Klinik Tedavi
Klinik tedavi, hastalıkların ve sağlık durumlarının etkilerini teşhis etmek, yönetmek, tedavi etmek veya hafifletmek için kullanılan tıbbi müdahaleleri ve stratejileri ifade eder. Temel amacı, hasta sağlığı sonuçlarını iyileştirmek, semptomları hafifletmek ve genel yaşam kalitesini artırmaktır. Tarihsel olarak, tıbbi tedaviler genellikle genelleştirilmiştir, ancak genomik alanındaki ilerlemeler, bireyin benzersiz biyolojik yapısını dikkate alan kişiselleştirilmiş yaklaşımları giderek daha fazla mümkün kılmaktadır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Bir bireyin genetik profili, klinik tedavilere yanıtını önemli ölçüde etkiler. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve diğer genetik varyasyonlar, vücudun ilaçları nasıl işlediğini, hastalıklara yatkınlığını ve tedavilere tepkisini etkileyebilir. Farmakogenomik olarak bilinen bu alan, ilaç yanıtında genlerin rolünü araştırır.CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, NUDT15, SLCO1B1, TPMT ve VKORC1 gibi ilaç metabolizması ve taşınmasından sorumlu genlerdeki varyasyonlar, bir ilacın ne kadar etkili çalıştığını ve advers reaksiyon olasılığını belirleyebilir.[1] Örneğin, çalışmalar CYP2C19 ve CYP3A5 için değişen sıklıklarda ara metabolizörleri ve CYP2C19 ve MT-RNR1:m.1494C>T için nadir görülen ultra hızlı metabolizörleri tanımlamıştır.[1] Ayrıca, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1 ve HLA-DPB1 dahil olmak üzere insan lökosit antijeni (HLA) genleri, bağışıklık yanıtlarında çok önemlidir ve ilaç kaynaklı aşırı duyarlılıkla ilişkili olabilir.[1] Bireysel gen varyantlarının ötesinde, Poligenik Risk Skorları (PRS’ler), bir bireyin karmaşık hastalıklara yatkınlığını değerlendirmek için genellikle çevresel faktörleri de içeren, birden fazla genetik varyantın kümülatif etkisini özetler.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Genetik bilgilerin klinik tedavide uygulanması, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerletilmesi için son derece önemlidir. Bir hastanın genetik bilgilerini analiz ederek, sağlık hizmeti sağlayıcıları tedavi planlarını uyarlayabilir, ilaç dozlarını optimize edebilir ve potansiyel advers reaksiyonları öngörebilir. Farmakogenomik veriler, varfarin ve aminoglikozitler gibi belirli ilaçların uygulanmasına rehberlik ederek, tedavi süresince dozajlarda hassas ayarlamalara olanak tanır.[1] Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) gibi kuruluşlar, genetik bulguları uygulanabilir klinik önerilere dönüştürmek için standartlaştırılmış allel tanımları sağlar.[1]Ayrıca, PRS’ler Tip 2 Diyabet (T2D), Kronik Böbrek Hastalığı (CKD), gut ve Alkolik Karaciğer Hastalığı (ALD) gibi yaygın durumlar için yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemede değerli araçlardır.[1] Etkilenen bireylerde kontrollere kıyasla genellikle önemli ölçüde daha yüksek medyan değerler gösteren bu skorlar, erken müdahaleyi ve hedefe yönelik önleyici stratejileri kolaylaştırabilir.[1] PRS modellerinin, doğruluklarını ve farklı popülasyonlarda uygulanabilirliğini sağlamak için ataya özgü genetik yapıları dikkate alması gerektiği unutulmamalıdır.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Genetik bilginin klinik tedaviye entegrasyonu, daha adil ve etkili sağlık sistemlerine doğru evrimi yönlendirerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. Genetik verilerle desteklenen kişiselleştirilmiş tıp, reçete yazımında deneme-yanılma yaklaşımını en aza indirme, advers ilaç olaylarının insidansını azaltma ve sonuç olarak tedavi etkinliğini artırma potansiyeline sahiptir; bu da hasta güvenliğini ve yaşam kalitesini artırır. Tedavileri bireyin genetik profiline göre optimize ederek, sağlık kaynakları daha verimli bir şekilde tahsis edilebilir ve potansiyel olarak etkisiz tedavilerle ilişkili genel sağlık maliyetleri düşürülebilir ve önlenebilir yan etkiler yönetilebilir. Genetik araştırmalar Tayvanlı Han popülasyonu gibi çeşitli popülasyonları içerecek şekilde genişledikçe [1], kişiselleştirilmiş klinik tedavinin faydaları daha geniş bir şekilde yayılabilir, sağlık eşitsizlikleri giderilebilir ve tıbbi gelişmelerin tüm soylara kapsayıcı ve uygulanabilir olması sağlanabilir. Bu paradigma değişimi, klinik tedavinin sadece etkili değil, aynı zamanda derinden bireyselleştirilmiş olduğu ve küresel topluluk için daha iyi sağlık sonuçlarına yol açtığı bir geleceği desteklemektedir.
