişkilerini öngörmek için önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder.[6] Özellikle, erişkin başlangıçlı dermatomiyozit, altta yatan bir malignite ile ilişkilendirilebilir; bu önemli bir tanısal husustur ve kanserle ilişkili DM'si olan hastalar sıklıkla nükleer matriks proteini NXP-2 veya transkripsiyon ara faktörü 1-gamma'ya karşı antikorlarla başvurur.[13] Tersine, JDM ile kanser ilişkisi bildirilmemiştir; bu da hastalık sunumunda ve prognostik çıkarımlarda yaşa bağlı önemli bir farklılığı vurgulamaktadır.[6] Ülserasyon varlığı veya tedaviye dirençli döküntü gibi şiddet ve spesifik belirtiler de genel prognostik görünümü etkileyebilir ve terapötik stratejilere rehberlik edebilir.[6] Bu varyasyonları ve ilişkileri anlamak, CADM'li bireylerde doğru tanı, diğer otoimmün bozukluklara karşı uygun ayırıcı tanı ve klinik seyrin ve potansiyel komplikasyonların öngörülmesi için çok önemlidir.
Nedenler
Klinik amiyopatik dermatomiyozit (CADM), genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve bu unsurlar arasındaki etkileşimin bir kombinasyonunun etkisi altında olan karmaşık bir otoimmün bozukluktur. Kesin patogenezi hala araştırılmakta olsa da, araştırmalar durumun karakteristik immün düzensizliğine yol açan birkaç temel katkıda bulunan faktörü vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Bağışıklık Sistemi Disregülasyonu
Klinik olarak amiyopatik dermatomiyozite yatkınlıkta genetik faktörler önemli bir rol oynamakta olup, insan lökosit antijeni (HLA) bölgesi ve çeşitli HLA dışı genler içinde önemli ilişkiler bulunmuştur. HLA bölgesi, özellikle majör histokompatibilite kompleksi (MHC), CADM dahil olmak üzere dermatomiyozit (DM) için en güçlü genetik risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) bu alandaki çok sayıda tek nükleotid polimorfizminde (SNP) önemli sinyaller ortaya koymuştur.[1] Juvenil dermatomiyozitte HLA-DRB1*03:01 gibi spesifik HLA allelleri ve Çin popülasyonlarında HLA-DPB1'deki varyasyonlar, bağışıklık sistemi heterojenitesine ve hastalık riskine katkıda bulunmaktadır.[6] MHC bölgesinin ötesinde, WDFY4 geninin bir ekleme varyantı, antiviral immünitede kritik bir yol olan MDA5 sinyalizasyonunu artırarak CADM riskinin artmasıyla spesifik olarak ilişkilendirilmiştir.[2] Poligenik riske daha fazla katkıda bulunan faktörler arasında, karmaşık bir genetik mimariyi vurgulayan diğer immün sistemle ilişkili genlerle olan ilişkiler yer almaktadır. Genetik çalışmalar, TYK2'yi idiyopatik inflamatuar miyopatiler için yeni bir ilişkili lokus olarak tanımlamıştır.[8] Ek olarak, PLCL1 (rs6738825), BLK (rs2736340) ve CCL21 (rs951005) gibi genlerle bağlantılı MHC dışı SNP'ler, dermatomiyozit ile ilişkilendirilmiştir.[1] Belirli popülasyonlarda, TNFAIP3, IFIH1, IRF5 ve FAM167A-BLK bölgesi gibi genlerdeki polimorfizmler de polimiyozit/dermatomiyozite yatkınlığı artırmada rol oynamış, farklı etnik gruplar arasında çeşitli genetik arka planlar olduğunu düşündürmektedir.[7] Bu genetik varyantlar, toplu olarak immün yanıtları, T ve B lenfosit fonksiyonunu ve interferon yollarını etkileyerek, CADM'ye özgü otoimmün saldırıya katkıda bulunur.
Çevresel Tetikleyiciler ve Gen-Çevre Etkileşimi
Genetik yatkınlık zemin hazırlarken, çevresel faktörler CADM dahil olmak üzere idiyopatik inflamatuar miyopatilerin gelişimine önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir.[2] Bu dış etkenlerin, genetik olarak yatkın bireylerde otoimmün süreci başlatarak veya şiddetlendirerek tetikleyici rol oynadığına inanılmaktadır. Yaşam tarzı, diyet veya doğrudan maruziyetler gibi belirli çevresel faktörler CADM için mevcut araştırmalarda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, gen-çevre etkileşimi kavramı çok önemlidir.
Bu etkileşim, bir bireyin genetik yapısının, özellikle bağışıklıkla ilgili genlerde, belirli çevresel maruziyetlere karşı yatkınlığını belirlediğini düşündürmektedir. Bu tetikleyicilerle karşılaşıldığında, düzensiz bir bağışıklık yanıtı ortaya çıkabilir ve bu da hastalığın klinik belirtilerine yol açar. Çevresel faktörlerin genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek, epigenetik işaretleri değiştirdiği veya belirli bağışıklık yollarını yönlendirdiği kesin mekanizmalar, dermatomiyozit ve alt tipleri için devam eden araştırma alanlarıdır.
Paylaşılan Otoimmün Yollar ve Daha Geniş Etkiler
Klinik amyopatik dermatomiyozit tek başına var olmaz; aksine, diğer otoimmün bozukluklarla genetik ve patojenik özellikler paylaşarak ortak temel yolların varlığını gösterir. Bu örtüşme, miyozitli hastaların ek otoimmün hastalıklar geliştirebildiği ve yakın akrabalarında diğer otoimmün durumların artmış sıklıkta görüldüğü bulgularıyla desteklenmektedir.[9] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dermatomiyozit ile diğer otoimmün durumlar arasında genetik örtüşmeyi özellikle ortaya koymuş, daha geniş bir otoimmün diyateze katkıda bulunan paylaşılan genetik yatkınlıkları düşündürmektedir.[1] Otoimmün hastalıkların bu ailesel kümelenmesi, bağışıklık sistemi disregülasyonuna yönelik bir yatkınlığın kalıtsal olabileceğini ve spesifik genetik varyantlara ve çevresel tetikleyicilere bağlı olarak farklı otoimmün fenotipler olarak kendini gösterebileceğini vurgulamaktadır. Sağlanan araştırma, gelişimsel veya epigenetik faktörleri ya da komorbiditelerin ve yaşa bağlı değişikliklerin etkilerini özellikle CADM için açıkça detaylandırmasa da, otoimmün hastalıkların daha geniş kapsamlı anlayışı bu unsurların hastalık ifadesini modüle edebileceğini düşündürmektedir. Bu paylaşılan genetik yatkınlıkların sistemik doğası, CADM'nin gelişimine katkıda bulunan faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.
Biyolojik Arka Plan
Klinik amiapatik dermatomiyozit (CADM), idiyopatik inflamatuar miyopatiler (IIM'ler) grubuna ait nadir bir otoimmün hastalık olan dermatomiyozitin (DM) ayrı bir alt grubudur. DM hem patognomonik deri döküntüleri hem de kronik kas inflamasyonu ile karakterize iken, KADM karakteristik deri belirtileriyle ortaya çıkar ancak en azından başlangıçta belirgin kas güçsüzlüğü göstermez.[1] Altta yatan patoloji; genetik yatkınlıklar, immün sistem disregülasyonu ve belirli moleküler yollar arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir; bu da çeşitli doku ve organları etkileyebilen sistemik sonuçlara yol açar.[1]
Genetik Mimari ve Otoimmün Duyarlılık
Dermatomiyozitin, klinik olarak amyopatik formu da dahil olmak üzere gelişimi, bireyin genetik yapısından, özellikle de Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi içinde güçlü bir şekilde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MHC genini birincil genetik risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlamış olup, HLA-DRβ1 ve HLA-DPB1 içindeki gibi spesifik HLA allelleri duyarlılıkta önemli bir rol oynamaktadır.[1], [4], [5] Örneğin, HLA-DRβ1 içindeki spesifik bir amino asit pozisyonu (37. pozisyon), juvenil başlangıçlı ve yetişkin başlangıçlı dermatomiyozit formları arasındaki genetik duyarlılığı ayırt edebilir.[6] Ayrıca, HLA 8.1 atalardan kalma haplotip allelleri, çeşitli miyozit fenotipleri için başlıca genetik risk faktörleri olarak tanınmıştır.[1] MHC'nin ötesinde, birkaç MHC dışı gen dermatomiyozit için genetik riske katkıda bulunur ve bunların birçoğu diğer otoimmün bozukluklarda da rol oynamaktadır, bu da bu koşullar arasında paylaşılan bir genetik arka planı vurgulamaktadır.[1], [10] Bunlar arasında PLCL1 (rs6738825), BLK (rs2736340) ve CCL21 (rs951005) gibi genler bulunmaktadır ve bunlar dermatomiyozitte yeni ilişkilendirmeler olarak tanımlanmıştır.[1] TYK2, TNFAIP3, IFIH1 (MDA5 kodlayan) ve IRF5 gibi diğer immün sistemle ilişkili genlerin de idiyopatik inflamatuar miyopatilerle ilişkili olduğu bulunmuştur.[7], [8] Özellikle, WDFY4'ün bir ekleme varyantının, MDA5 sinyalizasyonunu artırarak klinik olarak amyopatik dermatomiyozit riskinin artmasıyla özel olarak ilişkilendirildiği ve CADM için genetik özgüllüğü vurguladığı belirtilmiştir.[2]