Genellenebilirlik ve Köken Temsili
Section titled “Genellenebilirlik ve Köken Temsili”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa kökenli olmayan popülasyonların yetersiz temsilinden önemli ölçüde etkilenir; bu durum araştırma ilerlemelerini kısıtlar ve özellikle genetik bulgular öncelikle Avrupa popülasyonlarına uygulandığında sağlık eşitsizliklerini kötüleştirir. Bireylerin hastalıklara yönelik genetik risk faktörleri, kökenleri tarafından derinden şekillenir ve sağlık sonuçlarını değerlendirmek için tek bir kökenden elde edilen verilere aşırı güvenmek önemli riskler oluşturur.[1]Bu kökensel önyargı, diğer popülasyonlarda daha yüksek minör allel frekanslarına sahip olabilecek nadir varyantların keşfedilmesini engeller ve çeşitli küresel popülasyonlarda hastalık genetik yapısının eksik anlaşılmasına yol açar.[1] Tayvanlı Han popülasyonu ile Birleşik Krallık Biobank gibi diğer kohortlar arasında, SELENOI genindeki rs6546932 gibi belirli varyantlar için etki büyüklüklerinde gözlemlenen farklılıklar, kökene özgü poligenik risk skoru modelleri geliştirme gerekliliğinin altını daha da çizmektedir.[1] Mevcut çalışma, hedef popülasyonu için kapsamlı olsa da, yalnızca tek bir tıp merkezinden toplanan elektronik tıbbi kayıt (EMR) verilerine dayanmaktadır.[1] Bu tek merkezli tasarım, derinlemesine uzunlamasına veriler sağlamasına rağmen, bulguların diğer sağlık sistemlerine veya Tayvan içindeki veya küresel olarak daha geniş, çeşitli popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlar.[1] Kohort öncelikle Doğu Asya kökenli, ağırlıklı olarak Güney Han Çinlisi bireylerden oluşurken, aynı zamanda karışık Doğu Asya kökenli bir alt küme ve Kuzey veya Batı Avrupa kökenli bireylere benzeyen küçük bir oranı da içerir.[1] Bu içsel heterojenlik, Temel Bileşen Analizi gibi ayarlamalarla hesaba katılmasına rağmen, genetik bulguları yorumlarken ve uygularken dikkatle değerlendirilmesi gereken karmaşık kökensel yapıyı hala vurgulamaktadır.[1]
Fenotipik Tanım ve Veri Kalitesi
Section titled “Fenotipik Tanım ve Veri Kalitesi”Önemli bir sınırlama, tanı kayıtlarının sağlık sistemi ve hekimlerin belirli testleri isteme kararlarından etkilenen EMR verilerine dayanmasından kaynaklanmaktadır ve bu da doğrulanmamış tanıların belgelenmesine yol açabilir.[1] Bunu azaltmak için, çalışma, vaka dahil etme için üç veya daha fazla tanı gerektiren sıkı bir kriter uygulamıştır, böylece yanlış pozitifler azaltılmıştır, ancak bu yaklaşım tanı belirsizliklerini tam olarak ortadan kaldıramayabilir.[1] Ayrıca, hastane merkezli bir veri tabanı olarak, kohort doğası gereği sağlıksız bireylere sahip değildir, yani neredeyse tüm katılımcıların en az bir belgelenmiş tanısı vardır.[1]Gerçek anlamda sağlıklı bir kontrol grubunun olmaması, hastalık ilişkilerinin yorumlanmasını etkileyen potansiyel bir seçim yanlılığına yol açar.[1] EMR verileri içindeki kayıtsız komorbiditelerin varlığı, hem vaka hem de kontrol gruplarında yanlış negatif sonuçlara yol açarak gerçek genetik ilişkileri potansiyel olarak gizleyebilir.[1] Çalışma popülasyonunda birçok hastalığın genellikle düşük prevalansı, yanlış negatif oranını ihmal edilebilir hale getirebilirken, fenotipik verilerin eksiksizliği bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.[1] Genellikle klinik verileri, hatırlama yanlılığından muzdarip olabilecek kendi bildirdiği bilgilerle destekleyen diğer büyük veri tabanlarının aksine, bu çalışmanın yalnızca hekim tarafından belgelenmiş EMR’leri kullanması, kronik ve ilerleyici hastalıklar için doğruluğu artırır.[1]Ancak, bu aynı zamanda tipik olarak anketler aracılığıyla yakalanan belirli değerli çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinin daha az kapsamlı bir şekilde kaydedilebileceği ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerini modelleme yeteneğini etkileyebileceği anlamına gelir.[1]
Kompleks Hastalık Mimarisi ve Tahmin Gücü
Section titled “Kompleks Hastalık Mimarisi ve Tahmin Gücü”Kompleks hastalıkların genetik çalışmalarındaki temel bir sınırlama, gelişiminin nadiren tek bir gen tarafından yönlendirildiği, bunun yerine çoklu genetik varyantların ve çevresel etkilerin karmaşık etkileşimiyle yönlendirildiği poligenik doğalarıdır.[1] Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS’ler), bu karmaşık mimariyi tam olarak yakalamada zorluklarla karşılaşmakta, genellikle bireysel genetik ilişkilere odaklanırken, gen-çevre etkileşimlerinin daha geniş resmi kapsamlı bir şekilde modellenmesi zor olmaya devam etmektedir.[1] Örneğin, ilaç metabolizması genleri hakkındaki kapsamlı verilerin mevcudiyeti, genetik veri tabanlarında genellikle sınırlıdır, çünkü anket tabanlı klinik veriler çeşitli ilaçların yoğun kullanımını nadiren kapsar ve farmakogenomik etkilerin ve çevresel karıştırıcıların tam olarak anlaşılmasını engeller.[1] Kayıt dışı komorbiditelerin varlığı da potansiyel bir karıştırıcı olarak işlev görür ve hastalığa genetik ve genetik olmayan katkıların ayrıştırılmasını daha da karmaşık hale getirir.[1] Anlamlı ilişkileri belirlemek için kullanılan katı P-değeri eşiği gibi istatistiksel kısıtlamalar, yanlış pozitifleri azaltırken, daha zayıf ancak potansiyel olarak ilgili genetik sinyallerin tespitini de sınırlayabilir.[1] Ayrıca, karıştırıcıları ve popülasyon yapısını kontrol etmek için temel bileşen analizi ve yaş ve cinsiyet için ayarlama gibi gelişmiş yöntemler uygulanmış olsa da, oluşturulan poligenik risk skoru (PRS) modellerinin genel tahmin gücü orta düzeyde kalmış ve incelenen hastalıklar için AUC değerleri tipik olarak 0,6 civarında bulunmuştur.[1]Bu, PRS’lerin hastalık yatkınlığına ilişkin içgörüler sunmasına rağmen, karmaşık risk ortamını henüz tam olarak yakalayamadığını göstermektedir. Çalışma ayrıca, PRS modellerine dahil edilen varyant sayısının etkinlikleriyle ilişkili olmadığını, ancak kohort büyüklüğünün tahmin gücünün daha doğru bir yansıması olduğunu ve model performansını artırmak için daha büyük ve daha çeşitli veri kümelerine duyulan ihtiyacı vurguladığını belirtmiştir.[1] Son olarak, bağlantı dengesizliğinin etkilerin abartılmasına yol açma potansiyeli, her genomik bölgedeki en önemli varyanta odaklanılarak ele alınmıştır; bu, gerekli bir istatistiksel kontroldür.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireylerin çeşitli hastalıklara yatkınlığının belirlenmesinde ve klinik tedavilere yanıtlarını etkilemede önemli bir rol oynar ve bu ilişkileri farklı popülasyonlarda belirlemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır.[1]Tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ve ilgili genlerin incelenmesi, yaygın durumların altında yatan karmaşık genetik yapıyı çözmeye, risk tahminini ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını bilgilendirmeye yardımcı olur.[1] Lipid metabolizmasını ve hücresel düzenlemeyi etkileyen varyantlar, metabolik sağlığı anlamak için ayrılmaz bir öneme sahiptir. Örneğin, rs5742904 ’ın bulunduğu APOBgeni, LDL gibi kolesterol taşıyan lipoproteinlerin temel bir bileşeni olan Apolipoprotein B’yi kodlar.APOB’deki varyasyonlar, dolaşımdaki lipid seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir, bireyin kardiyovasküler hastalıklar riskini etkileyebilir ve statinler gibi lipid düşürücü ilaçların etkinliğini potansiyel olarak değiştirebilir.rs557177457 ile ilişkili NR1H4geni, safra asidi, kolesterol ve glikoz homeostazını düzenlemek için hayati öneme sahip bir nükleer reseptör olan Farnesoid X Reseptörünü (FXR) kodlar; buradaki varyantlar karaciğer fonksiyonunu ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi metabolik bozuklukları etkileyebilir. Ek olarak,GALNTL6 (rs756771238 ), metabolik yollarda yer alanlar da dahil olmak üzere birçok proteinin uygun işlevi ve stabilitesi için kritik olan bir post-translasyonel modifikasyon olan O-glikosilasyonda yer alır ve buradaki değişiklikler çeşitli fizyolojik etkilere yol açabilir.
Nörogelişimsel süreçler ve hücresel mimari de belirli genetik varyasyonlarla şekillenir.rs139061363 ile bağlantılı DYRK1A geni, beyin gelişimi, sinaptik plastisite ve nöronal sağkalım için gerekli olan bir kinazı kodlar ve varyantlar genellikle zeka geriliği ve mikrosefali ile ilişkilidir ve bu da nörolojik sağlıkta önemini vurgulamaktadır. rs574377702 ’ü içeren SPIRE1 geni, hücre şekli, hareketi ve bölünmesi için temel olan aktin sitoskeletonunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar; buradaki varyasyonlar doku gelişimini ve hücresel motiliteyi etkileyebilir. Ayrıca, rs183715753 ’i içeren TOMM22P6 ve LINC01192’i kapsayan bölge, mitokondriyal fonksiyonu ve gen ekspresyonunu etkileyebilen, hücresel enerji üretimini ve genel hücresel sağlığı etkileyen bir mitokondriyal psödogeni ve uzun bir kodlayıcı olmayan RNA içerir.
Bağışıklık sistemi fonksiyonu ve otoimmün durumlara yatkınlık, özellikle yüksek oranda polimorfik HLA bölgesindeki genetik varyantlardan derinden etkilenir. rs78897311 ile ilişkili ICA1 geni, tip 1 diyabette (T1D) bilinen bir otoantijen olan Adacık Hücre Otoantijeni 1’i kodlar, yani varyantlar immün toleransı ve T1D riskini etkileyebilir. Benzer şekilde, rs151165576 varyantı, antijenleri sunmak ve immün yanıtları başlatmak için çok önemli olan majör histokompatibilite kompleksinin (MHC) bir parçası olan HLA-DQB2 - HLA-DOBbölgesinde bulunur; bu bölgedeki varyantlar, popülasyon düzeyindeki çalışmalarda tanımlandığı gibi, romatoid artrit, Graves hastalığı ve tip 1 diyabet gibi çok sayıda otoimmün hastalıkla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] GBP4 geni (rs571510254 ), hücre içi patojenlere karşı bağışıklık yanıtında yer alan bir protein olan Guanilat Bağlayıcı Protein 4’ü kodlar ve varyantlar bağışıklık sisteminin etkinliğini değiştirebilir. Son olarak, rs113031067 ’u içeren MSC-AS1 - TRPA2P bölgesi, gen ekspresyonunu düzenleyebilen, potansiyel olarak immün hücre farklılaşmasını ve inflamatuar yanıtları etkileyebilen kodlayıcı olmayan RNA’ları ve psödogenderi içerir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs5742904 | APOB | total cholesterol measurement apolipoprotein B measurement low density lipoprotein cholesterol measurement apolipoprotein A 1 measurement clinical treatment |
| rs756771238 | GALNTL6 | clinical treatment |
| rs78897311 | ICA1 | clinical treatment |
| rs183715753 | TOMM22P6 - LINC01192 | clinical treatment |
| rs557177457 | NR1H4 | clinical treatment |
| rs574377702 | SPIRE1 | clinical treatment |
| rs571510254 | GBP4 | clinical treatment |
| rs151165576 | HLA-DQB2 - HLA-DOB | clinical treatment tenascin-X measurement |
| rs139061363 | DYRK1A | clinical treatment |
| rs113031067 | MSC-AS1 - TRPA2P | clinical treatment |
Klinik Fenotiplerin ve Tanı Kriterlerinin Tanımlanması
Section titled “Klinik Fenotiplerin ve Tanı Kriterlerinin Tanımlanması”Klinik uygulamalarda ve araştırmalarda tutarlılığı sağlamak için, bir bireyin gözlemlenebilir özelliklerini veya niteliklerini temsil eden klinik fenotipler, standartlaştırılmış tanı kriterleri ve operasyonel tanımlar aracılığıyla kesin olarak tanımlanır. Tayvanlı Han popülasyonunda yapılanlar gibi büyük ölçekli genetik çalışmalarda, bu tanımlar genellikle hasta demografik bilgilerini, laboratuvar sonuçlarını, tıbbi prosedürleri ve tanı kodlarını içeren Elektronik Tıbbi Kayıtlara (EMR’ler) uygulanan yerleşik kodlama sistemlerine dayanmaktadır.[1]Bu kadar kapsamlı uzunlamasına verinin entegrasyonu, çeşitli sağlık durumlarının sağlam bir şekilde tanımlanmasına ve sınıflandırılmasına olanak tanır ve hastalık mimarisini anlamak için temel veri setini oluşturur.