İnflamasyonun Moleküler Tetikleyicileri: İnterferon Yolları ve Otoantikorlar
Dermatomiyozitin patogenezi, CADM dahil olmak üzere, düzensiz moleküler ve hücresel yollar, özellikle de tip I interferon yollarının aktivasyonu ile karakterizedir. Bu yolak, hastalıkta merkezi bir özelliktir ve inflamatuar yanıtın büyük bir kısmını tetikler.[1] Bu kaskadda kilit bir biyomolekül, IFIH1 geni tarafından kodlanan MDA5 (Melanoma Farklılaşma İlişkili gen 5)'tir; bu, viral RNA için hücre içi bir sensör görevi görür ve aşırı aktif olduğunda otoimmün inflamasyona katkıda bulunur.[2], [7] WDFY4'ün yukarıda bahsedilen ekleme varyantı, MDA5 sinyalini güçlendirerek, CADM'de özellikle önemli olan amplifiye edilmiş bir tip I interferon yanıtına yol açar.[2] Hücresel olarak, klasik dermatomiyozitte görülen kronik kas inflamasyonu, CD4+ T lenfositleri, B lenfositleri, dendritik hücreler ve makrofajlar dahil olmak üzere çeşitli immün hücrelerin infiltrasyonunu içerir ve bunların tümü doku hasarına katkıda bulunur.[1] İdiyopatik inflamatuar miyopatilerin bir özelliği, miyozite özgü otoantikorlar (MSA'lar) olarak bilinen ve genellikle belirgin klinik özelliklerle ilişkilendirilen benzersiz otoantikorların varlığıdır.[1], [6] Örneğin, anti-NXP2 otoantikorları, dermatomiyozitli yetişkin hastalarda sıkça bulunur ve malignite ile ilişkilendirilmiştir; bu da onların hastalık alt-fenotiplemesinde kritik proteinler ve potansiyel sistemik etkiler olarak rollerini vurgulamaktadır.[13], [14]
Doku Düzeyinde Patoloji ve Klinik Heterojenite
Doku ve organ düzeyinde, dermatomiyozit, kas ve deri en belirgin belirti bölgeleri olmasına rağmen, bu bölgelerin ötesine geçen sistemik bir hastalıktır. Tipik dermatomiyozitte, kronik kas inflamasyonu kas zayıflığına yol açarken, CADM öncelikli olarak deriyi etkiler ve belirgin kas tutulumu olmaksızın karakteristik döküntülerle kendini gösterir.[1] Bu farklılıklara rağmen, hem jüvenil hem de erişkin başlangıçlı dermatomiyozit, belirli semptomların prevalansı değişebilse de, birçok klinik ve biyolojik özelliği paylaşır.[6] Hastalık, bağırsak, akciğer ve beyin gibi ana organları etkileyerek sistemik sonuçlara yol açabilir ve özellikle jüvenil dermatomiyozitte kalsinoz ve ülserasyon gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir.[6] Ayrıca, erişkin başlangıçlı dermatomiyozit kanserle ilişkilidir; bu bağlantı jüvenil formda tipik olarak gözlenmez.[6] İdiyopatik inflamatuar miyopatili hastalar arasında otoimmün hastalıkların ailesel kümelenmesi de geniş bir sistemik yatkınlığı düşündürmektedir; bu durumda bireyler, homeostatik immün regülasyonda temel bir bozukluğu yansıtan ek otoimmün durumlar geliştirebilirler.[1]
Genetik Duyarlılık ve Antijen Sunumu
Klinik amyopatik dermatomiyozit (CADM) genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir ve HLA allelleri başlıca genetik risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[1], [4], [15] Özellikle, HLA-DRB1 pozisyon 37'deki amino asit, miyozit formlarını ayırt etmede rol oynar.[6] Bu HLA molekülleri, T hücrelerine kendi-peptitleri sunmak için çok önemlidir ve varyasyonlar, vücudun kendi dokularına karşı T ve B lenfosit yanıtlarını tetikleyerek anormal immün tanımaya yol açabilir.[16], [17] HLA bölgesi, seropozitif romatoid artrit için önemli bir genetik risk olarak ilişkilendirilmiş olan HLA-DQA1'i de içerir; bu da otoimmün hastalıklar genelinde immün disregülasyon için daha geniş ortak bir genetik temeli düşündürmektedir.[18]
Tip I İnterferon Yolağı Düzensizliği
Tip I interferon yolağı, amiyopatik formu da dahil olmak üzere dermatomiyozitin patogenezinde merkezi bir rol oynamaktadır.[1], [19] Bu yolağın anahtar bir bileşeni, viral RNA'yı tespit eden ve bir immün yanıt başlatan retinoik asit ile indüklenebilir gen I (RIG-I) benzeri reseptör _MDA5_ (Melanoma Diferansiyasyon İlişkili gen 5)'tir.[2] _WDFY4_'ün spesifik bir ekleme varyantının, _MDA5_ sinyalizasyonunu artırarak CADM riskini önemli ölçüde artırdığı tespit edilmiştir.[2] İdiyopatik inflamatuar miyopatilerle ilişkili diğer genler, örneğin _IFIH1_ (_MDA5_'i kodlayan) ve _TYK2_, bu yolun düzensizliğine katkıda bulunarak, inflamatuar ve otoimmün durumu sürdüren interferon yanıtlı genlerin kronik aktivasyonuna yol açar.[7], [8]
Temel Enflamatuar Sinyal Kaskatları
Tip I interferon yanıtının ötesinde, birçok hücre içi sinyal kaskadı, dermatomiyozitin enflamatuar ve otoimmün özelliklerini tetiklemede kritik öneme sahiptir. _TNFAIP3_ ve _IRF5_ gibi genlerdeki polimorfizmler, polimiyozit/dermatomiyozit ile ilişkilidir ve immün hücre aktivasyonunu ve sitokin üretimini modüle etmedeki rollerini göstermektedir.[7] Enflamasyon ve immün hücre sağkalımının önemli bir düzenleyicisi olan _NF-kappaB_ yolu da rol oynamaktadır; _UBE2L3_'teki bir polimorfizmin _NF-kappaB_ aktivasyonunu güçlendirdiği ve plazma hücre gelişimini teşvik ettiği gösterilmiştir.[4] Ayrıca, _STAT4_ hastalık yatkınlığında rol oynamakta ve _C8orf13-BLK_ polimorfizmleri ile katkısal bir etki göstermektedir.[20] Bu yollar topluca, çeşitli enflamatuar medyatörlerin ekspresyonunu düzenleyerek, etkilenen dokularda immün hücrelerin infiltrasyonunu ve aktivasyonunu organize eder.
Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar ve Otoimmün Çakışma
Klinik amiyopatik dermatomiyozitin patogenezi, gen düzenlemesi ve post-translasyonel modifikasyonları kapsayan karmaşık moleküler düzenleyici mekanizmaları içerir. Örneğin, bir protein modifikasyonu şekli olan lineer ubikitinasyon, NF-kappaB aktivasyonunu modüle etmek ve plazma hücre gelişimini teşvik etmek için kritiktir; böylece bu düzenleyici süreci UBE2L3 gibi proteinler aracılığıyla bir dizi otoimmün duruma bağlar.[4] Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi genetik varyasyonlar, FAM167A-BLK geni ve C8orf13-BLK içinde, muhtemelen gen ekspresyonu paternlerini etkileyerek veya protein fonksiyonunu değiştirerek hastalık yatkınlığına katkıda bulunur.[12], [20] Bu düzenleyici mekanizmalar, bir bileşendeki düzensizliğin birbirine bağlı ağlar aracılığıyla yayılabileceği ve otoimmünitenin karmaşık ortaya çıkan özelliklerine yol açabileceği yolların sistem düzeyindeki entegrasyonunu vurgular. Sistemik lupus eritematozus ve sistemik skleroz dahil olmak üzere diğer otoimmün bozukluklarla gözlemlenen genetik çakışma, paylaşılan patojenik mekanizmaların altını daha da çizmekte ve hastalık gelişimini anlamak ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için ortak yollar önermektedir.[1], [21], [22]
Klinik Amiyopatik Dermatomiyozitin Popülasyon Çalışmaları
Popülasyon çalışmaları, klinik amiyopatik dermatomiyozitin (CADM) ve dermatomiyozitin (DM) daha geniş spektrumunun prevalansını, insidansını, risk faktörlerini ve genetik temellerini anlamak için hayati öneme sahiptir. Bu çalışmalar genellikle geniş ölçekli kohortları ve popülasyonlar arası karşılaştırmaları kapsar; ilişkilendirmeleri tanımlamak ve hastalık mekanizmalarına ışık tutmak için ileri genetik metodolojileri kullanır.