Bu çalışmalardaki kritik bir operasyonel tanım, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodlarının kapsamlı bir haritalamasından türetilen PheCode kriterleri gibi belirli tanı kriterlerinin uygulanmasını içerir.[1]Örneğin, bir hastalık vakası, PheCode tanımına uygun en az üç farklı tanı örneğinin varlığıyla kesin olarak tanımlanabilir ve bu da yüksek derecede tanı kesinliği sağlar.[1] Tersine, kontrol grupları, herhangi bir PheCode tanımlı hastalığı olmayan bireylerin dahil edilmesiyle oluşturulur ve karşılaştırmalı analizler için sağlam bir referans görevi görür. Bu yaygın olarak benimsenen kategorik sistemler, hastalıkları kodlamak için tek tip bir çerçeve sağlayarak, farklı sağlık hizmeti ortamlarında ve araştırma çabalarında veri toplamayı ve analizi kolaylaştırır. Başlangıçta milyonlarca ICD-9-CM veya ICD-10-CM tanı kodunu daha büyük bir PheCode kümesinde birleştiren bu sistem, daha sonra sağlam istatistiksel analiz için yeterli veri varyasyonu ve katılımcı sayısı sağlamak amacıyla yönetilebilir sayıda farklı fenotipe (örneğin, bazı çalışmalarda 1085 fenotip) rafine edilir.[1]Bu, araştırmacıların tip 2 diyabet (T2D) ve kronik böbrek hastalığı (CKD) gibi spesifik hastalıklardan dolaşım sistemi hastalıkları, neoplazmlar ve endokrin veya metabolik bozukluklar gibi daha geniş sınıflandırmalara kadar geniş bir özellik yelpazesini kategorize etmelerini sağlar. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS’ler) ve Fenom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (PheWAS’ler), sırasıyla geniş bir fenotip veya hastalık dizisiyle ilişkilerini araştırmak için bu genetik belirteçlerden yararlanan metodolojilerdir.[1] Çağrı oranlarına, kayıp oranlarına, Hardy-Weinberg dengesi (HWE) P-değerlerine ve MAF eşiklerine göre SNP’leri filtrelemek gibi titiz kalite kontrol önlemleri, veri kalitesini ve tanımlanan genetik ilişkilerin güvenilirliğini sağlamak için temeldir. Ölçülmeyen genotiplerin bilinen genetik belirteçlerden istatistiksel olarak çıkarıldığı imputasyon süreci, genetik verilerin kapsamını önemli ölçüde genişleterek genomun daha kapsamlı bir analizine olanak tanır.[1] Farmakogenomikte, Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) allel tanımları gibi standartlaştırılmış kelime dağarcıkları, CYP2B6 ve CYP2C19 gibi belirli ilaç metabolize eden genler için farmakogenomik fenotipleri belirlemek için kullanılır ve kişiselleştirilmiş ilaç tedavi stratejilerini mümkün kılar.[1] Bu alandaki tanı ve ölçüm kriterleri ayrıca anlamlılık için P-değerleri, ilişki gücünü ölçmek için Güven Aralıkları (GA’lar) ile Odds Oranları (OR’ler) ve genetik ve klinik özellikleri içeren modellerin tahmini doğruluğunu değerlendirmek için Eğri Altındaki Alan (AUC) değerleri gibi istatistiksel eşiklere kadar uzanır. Bununla birlikte, özellikle Tayvanlı Han popülasyonunda yaygın hastalıklara genetik yatkınlıkları titizlikle araştırmak için 2018’de başlatılan HiGenome gibi projelerle önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.[1] Bu girişim, yaklaşık yirmi yıllık (2003-2021) hekim tarafından belgelenmiş elektronik tıbbi kayıtları (EMR’ler) genomik verilerle entegre ederek, Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS’ler), Fenom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (PheWAS’ler) ve Poligenik Risk Skoru (PRS) analizleri dahil olmak üzere kapsamlı genetik araştırmalar için sağlam bir temel veri seti oluşturarak kendini farklı kılar.[1]Bu tür çabaların metodolojik titizliği, doğru epidemiyolojik içgörüler için çok önemlidir. Büyük uluslararası biyobankaların bazılarının büyük ölçüde kendi bildirdiği sağlık verilerine dayanmasının aksine, HiGenome’un Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD-9-CM ve ICD-10-CM) ve en az üç farklı tanı örneği gerektiren PheCode kriterleri aracılığıyla kodlanan ayrıntılı EMR’leri kullanma yaklaşımı, veri doğruluğunu ve hastalık sınıflandırmasını artırır.[1] Katılımcıların önemli bir bölümü için (yaklaşık %27’si 15 yıldan uzun süre takip edilmiştir) kapsamlı uzunlamasına takip ile birleşen bu titiz veri toplama, Doğu Asya bağlamında kronik ve ilerleyici hastalıkları anlamak için eşsiz bir kaynak sağlamaktadır.[1]
Coğrafi ve Zamansal Epidemiyolojik Durum
Section titled “Coğrafi ve Zamansal Epidemiyolojik Durum”Tayvanlı Han popülasyonuna, özellikle Çin Tıp Üniversitesi Hastanesi (CMUH) ve Tayvan genelindeki bağlı şubelerinden toplanan veriler aracılığıyla epidemiyolojik odaklanma, hastalık örüntülerine ilişkin benzersiz bir bölgesel bakış açısı sunmaktadır.[1] 323.397 katılımcıdan oluşan bu kapsamlı kohort içindeki tanı örneklerinin analizi, zaman içinde dramatik bir artış ortaya koymaktadır: 2003’te 800.000 örnekten 2021’e kadar yaklaşık 7 milyona yükselmiş, yıllık ortalama 3 milyon olmuştur.[1]Bu önemli zamansal eğilim, yaklaşık yirmi yıl içinde bölgedeki artan hastalık yükünü veya artan sağlık hizmeti arayışını ve tanı yeteneklerini vurgulamaktadır.