Küresel Genetik Epidemiyoloji ve Büyük Kohort Çalışmaları
Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CADM ile ilgili içgörüler de dahil olmak üzere dermatomiyozitin genetik görünümünü aydınlatmada önemli rol oynamıştır. Miyozit Genetiği Konsorsiyumu (MYOGEN), örneğin, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki birçok klinik merkezde 1178 yetişkin ve juvenil DM'li Kafkas vaka ve 4724 kontrol örneği içeren bir GWAS gerçekleştirmiştir.[1] Bu işbirlikçi çalışma, Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) lokusunu, genom çapında anlamlılık gösteren 80 genotiplenmiş tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ile DM için en anlamlı genetik risk bölgesi olarak tanımlamıştır.[1] Bu tür çalışmalar, test sonuçlarının karşılaştırılabilirliğini sağlamak ve karıştırıcı faktörleri ortadan kaldırmak için kantil-kantil (Q-Q) grafikleri ve temel bileşenler kullanılarak popülasyon yapısı için yapılan düzeltmeler de dahil olmak üzere titiz metodolojiler kullanır.[1] Bu büyük kohortlardan elde edilen bulgular, diğer otoimmün bozukluklarla paylaşılan bir genetik yatkınlığı vurgulamakta ve DM patogenezinde genetik faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.[1] İleri araştırmalar, DM ve alt tiplerini kapsayan idiyopatik inflamatuar miyopatiler için birincil genetik risk faktörleri olarak HLA allellerinin güçlü etkisini doğrulamıştır.[4] Bu çalışmalar, ABD popülasyonlarının yanı sıra Çek Cumhuriyeti, İtalya, Hollanda, İsviçre ve Birleşik Krallık dahil olmak üzere çeşitli Avrupa ülkelerini kapsayan kohortlarda immünite ile ilişkili lokusların yoğun genotiplemesinden faydalanır.[4] MHC bölgesinin farklı büyük kohortlarda tutarlı bir şekilde tanımlanması, hastalık yatkınlığındaki merkezi rolünü pekiştirmekte ve CADM gibi durumlar için popülasyon düzeyindeki genetik riski anlamak için bir temel sağlamaktadır. Metodolojik olarak, bu araştırmalar genellikle istatistiksel gücü optimize etmek ve yanlılığı minimize etmek için farklı coğrafi hasta koleksiyonları için ayrı kontrol grupları kullanarak kapsamlı vaka-kontrol eşleştirmesi içerir.[1]
Popülasyonlar Arası Genetik Varyasyonlar ve Etnik Farklılıklar
Genetik epidemiyolojik çalışmalar, dermatomiyozit ile genetik ilişkilerde önemli popülasyonlar arası farklılıklar ortaya koyarak, popülasyona özgü genetik etkileri düşündürmektedir. Kafkas kohortları MHC lokusu ile güçlü bir ilişki göstermişken, Asya popülasyonlarında spesifik gen varyantları tanımlanmıştır. Örneğin, WDFY4'ün bir ekleme varyantının MDA5 sinyalini artırdığı ve Japon popülasyonunda klinik olarak amiyopatik dermatomiyozit riskini önemli ölçüde artırdığı bulunmuştur.[2] Bu bulgu, özellikle Doğu Asya bağlamında CADM ile ilgili önemli bir genetik faktörü vurgulamakta ve hastalık yatkınlığını tam olarak karakterize etmek için farklı etnik grupların incelenmesinin önemini ortaya koymaktadır.
Benzer şekilde, HLA-DPB1 lokusundaki varyasyonlar Çin popülasyonunda dermatomiyozit ile spesifik olarak ilişkilendirilmiştir.[5] Çin Han popülasyonundaki TNFAIP3, IFIH1, IRF5 ve FAM167A-BLK genlerindeki polimorfizmler ve Japon popülasyonundaki diğer polimorfizmler dahil olmak üzere bu popülasyona özgü genetik bulgular, coğrafi ve etnik olarak çeşitli çalışmalara olan ihtiyacın altını çizmektedir.[7] Bu çalışmalardaki metodolojiler, spesifik popülasyonlarda yeni ilişkileri tanımlamak ve sinyalleri lokalize etmek için genellikle hedefli genotipleme ve imputasyon tekniklerini içerir ve küresel DM genetiğinin daha incelikli anlaşılmasına katkıda bulunur.[4] Bu tür popülasyonlar arası karşılaştırmalar, farklı soyların DM ve CADM'nin genel genetik mimarisine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak ve ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlardan elde edilen bulguların ötesine geçmek için kritik öneme sahiptir.
Demografik ve Klinik Alt Grup Farklılıkları
Popülasyon çalışmaları, dermatomiyozitin çeşitli klinik tabloları arasındaki demografik faktörleri ve genetik farklılıkları da incelemiştir. MHC lokusunun ilk GWAS analizleri erkekler ve kadınlar arasında veya erişkin ve juvenil DM kohortları arasında anlamlı genetik farklılıklar belirlemezken, [1] daha odaklanmış araştırmalar, klinik alt grupları farklılaştıran spesifik genetik belirteçler ortaya çıkarmıştır. Örneğin, HLA-DRβ1 pozisyon 37 ile bir ilişki, juvenil dermatomiyozit (JDM) ile erişkin başlangıçlı miyozit arasında ayırt edici bir faktör olarak tanımlanmıştır.[6] Bu bulgu, Birleşik Krallık, ABD ve Kanada'dan hastaları kapsayan Juvenil Dermatomiyozit Araştırma Grubu (JDRG) Kohort ve Biyobelirteç Çalışması ve Deposunu içeren kapsamlı çalışmalardan ortaya çıkmıştır.[6] Genellikle hem erişkin hem de juvenil hastalardan oluşan büyük kohortları içeren bu çalışmalar, farklı DM alt tiplerinin benzersiz epidemiyolojik profillerini ve genetik yatkınlıklarını anlamaya katkıda bulunmaktadır.[1] Başlıca klinik alt gruplar için spesifik genetik arka planların belirlenmesi, genel genetik risk faktörleri olabilse de, belirli varyantların CADM veya JDM gibi spesifik hastalık fenotiplerini yönlendirebileceğini düşündürmektedir.[4] Demografik ve klinik alt grup analizindeki bu detay seviyesi, kişiselleştirilmiş tanısal ve terapötik yaklaşımlar geliştirmek, dermatomiyozitin genelleştirilmiş bir anlayışının ötesine geçerek çeşitli hasta popülasyonlarının spesifik ihtiyaçlarını ele almak için hayati öneme sahiptir.
Klinik Olarak Amyopatik Dermatomiyozit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak klinik olarak amyopatik dermatomiyozitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Teyzemin otoimmün bir hastalığı var; CADM için riskim daha mı yüksek?
Evet, otoimmün hastalıkların ailelerde görülebildiğine dair kanıtlar var, bu da ortak genetik risk faktörlerini düşündürmektedir. Yakın akrabalarınızda lupus, romatoid artrit veya hatta dermatomiyozitin diğer formları gibi rahatsızlıklar varsa, bağışıklık sistemini etkileyen ortak genetik yatkınlıklar nedeniyle CADM riskiniz biraz daha yüksek olabilir.
2. Aile geçmişim beni CADM'ye daha yatkın hale getiriyor mu?
Evet, genetik kökeniniz bir rol oynayabilir. Özellikle HLA bölgesindeki spesifik genetik varyasyonların CADM riskiyle ilişkili olduğu bilinmektedir ve bu varyasyonların yaygınlığı farklı popülasyonlarda değişiklik göstermektedir. Örneğin, belirli gen polimorfizmleri Çinli Han popülasyonlarında dermatomiyozit ile spesifik olarak ilişkilendirilmiştir.
3. Neden bazı insanlar bu cilt döküntülerini geliştirirken diğerleri kas zayıflığı geliştirir?
Miras aldığınız spesifik genetik yapı, cilt odaklı CADM geliştirip geliştirmediğinizi veya kas zayıflığı ile seyreden klasik dermatomiyozit geliştirip geliştirmediğinizi etkileyebilir. Örneğin, WDFY4 genindeki belirli bir ekleme varyantının CADM riskini artırdığı gösterilmiştir; bu da farklı genetik yolların bu farklı klinik tablolara katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
4. Özel bir test bana CADM geliştirme olasılığımı söyleyebilir mi?