Katılımcılar arasında klinik tedavi için başlıca nedenler çeşitliydi ve çoğunlukla neoplazmları ve dolaşım, endokrin, metabolik, genitoüriner veya sindirim sistemlerini etkileyen hastalıkları kapsamaktaydı.[1]Tayvan’da yaygın olan tip 2 diyabet, kronik böbrek hastalığı, gut ve alkolik karaciğer hasarı gibi spesifik durumlar, 1085 özellik üzerinde yapılan GWAS’ların merkezindeydi.[1]Ayrıca, Poligenik Risk Skorları, kas-iskelet sistemi hastalıkları ile en güçlü ilişkileri göstererek, bu popülasyondaki genetik yatkınlığın belirli alanlarını vurgulamıştır.[1]Bu uzunlamasına kayıtların kapsamlı yapısı, değişen hastalık durumunun derinlemesine anlaşılmasını ve yaygın sağlık sorunlarının belirlenmesini sağlamaktadır.
Demografik Faktörler ve Hastalık İnsidansı
Section titled “Demografik Faktörler ve Hastalık İnsidansı”Demografik özellikler, Tayvanlı Han popülasyonu içindeki hastalık insidansı ve prevalans modellerini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. Yaşları 0 ile 111 arasında değişen çalışma kohortu, çoğu hastalık için hastalık grubundaki medyan yaşın kontrol grubuna göre belirgin şekilde daha yüksek olduğunu ve yaş ilerledikçe hastalık insidansında tutarlı bir artış olduğunu doğrulamıştır.[1] Bu yaş dağılımı, 45 yaşın altında önemli bir katılımcı oranını içeren HiGenome kohortunun önemli bir özelliğidir ve çeşitli yaşam evrelerinde hastalığın başlangıcı ve ilerlemesi hakkında değerli bilgiler sunmaktadır.[1] Kohort içindeki cinsiyet dağılımı, %45,3: %54,7 erkek-kadın oranıyla hafif bir kadın ağırlığı gösterdi ve erkek katılımcılar için ortalama yaş (47,89 ± 21,72 yıl), kadınlara (46,37 ± 21,07 yıl) kıyasla marjinal olarak daha yüksekti.[1]Belirli özellikler cinsiyete özgü veya çarpık dağılımlar gösterebilirken, kontrol grubundaki çoğu özellik için genel cinsiyet oranı, kohortun genel dağılımıyla tutarlı kalmıştır.[1] Sıkı dışlama kriterlerinden sonra, özellikle Tayvanlı Han popülasyonu olan Doğu Asya kökenli bireylere özel olarak odaklanılması, tanımlanan genetik ve epidemiyolojik modellerin bu bölgedeki popülasyona özgü hassas tıp girişimleri geliştirmek için alakalı ve uygulanabilir olmasını sağlamaktadır.[1]
Poligenik Risk Değerlendirmesi ve Hastalık Prognozu
Section titled “Poligenik Risk Değerlendirmesi ve Hastalık Prognozu”Poligenik risk skorlarının (PRS’ler) kapsamlı klinik verilerle entegrasyonu, özellikle Tayvanlı Han gibi belirli atasal popülasyonlar içinde, hastalık yatkınlığını değerlendirmek ve uzun vadeli sonuçları tahmin etmek için güçlü bir çerçeve sunar. PRS’ler tek başına Tip 2 Diyabet (T2D), Kronik Böbrek Hastalığı (CKD), gut ve Alkolik Karaciğer Hastalığı (ALD) dahil olmak üzere çeşitli hastalıklar için öngörü değeri gösterirken, prognostik faydaları yaş ve cinsiyet gibi geleneksel klinik özelliklerle birleştirildiğinde önemli ölçüde artar.[1]Bu kombine yaklaşım genellikle tek başına klinik özelliklerden daha güçlü bir öngörü yeteneği sağlar ve risk katmanlamasını iyileştirme ve hastalık ilerlemesi için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirleme potansiyelini gösterir, böylece daha erken, hedefe yönelik müdahaleleri mümkün kılar ve potansiyel olarak geniş, gereksiz taramaların ihtiyacını azaltır.[1]Hastalık yatkınlığının ötesinde,CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, NUDT15, SLCO1B1, TPMT ve VKORC1 dahil olmak üzere spesifik farmakogenomik genlerin ve İnsan Lökosit Antijeni (HLA) genlerinin analizi, bireysel ilaç metabolizmasını ve yanıtını tahmin etmek için çok önemlidir.[1]Bu genetik bilgi, tedavi seçimini bilgilendirebilir, dozaj stratejilerini optimize edebilir ve advers ilaç reaksiyonlarını en aza indirebilir, böylece daha kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına doğru ilerleyebilir. HiGenome kohortunun gösterdiği gibi, entegre genomik ve elektronik tıbbi kayıt (EMR) verilerinin uzunlamasına yapısı, sürekli takip için benzersiz fırsatlar sunarak, hastalık gidişatlarının ve genetik yatkınlıkların uzun vadeli etkilerinin dinamik olarak değerlendirilmesine olanak tanır.[1]
İlerleyen Tanı ve İzleme Stratejileri
Section titled “İlerleyen Tanı ve İzleme Stratejileri”Kombine PRS ve klinik özellik modellerinin güçlü öngörü yeteneği, klinik uygulamada tanısal faydayı ilerletme ve izleme stratejilerini şekillendirme konusunda önemli bir potansiyel sunmaktadır. Yüksek poligenik riske sahip bireyleri belirleyerek, klinisyenler daha odaklı gözetim protokolleri uygulayabilir ve aksi takdirde gözden kaçabilecek erken hastalık belirtilerini potansiyel olarak tespit edebilirler.[1]Örneğin, genç bir bireyde bile CKD için yüksek bir PRS, daha erken ve daha sık böbrek fonksiyonu değerlendirmelerini tetikleyebilir ve geri dönüşü olmayan hasar meydana gelmeden zamanında müdahale imkanı sağlayabilir. PRS’nin vücut kitle indeksi, kan basıncı, glikozillenmiş hemoglobin seviyeleri ve çeşitli biyobelirteçler gibi çeşitli klinik değişkenlerle entegre edilebilmesi, risk değerlendirmesini daha da hassaslaştırarak, son derece kişiselleştirilmiş izleme planlarının geliştirilmesini sağlar.[1] Bu entegre yaklaşım, tedavi seçimi ve yönetiminin bireyin benzersiz genetik ve klinik profiline göre uyarlanmış olduğu hassas tıbbın temelini oluşturmaktadır. CYP2C9 ve VKORC1 gibi genlerden farmakogenomik fenotiplerin çıkarılması, ilaç reçeteleme kararlarını doğrudan etkileyerek, hastaların genetik yapılarına göre en etkili ve güvenli olması muhtemel ilaçları almalarını sağlar.[1]Ayrıca, hastane merkezli biyobankalar içindeki uzunlamasına verilerin sürekli genişlemesi, bu öngörü modellerini çeşitli yaş grupları ve hastalık durumlarında doğrulamak için paha biçilmez bir kaynak sağlayarak, klinik faydalarını artırır ve gerçek dünya sağlık hizmeti ortamlarında uygulanabilirliğini sağlar.[1]
Hastalık Kompleksitesini ve Komorbidite Yönetimini Anlamak
Section titled “Hastalık Kompleksitesini ve Komorbidite Yönetimini Anlamak”HiGenome kohortu içindeki çok sayıda fenotipin PheCode’lar ile kategorize edilerek kapsamlı analizi, insan hastalıklarının karmaşık ve genellikle birbirine bağlı doğasını vurgulamaktadır; bunların çoğu genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden kaynaklanmaktadır.[1]Çalışmanın Tayvanlı Han popülasyonunda yaygın olan, dolaşım, endokrin, metabolik, genitoüriner ve sindirim sistemlerini etkileyen hastalıklar üzerindeki odak noktası, örtüşen fenotipleri ve potansiyel komorbiditeleri dikkate almanın önemini vurgulamaktadır. Örneğin, T2D için yüksek PRS’ye sahip bir hasta, kardiyovasküler komplikasyonlar veya CKD için de artmış risk altında olabilir ve bu da hasta yönetimine bütünsel bir yaklaşım gerektirebilir.[1] Bu karmaşık özelliklerin altında yatan genetik yapıyı aydınlatarak, araştırmacılar ve klinisyenler ortak biyolojik yollar hakkında daha derin bir anlayış kazanabilir ve sendromik prezentasyonlara veya çoklu ilişkili durumlara yatkın bireyleri tanımlayabilir. Bu bilgi, yalnızca birincil tanıyı değil, aynı zamanda potansiyel komorbiditeleri de ele alan ve genel hasta sonuçlarını optimize eden entegre bakım planları geliştirmek için kritik öneme sahiptir.[1] PRS modellerini soy faktörleri için ayarlamaya yapılan vurgu, bunların farklı popülasyonlarda uygulanabilirliğini ve doğruluğunu daha da sağlayarak, öncelikle Avrupa kohortları için tasarlanmış modellerden kaynaklanabilecek optimal olmayan sonuçları önler.[1]
Farmakogenetik
Section titled “Farmakogenetik”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara verdiği yanıtı, hem ilaç etkinliğini hem de advers reaksiyonlara yatkınlığı kapsayacak şekilde araştırır. Bu alan, tedavi sonuçlarını optimize etmek ve ilaç seçimi ile dozaj stratejilerini kişiselleştirerek hasta güvenliğini artırmak için genetik bilgileri klinik uygulamaya entegre eder. Araştırmalar, popülasyonun önemli bir bölümünün en az bir uygulanabilir farmakogenetik fenotipe sahip olduğunu ve bunun da standart dışı ilaç yanıtları için yüksek bir potansiyele işaret ettiğini göstermektedir.[1]
İlaç Metabolizmasını Etkileyen Genetik Varyantlar
Section titled “İlaç Metabolizmasını Etkileyen Genetik Varyantlar”İlaç metabolize eden enzimleri ve taşıyıcıları kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar, ilacın farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyerek emilim, dağılım, metabolizma ve atılımı etkiler. CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5 ve CYP4F2 gibi temel sitokrom P450 enzimleri, enzim aktivitesini değiştiren yaygın polimorfizmler sergiler ve ultrarapid, normal, orta veya zayıf metabolizörler gibi farklı metabolik fenotiplere yol açar. Örneğin, CYP2C19 (%49,72) ve CYP3A5 (%43,10) için orta metabolizörler belirli popülasyonlarda yaygındır. Bilgilendirilmiş onam süreci esastır ve veri toplamanın kapsamı, gelecekteki potansiyel kullanımları ve geri çekilme hakkı hakkında açık iletişim gerektirir; özellikle bir bireyin ailesi için etkileri olabilecek hassas genetik bilgilerle uğraşırken bu durum önemlidir.