Genetik çalışmalar CADM için çeşitli risk faktörleri tanımlamış olsa da, bireysel olasılığı gösteren tek bir öngörücü test rutin olarak mevcut veya kesin değildir. Araştırmalar, HLA bölgesi veya TYK2 gibi genlerdeki belirteçler gibi, riske katkıda bulunan daha fazla genetik belirteç tanımlamaya devam etmektedir; ancak bunlar karmaşıktır ve henüz basit bireysel tahmin için kullanılmamaktadır.
5. Benim CADM hastalığım var, başka ciddi sağlık sorunları yaşama olasılığım daha yüksek mi?
Evet, kas güçsüzlüğü olmasa bile, CADM ciddi iç organ sorunlarıyla ilişkili olabilir. Hayati tehlike taşıyabilen interstisyel akciğer hastalığı gibi durumlar için artmış riskiniz bulunmaktadır ve erişkin başlangıçlı dermatomiyozit (CADM dahil) belirli malignitelerin gelişme riskiyle de bağlantılıdır.
6. Cilt döküntülerim neden bu kadar uzun sürüyor ve kendimi nasıl hissettiğimi etkiliyor?
CADM'deki cilt belirtilerinin kronik doğası, genellikle tip I interferon yollarını içeren devam eden immün sistem disregülasyonundan kaynaklanmaktadır. Bu inatçı inflamasyon, yaşam kalitenizi, vücut imajınızı ve psikolojik iyi oluşunuzu önemli ölçüde etkileyebilir, bu da uzun süreli fiziksel ve duygusal zorluklara yol açabilir.
7. Belirli bir yaşam yeri CADM riskimi etkiler mi?
Çevresel faktörlerin, CADM gelişiminde genetik yatkınlığın yanı sıra rol oynadığına inanılmaktadır. Belirli çevresel tetikleyiciler tam olarak detaylandırılmamış olsa da, genleriniz ile çevreniz arasındaki etkileşim genel riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar bu karmaşık bağlantıları hala incelemektedir.
8. Arkadaşımın benzer cilt sorunları var ama doktoru endişeli değil. Neden?
CADM cilt semptomları, Gottron papülleri veya heliotrop döküntü gibi, bazen diğer yaygın dermatolojik durumlara benzeyebilir. Ancak CADM, onu diğer cilt sorunlarından ayırt etmek ve olası iç organ tutulumunu izlemek için dikkatli tanı gerektiren belirli bir otoimmün hastalıktır. Doktorunuzun endişesi kapsamlı bir değerlendirmeye dayalı olacaktır.
9. CADM genlerine sahipsem, yine de önleyebilir miyim?
Genetik risk faktörlerine sahip olmak yatkınlığınızı artırır, ancak genetik tek belirleyici değildir; çevresel faktörler de önemli bir rol oynar. Tamamen önleme mümkün olmasa da, genetik ve immünolojik temelleri anlamak, daha hedefe yönelik tedaviler geliştirmek ve hastalığın etkisini azaltmak için yönetim stratejilerini iyileştirmek açısından hayati önem taşır.
10. Belirli 'ailevi özellikler' beni bu döküntülere yatkın hale getirir mi?
Evet, genel aile öyküsünün ötesinde, genlerinizdeki spesifik genetik varyasyonlar veya "ailevi özellikler", sizi CADM'ye yatkın hale getirebilir. WDFY4, PLCL1, BLK, CCL21 gibi genler ve HLA bölgesindekiler, bağışıklık sisteminizi etkilediği ve sizi karakteristik döküntülerin gelişmesine daha yatkın hale getirdiği bilinmektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Miller FW, Cooper RG, Vencovsky J, et al. "Genome-wide association study of dermatomyositis reveals genetic overlap with other autoimmune disorders." Arthritis Rheum, vol. 65, no. 12, 2013, pp. 3239–47.
[2] Kochi Y, Kamatani Y, Kondo Y, et al. "Splicing variant of WDFY4 augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis." Ann Rheum Dis, vol. 77, no. 4, 2018, pp. 602–11.
[3] Bohan, A., and Peter, J. B. "Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts)." N Engl J Med, vol. 292, no. 7, 1975, pp. 344-7.