Anında veri güvenliğinin ötesinde, istihdam veya sigorta gibi alanlarda genetik ayrımcılık potansiyeli önemli bir etik endişe olmaya devam etmektedir. Araştırma çalışmaları tipik olarak katılımcıları korumak için verileri anonimleştirse de, genetik bilgilerin klinik ortamlarda daha geniş uygulanması, kötüye kullanımı önlemek için sağlam düzenleyici çerçeveler gerektirir. Belirli hastalıklar için poligenik risk gibi genetik yatkınlıkların, haksız muameleye veya damgalanmaya yol açmamasını sağlamak için politikalar yürürlükte olmalıdır, böylece bireysel özerklik ve genomik tıbba olan toplumsal güven korunur.
Eşitlik, Sağlık Eşitsizlikleri ve Köken Yanlılığı
Section titled “Eşitlik, Sağlık Eşitsizlikleri ve Köken Yanlılığı”Genetik araştırmalarda ve klinik uygulamalarındaki önemli bir sosyal çıkarım, köken yanlılığı nedeniyle mevcut sağlık eşitsizliklerinin daha da kötüleşmesidir. Tarihsel olarak, genetik veri tabanları büyük ölçüde Avrupa kökenli popülasyonlara yönelik eğilim göstermiştir; bu da diğer etnik gruplara uygulandığında daha az doğru, hatta yanıltıcı olan poligenik risk modellerine ve klinik uygulamalara yol açmaktadır.[1] Bu yetersiz temsil, çeşitli popülasyonlar için hassas tıbbın ilerlemesini sınırlar ve genetik içgörülerin faydalarının orantısız bir şekilde belirli grupların kullanımına sunulduğu bir ayrım yaratma potansiyeli taşır.
Bu eşitsizliğin giderilmesi, genetik araştırma kohortlarını çeşitlendirmek ve popülasyonlar arasında uygulanabilirliklerini artırmak için kökene göre ayarlanmış modeller geliştirmek için bilinçli çabalar gerektirir.[1]Bunun yapılmaması, genetik riske dayalı gelişmiş tanı ve önleyici stratejilere eşit olmayan erişimi sürdürebilir ve sağlıkta eşitlik hedefini baltalayabilir. Farklı popülasyonların genetik testler, veri paylaşımı ve üreme tercihleri konusunda farklı bakış açılarına sahip olabileceği için kültürel hususlar da rol oynar ve klinik tedavi ortamlarında kültürel açıdan hassas katılım ve iletişim stratejileri gerektirir.
Etik Yönetişim ve Politika Çerçeveleri
Section titled “Etik Yönetişim ve Politika Çerçeveleri”Genetik bulguların klinik tedaviye sorumlu bir şekilde entegrasyonu, büyük ölçüde sağlam etik yönetişime ve açık politika çerçevelerine bağlıdır. Kurumsal İnceleme Kurulları (IRB’ler), çalışma protokollerini onaylamada, insan genetik verilerini içeren araştırmaların en yüksek etik standartlara uygun olmasını sağlamada kritik bir rol oynamaktadır; bu, büyük kohortları ve EMR verilerini içeren çalışmalar için açık IRB onaylarıyla kanıtlanmıştır.[1] Bu denetim organları, katılımcı haklarını korumak ve araştırma yaşam döngüsü boyunca etik davranışları teşvik etmek için gereklidir.
Araştırmanın ötesinde, genetik testlerin klinik uygulaması ve sağlık hizmetlerinde veri korunması için kapsamlı düzenlemelere ihtiyaç vardır. Bu, poligenik risk skorlarının ve farmakogenomik içgörülerin kullanımı için açık klinik kılavuzlar oluşturmayı, bunların uygun şekilde uygulanmasını ve aşırı taramaya veya yanlış teşhise yol açmamasını sağlamayı içerir. Ayrıca, kaynak tahsisiyle ilgili politikalar, bu gelişmiş genetik araçlara eşit erişim sağlamak için geliştirilmelidir; böylece en son teknolojiler yalnızca ayrıcalıklı birkaç kişiye sunulmaz ve genomik tıbbın faydaları toplum genelinde geniş bir şekilde paylaşılır.
Klinik Tedavi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Klinik Tedavi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı klinik tedavinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bazı ilaçlar başkaları için çok iyi gelirken neden bana yaramıyor?
Section titled “1. Bazı ilaçlar başkaları için çok iyi gelirken neden bana yaramıyor?”Genleriniz, vücudunuzun ilaçları nasıl işlediğini önemli ölçüde etkiler. CYP2C19 veya CYP3A5 gibi ilaç metabolizmasından sorumlu genlerdeki varyasyonlar, bir ilacı başka birinden farklı metabolize ettiğiniz anlamına gelebilir. Bu, ilacın sizin için ne kadar etkili olduğunu etkileyebilir, hatta farklı yan etkilere yol açabilir.
2. Genlerim ilaçlara karşı kötü reaksiyon gösterme olasılığımı artırabilir mi?
Section titled “2. Genlerim ilaçlara karşı kötü reaksiyon gösterme olasılığımı artırabilir mi?”Evet, kesinlikle. HLA genleri gibi genler, bağışıklık sisteminizin tepkisi için çok önemlidir. Bu genlerdeki belirli varyasyonlar, yaygın olarak reçete edilen ilaçlara bile, ilaç kaynaklı aşırı duyarlılığa veya diğer advers reaksiyonlara karşı sizi daha duyarlı hale getirebilir. Genetik profilinizi bilmek, bu riskleri tahmin etmeye yardımcı olabilir.
3. Doktorum bana belirli bir ilaç vermek istiyor; genlerim bu ilacın benim için uygun olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “3. Doktorum bana belirli bir ilaç vermek istiyor; genlerim bu ilacın benim için uygun olup olmadığını söyleyebilir mi?”Genetik bilgileriniz, tedavileri özellikle size göre uyarlamak için giderek daha fazla kullanılmaktadır.CYP2D6 veya TPMT gibi ilaç metabolizması ve taşınmasında rol oynayan genlere bakarak, doktorlar belirli ilaçlara nasıl yanıt vereceğinizi tahmin edebilir. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, dozajınızı optimize etmeye ve tedavi sonuçlarını iyileştirmeye yardımcı olur.
4. Ebeveynlerimde belirli bir hastalık varsa, kesinlikle bende de olacak mı?
Section titled “4. Ebeveynlerimde belirli bir hastalık varsa, kesinlikle bende de olacak mı?”Kesinlikle değil. Genetik yatkınlıkları miras alsanız da, Tip 2 Diyabet veya Kronik Böbrek Hastalığı gibi karmaşık durumlar birçok gen ve çevresel faktörden etkilenir. Poligenik Risk Skorları, genel yatkınlığınızı değerlendirmek için bu genetik etkileri birleştirir, ancak yaşam tarzı seçimleri hala önleme ve yönetimde önemli bir rol oynar.
5. Etnik kökenim bazı tedavilerin beni nasıl etkileyeceğini değiştirir mi?
Section titled “5. Etnik kökenim bazı tedavilerin beni nasıl etkileyeceğini değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz tedavilerin sizi nasıl etkileyeceğini önemli ölçüde etkileyebilir. Genetik varyasyonlar ve bunların sıklıkları popülasyonlar arasında farklılık gösterir; bu da bir grupta etkili olan bir tedavinin başka bir grupta o kadar etkili veya güvenli olmayabileceği anlamına gelir. Araştırmalar, herkes için adil ve etkili sağlık hizmeti sağlamak amacıyla giderek artan bir şekilde ataya özgü genetik verilere odaklanmaktadır.
6. Aynı sorun için neden bazı insanların diğerlerinden çok daha düşük ilaç dozlarına ihtiyacı vardır?
Section titled “6. Aynı sorun için neden bazı insanların diğerlerinden çok daha düşük ilaç dozlarına ihtiyacı vardır?”Genleriniz, vücudunuzun ilacı ne kadar hızlı parçaladığını veya kullandığını belirler. Örneğin, VKORC1 veya CYP2C9 gibi genlerdeki varyasyonlar, varfarin gibi bazı ilaçları çok daha yavaş metabolize ettiğiniz anlamına gelebilir. Bu, istenen etkiyi elde etmek ve potansiyel yan etkilerden kaçınmak için daha düşük bir doz gerektirir ve doktorların dozajınızı kişiselleştirmesine olanak tanır.
7. Semptomlar ortaya çıkmadan yaygın bir hastalık için yüksek risk altında olup olmadığımı bilmenin bir yolu var mı?
Section titled “7. Semptomlar ortaya çıkmadan yaygın bir hastalık için yüksek risk altında olup olmadığımı bilmenin bir yolu var mı?”Evet, Poligenik Risk Skorları (PRS’ler), genellikle semptomlar fark edilmeden önce Tip 2 Diyabet, gut veya kronik böbrek hastalığı gibi yaygın durumlar için genetik yatkınlığınızı belirlemenize yardımcı olabilir. Bu skorlar, genel bir risk değerlendirmesi sunmak, erken müdahaleyi ve hedeflenmiş önleyici stratejileri kolaylaştırmak için birçok genetik varyantın etkisini birleştirir.
8. Genlerim vücudumun diyet veya egzersiz gibi günlük şeylere nasıl tepki verdiğini etkileyebilir mi?
Section titled “8. Genlerim vücudumun diyet veya egzersiz gibi günlük şeylere nasıl tepki verdiğini etkileyebilir mi?”Genetik profiliniz, çeşitli sağlık koşullarına yatkınlığınızı kesinlikle etkileyebilir. Bu genetik yatkınlık, çevresel faktörlerle birleştiğinde, vücudunuzun yaşam tarzı seçimlerine nasıl tepki verdiğini etkiler. Örneğin, bazı genetik varyasyonlar sizi belirli hastalıklara daha yatkın hale getirebilir ve bu da sağlıklı bir diyet ve düzenli egzersizi bu riskleri yönetmek için daha da kritik hale getirir.
9. Bir DNA testi, doktorumun benim için en iyi ilacı seçmesine ve deneme yanılma yönteminden kaçınmasına yardımcı olur mu?
Section titled “9. Bir DNA testi, doktorumun benim için en iyi ilacı seçmesine ve deneme yanılma yönteminden kaçınmasına yardımcı olur mu?”Evet, bir DNA testi doktorunuz için çok yardımcı olabilir. Özellikle farmakogenomik genlerdeki genetik bilginizi analiz ederek, belirli ilaçlara nasıl yanıt vereceğinizi tahmin edebilirler. Bu, daha kişiselleştirilmiş bir tedavi planına olanak tanır, deneme yanılma yoluyla reçete yazma ihtiyacını en aza indirir ve potansiyel olarak advers ilaç olaylarını azaltır.
10. Çoğu insan için işe yarayan tedaviler bazen neden bende başarısız oluyor?
Section titled “10. Çoğu insan için işe yarayan tedaviler bazen neden bende başarısız oluyor?”Bunun nedeni genellikle sizin benzersiz genetik yapınızdır. Vücudunuzun tedavilere verdiği yanıt, ilaç metabolizması, taşınması veya bağışıklık yanıtlarından sorumlu genlerdeki varyasyonlardan etkilenerek oldukça bireyselleşmiştir. “Ortalama” bir kişi için işe yarayan şey, sizin özel biyolojik profilinizle uyumlu olmayabilir; bu nedenle kişiselleştirilmiş tıp, tedavileri yalnızca size özel olarak uyarlamayı amaçlar.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Liu TY et al. “Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population.”Sci Adv, 2025.