[4] Rothwell S, Cooper RG, Lundberg IE, et al. "Dense genotyping of immune-related loci in idiopathic inflammatory myopathies confirms HLA alleles as the strongest genetic risk factor and suggests different genetic background for major clinical subgroups." Ann Rheum Dis, 2015.
[5] Zhang CE, Wang ZX, Gao JP, et al. "Variation at HLA-DPB1 is associated with dermatomyositis in Chinese population." J Dermatol, vol. 43, no. 11, 2016, pp. 1307–1313.
[6] Deakin CT, Bowes J, Rider LG, et al. "Association with HLA-DRβ1 position 37 distinguishes juvenile Dermatomyositis from adult-onset myositis." Hum Mol Genet, vol. 31, no. 14, 2022, pp. 2471–2481.
[7] Chen S, Wang Q, Wu Z, et al. "Genetic association study of TNFAIP3, IFIH1, IRF5 polymorphisms with polymyositis/dermatomyositis in Chinese Han population." PLoS One, vol. 9, no. 10, 2014, e110044.
[8] Jani M, Massey J, Wedderburn LR, et al. "Genotyping of immune-related genetic variants identifies TYK2 as a novel associated locus for idiopathic inflammatory myopathies." Ann Rheum Dis, vol. 73, no. 9, 2014, pp. 1750–2.
[9] Ginn, L. R., et al. "Familial autoimmunity in pedigrees of idiopathic inflammatory myopathy patients suggests common genetic risk factors for many autoimmune diseases." Arthritis Rheum, 1998.
[10] Niewold, T. B., et al. "Familial aggregation of autoimmune disease in juvenile dermatomyositis." Pediatrics, 2011.
[11] Rothwell S, Chinoy H, Lamb JA, et al. "Genome-wide imputation identifies novel associations and localises signals in idiopathic inflammatory myopathies." Arthritis Rheumatol, 2023.
[12] Chen S, Wu W, Li J, et al. "Single nucleotide polymorphisms in the FAM167A-BLK gene are associated with polymyositis/dermatomyositis in the Han Chinese population." Immunol Res, vol. 62, no. 2, 2015, pp. 153–62.
[13] Fiorentino, D. F., Chung, L. S., Christopher-Stine, L., et al. Most patients with cancer-associated dermatomyositis have antibodies to nuclear matrix protein NXP-2 or transcription intermediary factor 1γ. Arthritis Rheum. 2013; 65:2954–2962.
[14] Ichimura, Y., Matsushita, T., Hamaguchi, Y., et al. Anti-NXP2 autoantibodies in adult patients with idiopathic inflammatory myopathies: possible association with malignancy. Ann Rheum Dis. 2012; 71:710–713.
[15] Miller, F. W., Chen, W., O’Hanlon, T. P., et al. Genome-wide association study identifies HLA 8.1 ancestral haplotype alleles as major genetic risk factors for myositis phenotypes. Genes Immun. 2015; 16:470–480.
[16] Faraco, J. et al. "ImmunoChip study implicates antigen presentation to T cells in narcolepsy." PLoS Genet., vol. 9, 2013, p. e1003270.
[17] Menconi, F. et al. "Shared molecular amino acid signature in the HLA-DR peptide binding pocket predisposes to both autoimmune diabetes and thyroiditis." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 107, 2010, pp. 16899–903.
[18] Guo, J. et al. "Sequencing of the MHC region defines HLA-DQA1 as the major genetic risk for seropositive rheumatoid arthritis in Han Chinese population." Ann. Rheum. Dis., vol. 78, 2019, pp. 773–780.
[19] Zong, M., and I.E. Lundberg. "Pathogenesis, classification and treatment of inflammatory myopathies." Nat Rev Rheumatol., 2011.
[20] Sugiura, T. et al. "Association between a C8orf13-BLK polymorphism and polymyositis/dermatomyositis in the Japanese population: an additive effect with STAT4 on disease susceptibility." PLoS One, vol. 9, 2014, p. e90019.
[21] Zhernakova, A. et al. "Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of immune-related diseases." Nat Rev Genet., vol. 10, 2009, pp. 43–55.
[22] Coustet, B. et al. "C8orf13-BLK is a genetic risk locus for systemic sclerosis and has additive effects with BANK1: Results from a large french cohort and meta-analysis." Arthritis Rheum., vol. 63, 2011, pp. 2091–2096.